科学家用尖端人工智能揭开蛋白质的秘密

科学家用尖端人工智能揭开蛋白质的秘密 该工具由 KAUST 生物信息学研究员 Maxat Kulmanov 及其同事开发，在预测蛋白质功能方面优于现有的分析方法，甚至能够分析现有数据集中没有明确匹配的蛋白质。该模型被称为 DeepGO-SE，它利用了类似于 Chat-GPT 等生成式人工智能工具所使用的大型语言模型。然后，它根据蛋白质工作方式的一般生物学原理，利用逻辑蕴含得出关于分子功能的有意义的结论。从本质上讲，它通过构建部分世界模型（在本例中为蛋白质功能），并根据常识和推理推断出在这些世界模型中应该发生的事情，从而赋予计算机逻辑处理结果的能力。一种新的人工智能（AI）工具能对未知蛋白质的功能进行逻辑推理，有望帮助科学家揭开细胞内部的奥秘。图片来源：© 2024 KAUST; Ivan Gromicho他补充说："这种方法有很多应用前景，"KAUST 生物本体论研究小组负责人罗伯特-霍恩多夫（Robert Hoehndorf）说，"特别是当需要对神经网络或其他机器学习模型生成的数据和假设进行推理时。"库尔曼诺夫和霍恩多夫与KAUST的斯特凡-阿罗德（Stefan Arold）以及瑞士生物信息学研究所的研究人员合作，评估了该模型破译那些在体内作用未知的蛋白质功能的能力。该工具成功地利用了一种鲜为人知的蛋白质的氨基酸序列数据及其与其他蛋白质的已知相互作用，并精确地预测了其分子功能。该模型非常精确，在一次国际功能预测工具竞赛中，DeepGO-SE 在 1600 多种算法中名列前 20 位。KAUST 团队目前正在利用这一工具研究在沙特阿拉伯沙漠极端环境中生长的植物中发现的神秘蛋白质的功能。他们希望这些发现将有助于确定生物技术应用中的新型蛋白质，并希望其他研究人员也能使用这一工具。库尔曼诺夫解释说："DeepGO-SE分析未表征蛋白质的能力可以促进药物发现、代谢通路分析、疾病关联、蛋白质工程、筛选感兴趣的特定蛋白质等任务。"编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

