科学家开发出突破性新型抗生素“Cresomycin” 可躲避细菌抗药性

科学家开发出突破性新型抗生素“Cresomycin” 可躲避细菌抗药性 UIC 生物科学副教授尤里-波利卡诺夫（Yury Polikanov）的研究小组与哈佛大学的同事建立了长期研究合作关系，最新发现了这种前景广阔的新型抗生素。UIC 的科学家们提供了对细胞机制和结构的重要见解，帮助哈佛大学的研究人员设计和合成新药。在开发这种新型抗生素的过程中，该研究小组重点研究了许多抗生素是如何与一个共同的细胞目标核糖体相互作用的，以及耐药细菌是如何改造它们的核糖体来保护自己的。波利卡诺夫说："半数以上的抗生素都是通过干扰病原菌的蛋白质生物合成来抑制其生长的，这是一个由核糖体催化的复杂过程。抗生素与细菌核糖体结合，破坏了这种蛋白质制造过程，导致细菌入侵者死亡。"但是，许多细菌物种进化出了简单的防御措施来抵御这种攻击。其中一种防御方法是，它们在核糖体上添加一个由一个碳原子和三个氢原子组成的甲基，从而干扰抗生素的活性。科学家们推测，这种防御只是细菌在物理上阻塞了药物与核糖体结合的部位，"就像在椅子上放了个大头针"，波利卡诺夫说。但他们发现了一个更复杂的状况，他们在最近发表于《自然-化学生物学》（Nature Chemical Biology）的一篇论文中对此进行了描述。研究人员通过使用一种名为 X 射线晶体学的方法，以近乎原子级的精度观察抗药性核糖体，他们发现了两种防御策略。他们发现，甲基不仅能物理阻断结合位点，还能改变核糖体内部"内脏"的形状，进一步破坏抗生素的活性。克服细菌防御随后，波利卡诺夫的实验室利用 X 射线晶体学研究了某些药物是如何规避这种常见的细菌抗药性的，其中包括2021 年由 UIC/哈佛大学合作发表在《自然》杂志上的一种药物。波利卡诺夫说："通过确定抗生素与两种抗药性核糖体相互作用的实际结构，我们看到了现有结构数据或计算机建模无法预测的东西。看到一次总比听到一千次要好，我们的结构对于设计这种前景广阔的新型抗生素以及了解它如何设法摆脱最常见类型的抗药性非常重要。"新抗生素"Cresomycin"是人工合成的。它经过预先组织，可以避开甲基基团的干扰，强力附着在核糖体上，破坏核糖体的功能。这一过程包括将药物锁定为预先优化的形状，以便与核糖体结合，从而帮助它绕过细菌的防御。它只是与核糖体结合，就好像它并不关心是否存在这种甲基化，如此一来能轻松克服几种最常见的耐药性。Cresomycin的巨大潜力在哈佛大学进行的动物实验中，这种药物能防止金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌等常见致病菌耐多药菌株的感染。基于这些令人鼓舞的结果，下一步将对Cresomycin在人体中的有效性和安全性进行评估。即使在这一早期阶段，这一过程也证明了结构生物学在设计下一代抗生素和其他救命药物中的关键作用。波利卡诺夫说："如果没有这些结构，我们就无法了解这些药物是如何与经过修饰的耐药性核糖体结合并发挥作用的。我们确定的结构让我们从根本上了解了这些药物逃避耐药性的分子机制。"编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

