老基因,新花招:鳉鱼的悬浮生命科学

老基因,新花招:鳉鱼的悬浮生命科学 该研究结果发表在5月30日的《细胞》(Cell)杂志上,研究结果表明,鳉鱼在不到1800万年前通过共用起源于4.73亿年前的古老基因,发展出了休眠的能力。对比分析进一步证明,包括家鼠在内的其他动物在休眠期也有类似的基因表达模式。资深作者、斯坦福大学分子生物学家安妮-布鲁内说:"整个程序就像白天和黑夜有正常状态下的生命,也有休眠状态下的生命。"一对鳉鱼。图片来源:Rogelio Barajas 和 Xiaoai Zhao鳉鱼的快速成熟和繁殖弗氏假鳃鳉比其他脊椎动物成熟得更快,即使在人工饲养条件下,成鱼的寿命也只有 6 个月左右。在它们的水上家园消失之前,这些鱼会迅速繁殖,但它们的胚胎会留在干泥中,准备来年降雨时孵化。胚胎停育也会发生在其他脊椎动物身上,包括鱼类、爬行动物和一些哺乳动物,但鳉鱼的停育非常极端,因为它持续的时间非常长(平均为 8 个月,实验室中长达 2 年),而且鳉鱼胚胎进入停育期的时间比其他动物要晚得多。加州大学旧金山分校的第一作者帕拉姆-普里亚-辛格(Param Priya Singh)说:"这大致处于发育的中期,许多器官在这一阶段已经形成它们有正在发育的大脑和心脏,心脏在休眠期停止跳动,然后又重新开始跳动。据我们所知,鳉鱼是唯一能在发育后期如此晚期休眠的脊椎动物。"雄性鳉鱼。图片来源:Rogelio Barajas 和 Xiaoai Zhao休眠期的详细基因分析为了了解休眠进化,研究小组首先确定了弗氏假鳃鳉(Nothobranchius furzeri)在不同发育阶段的基因表达特征。他们重点研究了被称为"旁系亲属"的基因复制拷贝,因为基因复制是新基因起源和特化的主要机制之一。总的来说,研究人员发现了 6247 对旁系亲属在休眠期表现出特化的基因表达模式。令人惊讶的是,据他们估计,大多数休眠期特化基因都是"非常古老"的旁系亲属,起源于4.73亿年前。布鲁内特说:"尽管休眠进化的时间相对较短,但专门用于休眠的基因却非常古老。我们发现,鳉鱼中大多数专门用于休眠的基因都是非常古老的旁系亲属,这意味着它们在所有脊椎动物的共同祖先中都有复制。"物种间的比较分析由于弗氏假鳃鳉、南美鳉(Austrofunduluslimnaeus)(也会出现休眠)和两种不会出现休眠的鳉鱼:五线旗鳉(Aphyosemion striatum)和琴尾旗鳉(Aphyosemion austral)的胚胎基因表达进行了比较。他们发现弗氏假鳃鳉和南美鳉的基因表达模式有明显的重叠,这两种鱼的停歇进化是相互独立的,但在两种非停歇物种中却没有发现。同样,研究人员还发现了小家鼠(Mus musculus)胚胎在休眠期基因表达模式的显著相关性,并表明小鼠的休眠期特化基因也有非常古老的起源。辛格说:"这表明,在远亲物种之间,使停歇得以实现的相同机制被反复采用,以实现停歇的进化。"接下来,研究人员探索了这些休眠期特化基因在鳉鱼体内的调控方式。他们发现了几种控制休眠期基因表达模式改变的关键转录因子,包括REST和FOXO3,已知这两种转录因子在哺乳动物冬眠(一种不同的休眠形式)期间也会表达。值得注意的是,这些调控基因中有几个涉及脂质代谢,而脂质代谢在休眠期具有独特的特征。"休眠的关键因素之一是这种特殊的脂质代谢,"布鲁内特说。"在休眠期,它们的甘油三酯和长链脂肪酸含量似乎要高得多,这是一种储存形式,也可能有助于长期保护生物体膜。"停滞期研究的未来方向研究小组计划继续研究不同物种如何调节休眠,并深入挖掘脂质代谢在休眠和其他类型的悬浮状态中的作用。辛格说:"这是一种非常复杂的状态,我认为我们只是触及了表面。我们想更深入地研究休眠期如何调节脂质代谢的具体方面,我们也有兴趣研究特定细胞类型在休眠期的作用。"编译来源:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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中国科学家实现以RNA为媒介的基因精准写入