约翰霍普金斯大学的科学家们设计出能打破对称的合成细胞

约翰霍普金斯大学的科学家们设计出能打破对称的合成细胞 艺术家们利用显微镜图像和图形渲染，展示了一个能够感知定向化学线索并自我组织响应的最小合成细胞。图片来源：约翰-霍普金斯大学医学院井上实验室，由 Shiva Razavi 和 Turhan Pathan 创作，经编辑了解对称性破坏细胞运动之前的一个步骤是打破对称，当细胞分子最初对称排列时，通常在受到刺激后重组为不对称的模式或形状。这类似于迁徙的鸟类在对阳光或地标等环境指南针做出反应时转变为新的队形，从而打破对称。在微观层面上，免疫细胞会感知集中在感染部位的化学信号，并打破对称，穿过血管壁到达受感染的组织。当细胞打破对称性时，它们会转变为极化和不对称结构，为向目标移动做好准备。"对称性破缺的概念对生命至关重要，影响着生物学、物理学和宇宙学等多个领域，"在约翰-霍普金斯大学攻读研究生时领导这项研究的希瓦-拉扎维（Shiva Razavi）博士说，他在约翰霍普金斯大学攻读研究生时领导了这项研究，现在是麻省理工学院的博士后研究员。"了解对称性破缺是解开生物学基本原理和发现如何利用这些信息来设计治疗方法的关键。"长期以来，人们一直认为找到在合成细胞中模仿和控制对称性破坏的方法对于了解细胞如何检测其化学环境并重新排列其化学轮廓和形状至关重要。在这项研究中，科学家们创造了一个带有双层膜的巨大囊泡一个由磷脂、纯化蛋白质、盐和提供能量的 ATP 组成的裸体简化合成细胞或原细胞。原细胞呈球形，因此被昵称为"泡泡"。在实验中，科学家们成功地设计出了具有化学感应能力的原细胞，它能促使细胞打破对称性，从一个近乎完美的球体变成一个凹凸不平的形状。研究人员说，该系统专门设计用于模仿免疫反应的第一步，能够根据中性粒细胞感知到的周围蛋白质发出攻击病菌的信号。拉扎维说："我们的研究展示了类细胞实体如何能够感知外部化学线索的方向，模拟生物体内的条件。通过从零开始构建类细胞结构，我们可以更好地识别和理解细胞以最简化的形式打破对称性所需的基本组成部分。"给药领域的未来应用科学家们说，有朝一日，化学传感可用于体内靶向给药。约翰-霍普金斯大学医学院细胞生物学教授、细胞动力学中心主任、资深作者井上隆成（Takanari Inoue）博士说："我们的想法是，可以把任何你想要的东西蛋白质、RNA、DNA、染料或小分子打包到这些气泡中，利用化学传感告诉细胞该去哪里，然后让细胞在预定目标附近破裂，这样药物就能被释放出来。"为了激活囊泡的化学感应能力，研究人员在合成细胞中植入了两种作为分子开关的蛋白质FKBP和FRB。蛋白质 FKBP 被置于细胞中心，而 FRB 则被置于细胞膜上。当科学家们在气泡细胞外引入一种化学物质雷帕霉素时，FKBP就会移动到细胞膜上与FRB结合，从而引发一种叫做肌动蛋白聚合的过程，也就是合成细胞骨架的重组。在原细胞内部，化学反应产生了由肌动蛋白组成的杆状结构，对细胞膜施加压力，使其弯曲。研究人员使用了一种名为共聚焦显微镜的专门快速三维成像技术来记录原细胞的化学感应能力；他们必须以每15到30秒一帧的速度快速记录图像，因为原细胞会对化学信号做出快速反应。下一步，研究人员的目标是让这些合成细胞具备向所需目标移动的能力。最终，研究人员希望设计出的合成细胞能在靶向药物输送、环境传感以及其他需要精确移动和对刺激做出反应的领域中发挥重要的潜在应用。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家正尝试将水熊虫蛋白植入人类细胞

科学家正尝试将水熊虫蛋白植入人类细胞 怀俄明大学的研究人员领导的一项新研究发现，在人体细胞中表达关键的水熊虫蛋白会减缓新陈代谢，这为了解这些难以被杀死的无脊椎动物如何在最极端的条件下生存提供了重要的启示。研究小组重点研究了一种名为CAHS D的特殊蛋白质，众所周知，这种蛋白质可以防止极端干燥（脱水）。通过各种方法，研究人员展示了 CAHS D 在受到压力时如何转变成凝胶状，从而保护分子并防止干燥。研究人员在发表的论文中写道："这项研究深入揭示了水熊虫以及其他潜在的耐干燥生物是如何利用生物分子凝结在干燥环境中存活下来的。除了应激耐受性，我们的研究结果还提供了一条途径，可以围绕诱导细胞甚至整个生物体的生物稳态来开发技术，从而延缓衰老并增强储存和稳定性。"迟发型生物已经证明，它们可以在酷热和严寒的环境中生存，可以在对人类致命的高辐射环境中生存，也可以在长期缺水的环境中生存水通常是生命的必需品。它们甚至可以在太空中生存。先前的研究揭示了水熊虫历经数亿年积累起来的令人印象深刻的生存技巧。从根本上说，在 CAHS D 的帮助下，它们非常善于减缓生命进程，而这对人类细胞也可能有用。怀俄明大学的分子生物学家西尔维娅-桑切斯-马丁内斯说："令人惊讶的是，当我们将这些蛋白质引入人体细胞时，它们会凝胶化，减缓新陈代谢，就像在水熊虫体内一样。当把含有这些蛋白质的人类细胞置于生物静止状态时，它们会变得更能抵抗压力，从而把水熊虫的一些能力赋予人类细胞。"在未来的某一天，我们也许能找到方法，将这种惊人的水熊虫复原力传递给我们自己的细胞和组织，从而有可能减缓生物衰老，并有助于在低温条件下安全储存细胞的治疗，例如器官移植。要利用这种能力的转移，还需要大量的进一步研究，目前已经在进行一些研究，探讨水熊虫蛋白能否稳定用于治疗遗传疾病的重要血液制品。早期迹象表明，在多个领域，包括当环境压力存在时，这种蛋白质会被智能地激活，而当环境压力不存在时，这种蛋白质又会失活。怀俄明大学分子生物学家托马斯-布斯比（Thomas Boothby）说："当压力得到缓解时，水熊虫凝胶就会溶解，人体细胞就会恢复正常的新陈代谢。"这项研究发表在《蛋白质科学》上。 ... PC版： 手机版：