中国研究人员的最新进展为研制抗超级细菌抗生素创造了条件

中国研究人员的最新进展为研制抗超级细菌抗生素创造了条件 对多种药物产生抗药性的细菌感染是一项重大的世界性挑战，现有的抗生素都无法治疗这种感染。来自中国的一个研究小组在《展望化学》（Angewandte Chemie）杂志上发表了一种创新抗生素的新策略，旨在抗击这些耐药细菌。这种方法利用蛋白质成分与荧光脂链相结合来开发药物。抗生素的处方往往过于随意。在许多国家，抗生素不经处方就被分发，并在工厂化养殖中使用：预防感染和提高性能。因此，抗药性在不断增加，对储备抗生素的抗药性也在增加。开发创新型替代品至关重要。我们可以从微生物本身吸取一些教训。脂蛋白是带有脂肪酸链的小分子蛋白质，细菌在与微生物竞争者的斗争中广泛使用这种蛋白质。许多脂蛋白已被批准用作药物。活性脂蛋白的共同点包括带正电荷和两亲结构，即它们有排斥脂肪的部分，也有排斥水的部分。这使它们能够与细菌膜结合，并穿透细菌膜进入内部。上海华东师范大学程义云领导的研究小组旨在通过用氟原子取代脂链中的氢原子来放大这种效应。这使得脂链同时具有憎水性（疏水性）和憎脂性（疏脂性）。它们特别低的表面能加强了与细胞膜的结合，而它们的疏脂性则破坏了膜的内聚力。研究小组利用氟化碳氢化合物和肽链合成了一个氟化脂肽谱系（物质库）。为了将两部分连接起来，他们使用了氨基酸半胱氨酸，通过二硫桥将它们结合在一起。研究人员通过测试这些分子对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的活性，对这些分子进行了筛选。MRSA 是一种广泛存在的高危菌株，几乎对所有抗生素都有抗药性。他们发现最有效的化合物是"R6F"，这是一种由六个精氨酸单位和由八个碳原子和十三个氟原子组成的脂质链构成的多氟脂肪肽。为了提高生物相容性，R6F 被包裹在磷脂纳米颗粒中。在小鼠模型中，R6F 纳米粒子对 MRSA 引起的败血症和慢性伤口感染非常有效。没有观察到任何毒副作用。纳米粒子似乎以多种方式攻击细菌：它们抑制重要细胞壁成分的合成，促进细胞壁的崩溃；它们还刺穿细胞膜并破坏其稳定性；破坏呼吸链和新陈代谢；增加氧化应激，同时破坏细菌的抗氧化防御系统。这些作用结合在一起，就能杀死细菌其他细菌和 MRSA。似乎不会产生抗药性。这些见解为开发治疗多重耐药细菌的高效荧光多肽药物提供了起点。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

寻找抗生素耐药性的起源：科学家发现18种前所未见的肠道微生物

寻找抗生素耐药性的起源：科学家发现18种前所未见的肠道微生物 预计到 2050 年，抗生素耐药感染将取代癌症成为导致死亡的主要原因，因此了解和限制抗生素耐药细菌的传播成为全世界的当务之急。在最近发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的一篇论文中，由马萨诸塞州眼耳科医院首席科学官迈克尔-吉尔摩（Michael S. Gilmore）博士共同领导的一个研究小组描述了他们发现的 18种从未见过的肠球菌类型细菌，这些细菌含有数百个新基因这些发现可能会为抗生素耐药性提供新的线索，因为科学家们正在寻找遏制这些感染的方法。