中国科学家实现以RNA为媒介的基因精准写入 以CRISPR基因编辑技术为代表的技术进步实现了基因组单碱基和短序列尺度的精准编辑,基本解决了基因组精准编辑的挑战。然而,如何针对应用场景的需求,实现大片段DNA在基因组的高效精准整合,仍然是整个基因工程领域亟需突破的难题。该技术的突破意味着可以通过外源功能基因的精准写入,来干预多种不同位点基因突变导致的单基因遗传缺陷等疾病,从而开发更为通用的基因与细胞疗法,具有广泛的应用前景。针对这一重大技术挑战,多种基因写入技术已被开发,如CRISPR核酸酶介导的同源重组或非同源末端连接技术等,但是这些技术都依赖于DNA模板作为基因写入的供体(donor)。在实际医学应用中,DNA供体面临免疫原性高、在体(in vivo)递送困难、在基因组中具有随机整合风险等诸多挑战。相比之下,RNA供体具有免疫原性低、可被非病毒载体(例如LNP)有效递送、在细胞内迅速降解,无随机整合风险等特点,能有效应对DNA供体所面临的挑战。因此,以RNA为供体的大片段精准写入技术,在安全性、可递送性方面都具有显著的优势。然而,现有以RNA为供体的技术,要么无法实现>200 bp的DNA片段高效整合(如引导编辑等),要么依靠基因组随机整合从而带来基因组随机突变风险(如逆转录病毒等)。是否能够以RNA作为供体,实现功能基因尺度的大片段DNA基因组精准定点整合?仍然是基因工程领域面临的挑战。2024年7月8日,Cell杂志以长文形式在线发表了中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院李伟研究员与周琪研究员团队合作完成的题为All-RNA-mediated Targeted Gene Integration in Mammalian Cells with Rationally Engineered R2 Retrotransposons的研究论文。该研究结合基因组数据挖掘和大分子工程改造等手段,开发了使用RNA供体进行大片段基因精准写入的R2逆转座子工具,能够在多种哺乳动物细胞系、原代细胞中实现大片段基因(>1.5 kb)高效精准的整合,最高效率超过60%,成功实现了全RNA介导的功能基因(DNA)在多种哺乳动物基因组的精准写入,为新一代创新基因疗法的发展提供了基础。作为基因组进化的源动力之一,转座子可以通过在不同基因组间的"跳跃",实现自我的复制与扩增。其中,以RNA作为媒介的R2逆转座子的"跳跃"机制与以RNA作为供体的基因写入工具的开发思路不谋而合。同时,该类逆转座子天然倾向于整合在真核生物固定的28S rDNA基因组位点,这一位点在人基因组中拷贝数目多(约219个),且远离蛋白编码基因,是适合于外源基因整合的安全港位点("safe harbor"loci)。因此,R2逆转座子是以RNA为供体的大片段基因写入工具开发的有力的候选者。然而,尽管R2逆转座子早在上世纪80年代就被发现,其在哺乳动物细胞中的功能性质尚未被系统性地探索,迄今为止,未能被利用来在哺乳动物细胞中实现大片段功能基因的有效整合。在本研究中,研究团队首先通过数据挖掘,全面系统地分析了自然界中R2逆转座子元件的生物多样性;通过构建基于RNA供体的基因写入的报告体系,成功筛选出在哺乳动物细胞中具有完整GFP功能基因整合活性的R2Tg系统(来源于一种鸟Taeniopygia guttata 的基因组)。随后,研究团队针对R2Tg系统发挥功能所必需的两个关键组分:R2蛋白质以及供体RNA,进行了系统性的功能探索与工程化改造,最终获得了在人细胞系中基因整合效率超过20%的en-R2Tg工具。系统的工程化改造获得en-R2Tg工具由于R2蛋白质可以通过mRNA表达,且供体RNA本身也是RNA,那么,en-R2Tg工具能否以全RNA形式介导的基因的高效精准写入?为了探究这一点,研究人员通过体外合成获得了编码R2蛋白质mRNA以及供体RNA,并使用脂质体递送的方式将两条mRNA导入人的细胞中。结果显示,en-R2Tg工具能够高效整合多个与疾病治疗相关基因,且这些基因能够有效表达功能蛋白。能够以全RNA的形式发挥功能,意味着en-R2Tg工具可以使用安全性已经在临床上得到证明的LNP纳米材料来进行递送,这将有可能解决长久以来基因写入工具依赖病毒载体进行高效递送的难题。