《自然》发布2024年值得关注的七大技术 中国科学家成果首次入选

《自然》发布2024年值得关注的七大技术 中国科学家成果首次入选 大片段DNA插入美国斯坦福大学正在探索单链退火蛋白（SSAP），其能将拥有2000个碱基的DNA精准嵌入人类基因组。其他方法利用基于CRISPR的先导编辑技术，将大片段DNA精确地嵌入基因组中。2022年，麻省理工学院研究人员首次描述了通过位点特异性靶向元件（PASTE）进行可编程添加，精确嵌入多达36000个碱基的DNA。中国科学院遗传发育所研究员高彩霞领导的团队开发了PrimeRoot。这种使用先导编辑的方法能在水稻和小麦中嵌入多达2万个碱基的DNA。这项技术可赋予作物抗病性和病原体抗性，延续基于CRISPR的植物基因组工程的创新浪潮。深度学习助力蛋白质设计从头设计蛋白质已经成熟为一种实用的工具，用于生成定制的酶和其他蛋白质。在这背后，深度学习功不可没。其中，“基于序列”的算法使用大型语言模型，能够像处理包含多肽“单词”的文档一样，通过处理蛋白质序列辨别出真实蛋白质结构背后的模式。例如西班牙巴塞罗那分子生物学研究所开发的ZymCTRL，能利用序列和功能数据设计出天然酶。基于结构的算法也不遑多让。美国华盛顿大学研究团队使用RFdiffusion设计的新蛋白质可与目标表面“完美吻合”，而更新版本的RFdiffusion能使设计者计算蛋白质的形状，为编码酶、转录调节剂、制造功能性生物材料等开辟了新途径。DeepFake检测生成式AI可在几秒钟内凭空创造出有说服力的文本和图像，包括所谓的“深度伪造”内容。一种解决方案是生成式AI开发人员在模型输出中嵌入水印，其他策略侧重于对内容本身进行鉴定，通过算法识别替换特征边界处的伪影等。在工具的可获得性方面，美国国防部高级研究计划局的语义取证（SemaFor）计划开发了一个有用的“深度伪造”分析工具箱。美国水牛城大学研究团队也开发了算法库DeepFake-O-Meter，其能从不同角度分析视频内容，找出“深度伪造”内容。脑机接口美国斯坦福大学科学家开发出一种复杂的脑机接口设备。他们在肌萎缩性侧索硬化症患者的大脑中植入电极，然后训练深度学习算法。经过几周训练，患者每分钟能说出62个单词。过去几年开展的多项此类研究，证明了脑机接口技术可帮助患有严重神经损伤的人恢复失去的技能，并实现更大的独立性，包括深度学习在内的AI技术在其中发挥了重要作用。加州大学旧金山分校研究团队研制出一款脑机接口神经假体，能让因中风而无法说话的人以每分钟78个单词的速度交流。匹兹堡大学研究团队将电极植入一名四肢瘫痪者的运动和体感皮层，以提供对机械臂的快速、精确控制以及触觉反馈。脑机接口公司Synchron也在进行实验，以测试一种允许瘫痪者控制计算机的系统。超高分辨率显微成像科学家正在努力缩小超分辨率显微镜与结构生物学技术之间的差距。这些新方法能以原子级分辨率重建蛋白质结构。2022年，德国科学家借助名为MINSTED的方法，使用专用光学显微镜，能以2.3埃（约1/4纳米）的精度解析单个荧光标记。较新的方法则使用传统显微镜来提供类似的分辨率。2023年，马克斯·普朗克生物化学研究所（MPIB）开发的序列成像（RESI）方法可分辨DNA链上的单个碱基对，用标准荧光显微镜展示了埃米级分辨率；德国哥廷根大学开发出“一步纳米级扩展”（ONE）显微镜方法，可直接成像单个蛋白质和多蛋白复合物的精细结构。全组织细胞图谱各项细胞图谱计划正取得进展，其中最引人注目的是人类细胞图谱（HCA）。HCA包括人类生物分子图谱（HuBMAP）、细胞普查网络（BICCN）以及艾伦脑细胞图谱。去年，数十项研究结果纷纷出炉。6月，HCA发布了对人类肺部49个数据集的综合分析。《自然》杂志发布文章介绍了HuBMAP的进展，《科学》杂志也发布了详细介绍BICCN工作的文章。不过，HCA至少还要5年才能完成。届时，其将为人类带来巨大利益，科学家可使用图谱数据来指导组织和细胞特异性药物的研发。3D打印纳米材料科学家目前主要借助激光诱导光敏材料的“光聚合”来制造纳米材料，但这项技术也面临这一些亟待解决的障碍，如打印速度、材料限制等。在提升速度方面，2019年，香港中文大学研究团队证明，使用2D光片而非传统脉冲激光器来加速聚合，可将制造速率提高1000倍。并非所有材料都可通过光聚合直接打印。2022年，加州理工学院团队找到了巧妙的解决方法：将光聚合水凝胶作为微尺度模板，然后将其注入金属盐并进行处理。这一方法有望利用坚固、高熔点的金属和合金制造出功能性纳米结构。 ... PC版： 手机版：