肠球菌是导致耐多药感染的主要原因，尤其是在手术后和住院患者中。这种感染可导致死亡，每年增加的医疗成本超过 300 亿美元。抗生素的重要性"在过去的 75 年中，抗生素挽救了数亿人的生命，并为各类手术的成功做出了巨大贡献，"身兼哈佛医学院传染病研究所所长的吉尔摩说。"然而，在过去的 30 年里，许多最棘手的细菌对抗生素的耐药性越来越强，现在已经达到了危机的程度。我们的发现可能会加深人们对耐药基因如何传播到医院细菌并威胁人类健康的理解"。青霉素等抗生素是在 20 世纪 20 年代被发现的，它们是由土壤中的微生物自然产生的化合物。吉尔摩指出，产生抗生素的微生物在森林地面的腐烂树叶和植物物质中繁衍生息，并赋予森林土壤以气味。昆虫在抗生素耐药性中的作用吉尔摩和布罗德细菌基因组学组主任阿什莉-厄尔（Ashlee Earl）博士组建了一支国际科学家团队，其中包括精英冒险家，在全球偏远角落寻找可能含有肠球菌的粪便、土壤和其他样本。他们收集的标本种类繁多，包括在亚南极水域迁徙的企鹅、乌干达的杜鹃和大象；从巴西到美国的昆虫、双壳类动物、海龟和野生火鸡；蒙古的红隼和秃鹫；澳大利亚的沙袋鼠、天鹅和袋熊；以及欧洲的动物园动物和野生鸟类。研究小组之前的收集工作发现了新类别的细菌毒素，并表明肠球菌大约产生于 4.25 亿年前，当时第一批动物千足虫和蠕虫的祖先出现在陆地上。在四条腿的动物上岸之前，它们可能统治了地球大约 5000 万年。探险科学家史蒂维-安娜-普卢默（Stevie Anna Plummer）与 2016 年尼泊尔探险期间采集的粪便和水样，为全球微生物研究收集样本。图片来源：探险科学家（摄影：保罗-阿莫斯）研究人员最近的采集工作将肠球菌菌株的属种多样性扩大了 25% 以上，同时还发现了更多线索，揭示出昆虫和其他无脊椎动物可能是迄今为止肠球菌细菌（包括天然抗生素耐药菌种）的最大天然来源。厄尔说："直到最近，我们对肠球菌遗传学的大部分了解都来自那些让我们生病的肠球菌，这是一个问题就像试图了解黑暗却从未见过光明一样。在公民科学家的帮助下，将我们的视野扩展到医院以外的地方，为我们提供了所需的对比，以确定它们是如何让医院里的人生病的，同时也为公众提供了共同拥有解决方案的机会"。吉尔摩认为，昆虫一直在吃腐烂的植物材料，在此过程中自然会给自己摄入一定剂量的抗生素。他假设，数亿年来，这些昆虫肠道中的细菌（如肠球菌）一直接触这些抗生素，并产生了抗药性。20 世纪 40 年代和 50 年代，当人类首次开始服用抗生素时，抗药性已经存在于环境中，并进入了导致人类感染的细菌中。COVID-19大流行揭示了自然界蕴藏着许多人类面临的传染风险。这项研究表明，自然界中的昆虫及其近亲是一个巨大的、未定性的微生物基因库，这些未被发现的微生物基因与那些导致一些抗生素耐药性最强的感染的微生物基因密切相关。编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：