研究团队发现,使用LNP递送en-R2Tg工具在人的肝脏细胞系中能够实现25%的基因整合效率。此外,研究团队还证明R2工具在人类原代细胞中同样具有活性;同时,通过显微注射将en-R2Tg工具导入小鼠胚胎,成功实现了超过60%的GFP基因定点整合效率。本研究的另一关键点在于,工程化改造的en-R2Tg工具是否还保留有天然R2逆转座子的28S rDNA位点特异性整合这一性质?为了回答这一问题,研究人员结合无偏好的基因整合富集高通量测序以及全基因组三代测序方法,发现en-R2Tg工具在全基因组范围内展现了极高的基因整合特异性,大于99%的外源基因都精准整合到28S rDNA安全港位点。同时,结合qRT-PCR以及RNA-Seq实验,研究人员发现en-R2Tg工具对细胞的转录组状态几乎没有影响。这说明 en-R2Tg 介导的基因写入是位点精准特异的,可以有效避免逆转录病毒等技术所产生的基因随机整合导致的基因突变风险。综上,该研究基于自然界存在的R2逆转座系统,结合数据分析和工程化改造方法,成功开发了全RNA介导的、高效精准的基因写入技术,首次在多种人和小鼠细胞系及原代细胞中实现了功能基因的定点整合。R2基因精准写入工具在递送和安全性方面具有显著优势,未来有望基于此工具开发在体功能基因回补写入以及在体生成CAR-T细胞等全新的疾病治疗方法。值得注意的是,R2基因写入技术目前无法实现在不同基因组位点的可编程写入,且在人原代细胞中的基因写入效率较低,因此未来需要进一步发展和优化。开发全RNA介导的、高效精准的哺乳动物细胞大片段功能基因写入工具该研究由中国科学院动物研究所与北京干细胞与再生医学研究院合作完成,中国科学院动物研究所博士后陈阳灿、博士生骆胜球、博士后胡艳萍、博士生毛邦炜、王鑫阁与卢宗宝为本研究共同第一作者,中国科学院动物研究所李伟研究员与周琪研究员为共同通讯作者。该研究工作得到科学技术部、国家自然科学基金委员会、中国科学院、北京市自然科学基金等的大力支持。 ... PC版: 手机版:

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基因组研究支持反刍动物角和鹿角的进化过程不是独立的假设 作为小路易斯·格斯特纳 (Louis V. Gerstner, Jr.) 核心藏品的一部分,博物馆的理查德·吉尔德科学、教育和创新中心展出了各种各样的哺乳动物头饰。 图片来源:Alvaro Keding/AMNH这一发现由美国自然历史博物馆、巴鲁克学院和纽约市立大学研究生中心的研究人员发表在《通讯生物学》杂志上。“角和鹿角是极其多样化的结构,长期以来,科学家们一直在争论它们的进化起源,”巴鲁克学院和纽约市立大学研究生中心的助理教授、博物馆的研究员扎卡里·卡拉马里(Zachary Calamari)说。 “这项基因组研究不仅让我们更接近解决进化之谜,而且还帮助我们更好地了解所有哺乳动物的骨骼形成方式。”大约有 170 种现代反刍有蹄哺乳动物物种带有头饰,化石记录中的数量还有更多。 我们今天看到的头饰有四种类型:鹿角、角、骨角和叉角,它们有多种用途,包括用于防御、识别该物种的其他成员和交配。 直到最近,科学家们还不确定这些不同的骨制头饰是在每个反刍动物群体中独立进化的,还是来自共同的祖先。研究作者扎卡里·卡拉马里(Zachary Calamari)在美国自然历史博物馆扫描麋鹿头骨。 图片来源:Matt Shanley/AMNH作为比较生物学博士。 作为博物馆理查德·吉尔德研究生院的学生,Calamari 开始使用基因组和基于计算机的 3D 形状分析来研究这个问题。 卡拉马里与博物馆的弗里克哺乳动物化石馆长约翰·弗林合作,专注于对头饰的转录组进行测序,转录组是在特定时间在组织中表达的基因。 他们的研究支持这样一种观点,即所有反刍动物头饰的形式都是从一个共同的祖先进化而来的,是动物“前额”(头骨额骨附近的区域)的成对骨质生长物。弗林说:“我们的研究结果提供了更多证据,证明角是由颅神经嵴形成的,颅神经嵴是形成面部的胚胎细胞层,而不是由形成头部两侧和后部骨骼的细胞形成。令人惊讶的是,这些细胞与形成鹿角的细胞相同。 