科学家研制出改进型中红外显微镜 清晰度提高30倍

科学家研制出改进型中红外显微镜 清晰度提高30倍 这幅插图左上方是用中红外线照射的细菌，下方显微镜发出的可见光帮助捕捉图像。细菌内部的化学图像比传统的中红外显微镜清晰 30 倍。图片来源：2024 Ideguchi 等人/《自然-光子学》（Nature Photonics）研究人员说，这一最新进展产生了 120 纳米的图像，比典型的中红外显微镜的分辨率提高了 30 倍。能够在更小的范围内更清晰地观察样本，有助于多个领域的研究，包括传染病研究，并为未来开发更精确的中红外成像技术开辟了道路。微观领域是病毒、蛋白质和分子的栖息地。借助现代显微镜，我们可以大胆地观察自己细胞的内部结构。但即使是这些令人印象深刻的工具也有其局限性。例如，超分辨率荧光显微镜需要用荧光标记标本。这有时会对样本产生毒性，而且在观察时长时间暴露在光线下会漂白样本，这意味着它们不再有用。电子显微镜也能提供令人印象深刻的细节，但样本必须置于真空中，因此无法研究活体样本。相比之下，中红外显微镜可以提供活细胞的化学和结构信息，而无需对细胞进行着色或破坏。然而，由于中红外显微镜的分辨率相对较低，它在生物研究中的应用受到了限制。超分辨荧光显微镜可以将图像缩小到数十纳米（1 纳米为一毫米的百万分之一），而中红外显微镜通常只能达到 3 微米左右（1 微米为一毫米的千分之一）。然而，东京大学的研究人员在一项新的突破中，实现了比以往更高的中红外显微镜分辨率。"我们的空间分辨率达到了 120 纳米，即 0.12 微米。"东京大学光子科学与技术研究所的 Takuro Ideguchi 教授解释说："这一惊人的分辨率大约是传统中红外显微镜分辨率的 30 倍。"研究小组使用了"合成孔径"技术，该技术结合了从不同照明角度拍摄的多幅图像，以生成更清晰的整体图像。通常情况下，样品被夹在两个透镜之间。然而，透镜会无意中吸收部分中红外光。为了解决这个问题，研究人员将细菌样本（使用了大肠杆菌和Rhodococcus jostiiRHA1）放在硅板上，硅板可以反射可见光并透过红外线。这样，研究人员就可以使用单透镜，用中红外光更好地照射样品，获得更详细的图像。"我们对能够如此清晰地观察细菌的胞内结构感到惊讶。我们显微镜的高空间分辨率可以让我们研究抗菌药耐药性等世界性问题，"Ideguchi 说。"我们相信，我们可以从多个方向继续改进这项技术。如果我们使用更好的透镜和更短的可见光波长，空间分辨率甚至可以低于 100 纳米。有了更高的清晰度，我们希望研究各种细胞样本，以解决基础和应用生物医学问题。"编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家成功制作出了人类细胞的一部分：核糖体的三维模型