研究认为细菌耐药性的激增并不完全归咎于抗生素的使用

研究认为细菌耐药性的激增并不完全归咎于抗生素的使用 来自韦尔科姆-桑格研究所、奥斯陆大学、剑桥大学及其合作者的研究人员对细菌进行了一次高分辨率基因比较。他们将 700 多份新的血液样本与近 5000 份先前测序过的细菌样本进行了比较，以回答哪些因素会影响耐抗生素大肠杆菌（E. coli）的传播。最近发表在《柳叶刀微生物》（Lancet Microbe）杂志上的这项研究表明，在某些情况下，抗生素使用量的增加确实会导致耐药细菌的增加。不过，研究人员证实，这取决于所使用的广谱抗生素的类型。他们还发现，抗生素耐药基因的成功取决于携带这些基因的细菌的基因构成。认识抗生素耐药性背后的所有主要因素有助于更深入地了解这些细菌是如何传播的，以及是什么阻碍了它们的传播。这样就能更好地为公共卫生干预措施提供信息，利用完整的环境视角来帮助阻止耐药性感染的传播。大肠杆菌是全球血液感染的常见原因。造成这些感染的大肠杆菌通常存在于肠道中，不会造成危害。但是，如果由于免疫系统衰弱而进入血液，就会造成严重的感染，危及生命。对于医疗服务提供者来说，抗生素耐药性，尤其是多重耐药性（MDR），已成为此类感染的一个常见特征。在英国，超过 40% 的大肠杆菌血流感染对医院用于治疗严重感染的一种主要抗生素产生了耐药性。抗生素的使用和抗药性的变化全球大肠杆菌的抗生素耐药性比率各不相同。例如，对一种常用于治疗由大肠杆菌引起的尿路感染的抗生素的耐药率，因国家而异，从 8.4% 到 92.9% 不等。几十年来，抗生素耐药性一直是一个研究课题，以往研究的监测数据一直表明，抗生素的使用与包括英国在内的全球细菌耐药率增加之间存在关联。以往的研究表明，耐药和非耐药大肠杆菌菌株稳定共存，在某些情况下，非耐药细菌更容易成功。然而，由于缺乏无偏见的大规模纵向数据集，以前无法评估基因驱动因素在其中所起的作用。韦尔科姆-桑格研究所、奥斯陆大学及其合作者的这项新研究首次直接比较了挪威和英国两个国家不同大肠杆菌菌株的成功率，并根据全国范围内的抗生素使用水平解释了差异。特定国家的抗生素耐药性通过分析近20年的数据，他们发现抗生素的使用在某些情况下与抗药性的增加有关，这取决于抗生素的种类。其中一类抗生素，即非青霉素类β-内酰胺类抗生素，在英国的平均人均使用量是挪威的三到五倍。这导致了某种具有多重耐药性的大肠杆菌菌株的感染率升高。不过，英国使用抗生素三甲氧苄氨嘧啶的频率也更高，但在比较两国常见的大肠杆菌菌株时，分析并未发现英国的抗药性水平更高。研究发现，MDR 细菌的存活取决于周围环境中存在哪些大肠杆菌菌株。由于这种情况以及一个地区的其他选择性压力，研究人员得出结论，不能认为广泛使用一种抗生素会对在不同国家传播的耐抗生素细菌产生同样的影响。持续研究的重要性科学家们强调，他们的研究结果需要持续的研究努力，以确定大肠杆菌和其他临床重要细菌在各种生态环境中传播的其他驱动因素。要想充分了解抗生素、旅行、食品生产系统和其他因素对一个国家耐药性水平的综合影响，还需要进一步的研究。了解更多能够战胜抗生素耐药性大肠杆菌的菌株，有助于找到阻止其传播的新方法。例如，尝试增加某一地区非抗药性、无害细菌的数量。第一作者之一、挪威奥斯陆大学安娜-波蒂宁（Anna Pöntinen）博士是威康-桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的访问科学家："我们的大规模研究使我们能够开始回答一些长期存在的问题，即是什么原因导致人群中出现耐多药细菌。这项研究之所以能够完成，是因为英国和挪威对细菌病原体进行了全国性的系统监测。如果没有这样的系统，科学家们利用基因组学的力量所能了解到的东西就会受到很大的限制"。剑桥大学的合著者朱利安-帕克希尔（Julian Parkhill）教授说："我们的研究表明，抗生素是抗生素耐药大肠杆菌成功的调节因素，而不是唯一原因。我们的研究追踪了几种不同广谱抗生素的影响，结果表明这些抗生素的影响因国家和地区而异。总之，我们的综合基因分析表明，在不了解该环境中细菌菌株的基因构成的情况下，并不总是能够预测抗生素的使用会对一个地区产生怎样的影响。"该研究的资深作者、威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）和挪威奥斯陆大学的尤卡-科兰德（Jukka Corander）教授说："耐药性大肠杆菌是一个重大的全球公共卫生问题。长期以来，人们一直认为过度使用抗生素是导致超级细菌增多和传播的原因之一，而我们的研究则强调，广泛存在的大肠杆菌菌株的耐药性水平可能有很大差异。抗生素的使用将是一种选择性压力，而我们的研究表明，这并不是影响这些细菌成功的唯一因素。如果我们要控制超级细菌的传播，继续利用基因组学来详细了解细菌成功的内在驱动因素至关重要"。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