与其他骨骼和皮肤组织“对照”相比,牛角和鹿角的独特基因表达模式提供了令人信服的证据,证明这些壮观的骨骼结构的基本方面与古代祖先的共同起源。”通过将新测序的牛角转录组与鹿茸和猪皮转录组进行比较,Calamari 和 Flynn 首次利用转录组证实,头饰中的家族特异性差异很可能是随着从共同祖先遗传的一般骨骼结构的阐述而进化而来的。卡拉马里说:“除了支持角和鹿角单一起源的基因表达模式之外,我们的结果还表明这些结构中基因表达模式的调节可能与其他骨骼不同。这些结果帮助我们了解角和鹿角的进化历史,并可能表明其他反刍动物颅附属物(如骨角和叉角羚)的差异也是对共同祖先颅附属物的阐述。”编译来源:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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科学家揭示对基因组健康至关重要的145个基因 2月14日,《自然》杂志发表了一项新研究,通过对近千个转基因小鼠品系进行系统筛选,发现了一百多个与DNA损伤有关的关键基因。这项工作为癌症进展和神经退行性疾病提供了见解,也为蛋白质抑制剂提供了潜在的治疗途径。基因组包含生物细胞内的所有基因和遗传物质。当基因组稳定时,细胞就能准确地复制和分裂,将正确的遗传信息传递给下一代细胞。尽管基因组非常重要,但人们对影响基因组稳定性、保护、修复和防止 DNA 损伤的遗传因素知之甚少。突破性研究及其影响在这项新研究中,威康-桑格研究所的研究人员与剑桥大学英国痴呆症研究所的合作者一起,着手更好地了解细胞健康的生物学特性,并找出维持基因组稳定性的关键基因。研究小组利用一组转基因小鼠品系,确定了 145 个在增加或减少异常微核结构的形成中起关键作用的基因。这些结构表明基因组不稳定和 DNA 损伤,是衰老和疾病的常见标志。当研究人员敲除DSCC1基因时,基因组不稳定性的增加最为显著,异常微核的形成增加了五倍。缺乏该基因的小鼠具有与人类凝聚素病症患者相似的特征,这进一步强调了这项研究与人类健康的相关性。通过 CRISPR 筛选,研究人员发现DSCC1缺失引发的这种效应可以通过抑制蛋白质 SIRT1 得到部分逆转。这些发现有助于揭示影响人类基因组一生健康和疾病发展的遗传因素。该研究的资深作者、剑桥大学英国痴呆症研究所的加布里埃尔-巴尔穆斯(Gabriel Balmus)教授说:"继续探索基因组不稳定性对于开发针对遗传根源的定制治疗方法至关重要,其目标是改善各种疾病的治疗效果和患者的整体生活质量。我们的研究强调了SIRT抑制剂作为治疗粘连蛋白病和其他基因组疾病途径的潜力。它表明,早期干预,特别是针对 SIRT1 的干预,有助于在基因组不稳定性发展之前减轻与之相关的生物变化。"这项研究的第一作者、威康桑格研究所的大卫-亚当斯(David Adams)博士说:"基因组稳定性是细胞健康的核心,影响着从癌症到神经变性等一系列疾病,但这一直是一个探索相对不足的研究领域。这项工作历时15年,体现了从大规模、无偏见的基因筛选中可以学到什么。所发现的 145 个基因,尤其是那些与人类疾病相关的基因,为开发治疗癌症和神经发育障碍等基因组不稳定疾病的新疗法提供了有希望的靶点。"研究要点:对基因组造成损害的各种来源包括辐射、化学接触以及 DNA 复制或修复过程中的错误。微核是一种小的异常结构,通常被称为"突变工厂",其中含有错位的遗传物质,而这些物质本应在细胞核中。它们的存在意味着患癌症和发育障碍等疾病的风险增加。凝聚蛋白病是一组因凝聚蛋白功能障碍而导致的遗传病,凝聚蛋白对细胞分裂过程中染色体的正常组织和分离至关重要。这可能导致一系列发育异常、智力障碍、独特的面部特征和生长迟缓。当 SIRT1 蛋白被抑制时,DNA 损伤就会减少,它们就能挽救与内聚力破坏相关的DSCC1缺失所带来的负面影响。这种作用是通过恢复一种名为 SMC3 的蛋白质的化学水平实现的。编译来源:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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