科学家成功制作出了人类细胞的一部分：核糖体的三维模型 核糖体小知识：核糖体是人体细胞的一部分，由核糖体RNA和核糖体蛋白组成。核糖体就像一个工厂，按照基因中固有的一系列指令制造蛋白质。核糖体漂浮在细胞的细胞质、细胞器（如线粒体）或细菌的原生质中。伊娃-库默（Eva Kummer）和她的同事姜阮（Giang Nguyen）、克里斯蒂娜-里特（Christina Ritter）利用电子显微镜成功制作出了人体细胞一部分核糖体的三维模型，其直径不超过 30 纳米。更具体地说，他们拍摄了核糖体制造过程的快照。了解核糖体的构造和工作原理非常重要，因为它是人类和所有其他生物体内产生蛋白质的唯一细胞微粒。没有蛋白质，生命将不复存在。蛋白质是构成人体的主要成分。你的心脏、肺部、大脑，基本上整个身体都是由核糖体产生的蛋白质构成的。伊娃-库默尔说："从外观上看，人体非常简单，但仔细想想，人体的每一部分都由数百万个分子组成，这些分子极其复杂，而且它们都知道该做什么这真是令人叹为观止。"核糖体复杂的组装过程。图片来源：Eva Kummer在核糖体开始生产蛋白质之前，它们首先需要由 80 多种不同的成分组装而成。伊娃-库默及其同事获得了核糖体组装三个不同阶段的三维模型。"它是一种复杂的粒子，有许多不同的部分许多蛋白质和 RNA 成分必须折叠、组装并移动到正确的位置。这一切并非一蹴而就。核糖体的组装是一个渐进的过程，涉及几个阶段，"她解释说。伊娃-库默尔认为，在这三个阶段中，描述装配最早时间点的三维模型最为有趣，因为以前没有人能够描述它："在这一阶段，我们可以知道，例如，一种名为 GTPBP10 的特定蛋白质渴望与一种所谓的 RNA 成分相互作用，这种 RNA 成分会形成一个长螺旋，"她补充说："事实上，螺旋的底部是核糖体的催化中心，也就是制造蛋白质的地方。因此，正确折叠和放置螺旋非常重要。"为此，GTPBP10 会抓住螺旋，并将其置于蛋白质合成的正确位置。这只是这项新研究揭示的核糖体组装众多阶段中的一个阶段这种洞察力可能会为了解各种疾病的更多知识铺平道路。"核糖体组装的错误严重削弱了细胞制造蛋白质的能力。例如，蛋白质能将食物中的能量转化为'能量币'，供身体运行各种细胞过程。现在，如果线粒体核糖体不工作，我们的身体就无法再产生足够的能量币，从而导致神经退行性疾病和心脏病等疾病。在衰老过程中，这些'能量币'的生产效率也会越来越低。第一步是了解事情是如何运作的。只有这样，我们才能尝试改变它们"。编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：