麻省理工学院的AI突破：对抗MRSA的新型抗生素先锋

麻省理工学院的AI突破：对抗MRSA的新型抗生素先锋 利用一种被称为深度学习的人工智能，麻省理工学院的研究人员发现了一类化合物，这种化合物可以杀死一种耐药细菌，这种细菌每年导致美国一万多人死亡。在最近发表于《自然》（Nature）的一项研究中，研究人员发现这些化合物可以杀死在实验室培养皿中生长的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），以及在两种 MRSA 感染小鼠模型中生长的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。这些化合物对人体细胞的毒性也很低，因此特别适合作为候选药物。这项新研究的一个关键创新点是，研究人员还弄清了深度学习模型在预测抗生素效力时使用了哪些信息。这些知识可以帮助研究人员设计出更多的药物，它们可能比模型识别出的药物效果更好。"我们的洞察力在于，我们可以看到模型学习到了什么，从而预测出某些分子会成为很好的抗生素。"麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）和生物工程系的特米尔医学工程与科学教授詹姆斯-柯林斯（James Collins）说："我们的工作提供了一个框架，从化学结构的角度来看，它既省时、省资源，又具有机理上的洞察力。"这项研究是麻省理工学院"抗生素-人工智能项目"（Antibiotics-AI Project）的一部分，该项目由柯林斯领导。该项目是麻省理工学院抗生素-人工智能项目的一部分。该项目由柯林斯领导，其任务是在七年内发现针对七种致命细菌的新型抗生素。用人工智能应对 MRSA在美国，每年有超过 8 万人感染 MRSA，它通常会引起皮肤感染或肺炎。严重病例可导致败血症，这是一种可能致命的血液感染。在过去几年里，柯林斯和他在麻省理工学院阿卜杜勒-拉蒂夫-贾米尔健康机器学习诊所（Jameel Clinic）的同事们开始利用深度学习尝试寻找新的抗生素。他们的工作已经产生了针对鲍曼不动杆菌（一种常见于医院的细菌）和许多其他耐药细菌的潜在药物。这些化合物是利用深度学习模型确定的，该模型可以学习识别与抗菌活性相关的化学结构。然后，这些模型会筛选数百万种其他化合物，预测哪些化合物可能具有较强的抗菌活性。事实证明，这类搜索富有成效，但这种方法的一个局限是，模型是"黑盒子"，也就是说，无法知道模型是根据什么特征进行预测的。如果科学家们知道模型是如何做出预测的，他们就能更容易地找出或设计出更多的抗生素。黄说："我们在这项研究中要做的就是打开黑盒子。这些模型由大量模拟神经连接的计算组成，没有人真正知道这底下发生了什么"。提高人工智能的预测准确性首先，研究人员使用大幅扩展的数据集训练了一个深度学习模型。他们通过测试约 3.9 万种化合物对 MRSA 的抗生素活性生成了这些训练数据，然后将这些数据以及化合物的化学结构信息输入模型。Wong说："基本上可以将任何分子表示为化学结构，还可以告诉模型该化学结构是否具有抗菌性。这个模型是在许多这样的例子中训练出来的。如果你给它任何新的分子、新的原子和化学键排列，它就能告诉你该化合物被预测为抗菌的概率。"为了弄清该模型是如何做出预测的，研究人员采用了一种被称为蒙特卡洛树搜索的算法，这种算法已被用来帮助使其他深度学习模型（如AlphaGo）更易于解释。这种搜索算法不仅能让模型对每种分子的抗菌活性做出估计，还能预测该分子的哪些亚结构可能会产生这种活性。人工智能驱动的药物发现过程为了进一步缩小候选药物的范围，研究人员又训练了三个深度学习模型，以预测化合物是否对三种不同类型的人体细胞有毒。通过将这些信息与抗菌活性预测相结合，研究人员发现了既能杀死微生物，又能对人体产生最小不良影响的化合物。利用这组模型，研究人员筛选了大约 1200 万种化合物，所有这些化合物都可以在市场上买到。根据分子中的化学子结构，模型从这些化合物中识别出了五种不同类别的化合物，这些化合物预计对 MRSA 具有活性。有希望的成果和未来方向研究人员购买了大约 280 种化合物，并对它们进行了针对在实验室培养皿中生长的 MRSA 的测试，从而确定了同一类中的两种似乎非常有希望成为候选抗生素的化合物。在两种小鼠模型（一种是 MRSA 皮肤感染模型，另一种是 MRSA 全身感染模型）的测试中，每种化合物都能将 MRSA 的数量减少 10 倍。实验发现，这些化合物似乎通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。许多关键的细胞功能都需要这种梯度，包括产生 ATP（细胞用来储存能量的分子）的能力。柯林斯实验室在 2020 年发现的一种候选抗生素Halicin似乎也是通过类似的机制发挥作用的，但它对革兰氏阴性细菌（细胞壁较薄的细菌）具有特异性。MRSA 是一种革兰氏阳性细菌，细胞壁较厚。Wong说："我们有相当有力的证据表明，这种新的结构类药物通过选择性地消散细菌中的质子动力，对革兰氏阳性病原体具有活性。这些分子选择性地攻击细菌细胞膜，而不会对人类细胞膜造成实质性损害。我们大幅增强的深度学习方法使我们能够预测这一类新结构的抗生素，并发现它对人类细胞没有毒性。"研究人员与Phare Bio 分享了他们的研究成果，Phare Bio 是柯林斯等人创办的非营利组织，也是抗生素人工智能项目的一部分。该非营利组织目前计划对这些化合物的化学特性和潜在临床用途进行更详细的分析。与此同时，柯林斯的实验室正在根据新研究的结果设计更多的候选药物，并利用这些模型寻找能杀死其他类型细菌的化合物。Wong说："我们已经在利用基于化学子结构的类似方法来重新设计化合物，当然，我们也可以随时采用这种方法来发现针对不同病原体的新型抗生素。"编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：

【美国研究人员通过深度学习等AI技术发现新型抗生素】

【美国研究人员通过深度学习等AI技术发现新型抗生素】 据12 月 25 日报道，美国麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学科学家利用深度学习等 AI 技术发现了一类新型抗生素。这类抗生素能杀死两种不同类型的耐药细菌，为应对全球性的抗生素耐药性挑战带来了新希望。据介绍，研究人员使用了大幅扩展的数据集训练了一个深度学习模型，并测试了大约 3.9 万种化合物对金黄色葡萄球菌和来自肝脏、骨骼肌和肺部的 3 种人体细胞的影响，再将测试数据用以训练 AI 模型。通过训练，AI 模型将能够预测化合物的抗菌活性和对人体细胞的潜在毒性，研究人员发现了既能够杀死微生物，又能把对人体产生不良影响降到最低的化合物。 快讯/广告 联系 @xingkong888885