中国专家揭示猴痘病毒DNA复制工作机制

中国专家揭示猴痘病毒DNA复制工作机制 中国专家在全世界首次揭示猴痘病毒DNA复制的工作机制,将为后续抗病毒药物的研发提供关键结构基础。 据《北京日报》星期四(2月8日)报道,中国医学科学院、中国科学院等在国际知名学术期刊《科学》杂志上发表这项研究成果。 猴痘是由猴痘病毒引起的人畜共患病毒性疾病,目前已造成9万2000余人感染,其基因组的复制主要由自身编码的全酶复合物完成,但该复合物的工作机制尚不明确。为此,中国科学院院士高福团队领衔开展了针对猴痘病毒DNA聚合酶全酶结构的新研究。 研究团队使用石墨烯网格制备了冷冻电子显微镜,首次解析了猴痘病毒聚合酶全酶复合物处于复制构象时的高分辨率三维结构,揭示了猴痘病毒DNA复制的工作机制与其具有可持续合成能力的作用模式。 团队称,研究成果极大地增进了对猴痘病毒基因组复制过程的了解,将为后续抗病毒药物的开发提供关键结构基础。 2024年2月8日 1:36 PM

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揭开猴痘病毒的秘密:A10在其中的关键作用 痘病毒核心蛋白 A10 的结构。三聚体的三个亚基(颜色不同)表示为模拟低温电子显微镜表面。每个亚基的低温电子显微镜表面越来越清晰可见。图片来源:© Jesse Hansen这些研究成果发表在《自然-结构与分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology)杂志上,有助于未来针对痘病毒核心的治疗研究。天花病毒是最臭名昭著的痘病毒,也是危害人类最致命的病毒之一,它因引发天花而造成严重破坏,直到 1980 年才被根除。之所以能成功根除,得益于使用另一种牛痘病毒开展的广泛疫苗接种活动。2022-2023 年猴痘病毒的再次出现和爆发再次提醒我们,病毒总会想方设法重返公共卫生威胁的前沿。重要的是,这凸显了有关痘病毒的基本问题,而这些问题至今仍未得到解答。其中一个根本性的问题正是问题的核心所在:"我们知道,痘病毒要具有感染性,其病毒核心必须正确形成。但这个痘病毒核心是由什么组成的,它的各个组成部分又是如何结合在一起并发挥作用的呢?"该研究的通讯作者、国际科学与技术协会助理教授弗洛里安-舒尔问道。舒尔和他的团队现在找到了缺失的环节:一种名为 A10 的蛋白质。有趣的是,A10 是所有临床相关痘病毒的共同蛋白。此外,研究人员还发现,A10 是痘病毒核心的主要组成部分之一。这些知识有助于今后针对痘病毒核心的疗法研究。整个 Vaccinia 病毒的冷冻电子断层扫描图。病毒和核心的侧视图。核心内壁呈粉红色,病毒 DNA 呈绿色。图片来源:© Julia Datler病毒核心是所有传染性痘病毒共有的因子之一。"该研究的共同第一作者之一、国际科学与技术学院博士生朱莉娅-达特勒(Julia Datler)说:"以前的病毒学、生物化学和遗传学实验提出了痘病毒的几种候选核心蛋白,但没有实验得出的结构。"因此,研究小组首先利用现在著名的基于人工智能的分子建模工具 AlphaFold 对主要候选核心蛋白质模型进行了计算预测。与此同时,Datler 利用她的病毒学背景和舒尔小组的主要专业技术:低温电子显微镜(简称低温电子显微镜),为项目奠定了生化和结构基础。整个 Vaccinia 病毒的冷冻电子断层扫描图。病毒和核心的俯视图。核心内壁呈粉红色,病毒 DNA 呈绿色。图片来源:© Julia Datler"我们将当今最先进的低温电子显微镜技术与 AlphaFold 分子建模技术相结合。这让我们第一次看到了痘病毒核心的详细全貌病毒内部的'保险箱'或'生物反应器',它包裹着病毒基因组,并将其释放到受感染的细胞中,"Schur 说。这项研究的共同第一作者、博士后杰西-汉森(Jesse Hansen)说:"这有点像一场赌博,但我们最终还是找到了研究这一复杂问题的正确技术组合。"ISTA 助理教授 Florian Schur(左)与共同第一作者 Julia Datler 和 Jesse Hansen。图片来源:© ISTA国际科学与技术协会的研究人员从各种可能的角度,对"活"的 Vaccinia 病毒成熟病毒和纯化的痘病毒核心进行了研究。Datler说:"我们将'经典'的单粒子低温电子显微镜、低温电子断层扫描、子图平均和AlphaFold分析结合起来,获得了痘病毒核心的整体视图。利用低温电子断层扫描技术,研究人员可以在逐渐倾斜样本的同时获取图像,从而重建与整个病毒一样大的生物样本的三维体积。""这就像是对病毒进行 CT 扫描。低温电子断层扫描是我们实验室的'专长',它使我们能够获得整个病毒、病毒核心和内部的纳米级分辨率。"此外,研究人员还能将 AlphaFold 模型像拼图一样拼入观察到的形状中,并确定构成痘病毒核心的分子。其中,候选核心蛋白 A10 脱颖而出,成为主要成分之一。Datler说:"我们发现,A10定义了痘病毒核心的关键结构元素。"这些发现是解读过去几十年中产生的结构和病毒学数据的重要资源。研究报告的作者在 ISTA。从左至右Florian Schur、Victor-Valentin Hodirnau、Lukas Bauer、Julia Datler、Jesse Hansen、Andreas Thader、Alois Schlögl。图片来源:© ISTA获得这些发现的道路并不平坦。"我们需要从一开始就找到自己的道路,"Datler 说。Datler 利用她在生物化学、病毒学和结构生物学方面的专业知识,分离、繁殖和纯化了 Vaccinia 病毒样本,并制定了纯化完整病毒核心的方案,同时优化了这些样本的结构研究。"从结构上讲,研究这些病毒核心极其困难。但幸运的是,我们的毅力和乐观精神得到了回报。"ISTA 的研究人员坚信,他们的发现可以为未来针对痘病毒核心的疗法提供一个知识平台。"例如,我们可以考虑使用药物来阻止病毒核心组装,甚至在感染过程中分解和释放病毒DNA。"舒尔总结说:"归根结底,这里所做的病毒基础研究能让我们更好地应对未来可能爆发的病毒。"编译来源:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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