渤健放弃阿尔兹海默病争议药物 集中精力开发新疗法

渤健放弃阿尔兹海默病争议药物 集中精力开发新疗法 渤健还将终止一项名为Envision的临床研究。Aduhelm于2021年6月获得美国食品药品监督管理局（FDA）“加速批准”上市，那是自2003年以来，FDA首次批准阿尔兹海默病新药上市。根据FDA的要求，渤健需要在Aduhelm上市后进行4期验证性研究，即Envision研究。渤健在公告中表示，通过移交Aduhelm，公司将为Leqembi（通用名lecanemab，仑卡奈单抗）的开发腾出资源。Leqembi由渤健和日本卫材药业合作开发，于2023年7月获FDA“完全批准”上市，为20年来首款获FDA完全批准的阿尔兹海默病新药。此外，渤健还将加速开发靶向tau蛋白的反义寡核苷酸（ASO）疗法BIIB080和口服小分子抑制剂BIIB113。阿尔兹海默病俗称“老年痴呆症”，是一种神经退行性疾病，多发于65岁以上人群，患者通常会出现记忆力衰退、学习能力减弱、情绪调节障碍、运动能力丧失等症状。目前全球约有5000万人罹患此病。阿尔兹海默病被认为是新药研发的“黑洞”，其发病机制至今未明，目前针对该疾病的药物研发都是基于各种假说进行的，包括大脑β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等。Aduhelm和Leqembi都是基于β-淀粉样蛋白假说开发的单克隆抗体药物。美国药品研究和制造商协会（PhRMA）的一份报告显示，过去20年间，研发治疗和预防阿尔兹海默病药物的尝试失败约146次，投入超6000亿美元研发费用，失败的临床药物超过300种，失败率高达99.6%。一款争议不断的药物Aduhelm的研发和上市之路充满争议。2005年，在瑞士阿尔卑斯山举行的一场科学峰会上，Neurimmune公司的研究人员制定了一项计划通过研究那些高龄而未患痴呆症的人来寻找阿尔兹海默病新疗法。他们选择的方向是清除β-淀粉样蛋白。β-淀粉样蛋白是人体自己产生的物质，在健康人的大脑内可以被清除，但在人脑老化的过程中，它会在脑内过度沉积，形成有毒的斑块，破坏神经细胞，导致认知功能受损。科学家们针对这一现象展开大量研究，发现虽然可以成功减少或清除β-淀粉样蛋白，但却无法干预患者的认知能力衰退，使“淀粉样蛋白假说”蒙上阴影。Neurimmune的研究人员发现，健康的老年人天然具有抗淀粉样蛋白抗体，于是他们在实验室中复制这种抗体，开发出了Aduhelm。它能够选择性地与阿尔兹海默病患者大脑中的β-淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，清除患者大脑中的β-淀粉样沉积蛋白。2007年，渤健从Neurimmune引进了Aduhelm，同年携手卫材在全球范围内合作开展该药物的开发和商业化。2015年，一项200人入组的小型安慰剂对照研究显示，Aduhelm显著减少了阿尔兹海默病患者大脑中的淀粉样斑块，而且似乎减缓了患者认知能力下降的进程。这项试验出人意料的成功为阿尔兹海默病治疗领域带来曙光。随后，渤健开启两项设计思路相同的3期临床试验，分别为Emerge和Engage，共招募了约3300名阿尔兹海默病患者。这两项试验旨在验证使用Aduhelm治疗18个月后，其减缓认知能力衰退的效果是否比安慰剂更好。2019年3月，渤健披露了前述两项试验相互矛盾的中期结果，在Emerge研究中，主要终点指标显示出治疗趋势，而在Engage研究中，主要终点指标没有统计学意义。当年3月21日，渤健承认Aduhelm的失败，并宣布中止两项试验。但当时的渤健首席科学家阿尔·桑德罗克（Al Sandrock）没有放弃，通过深入研究原始数据，他认为无效分析是一个巨大的错误，Aduhelm可能有效。2019年春天，渤健发起一项名为“玛瑙计划”（Project Onyx）的秘密行动，以挽救Aduhelm。2019年5月，桑德罗克联系FDA神经科学主管比利·邓恩（Billy Dunn），在一场神经病学会议上，两人进行了一场非正式会议。桑德罗克阐明了Aduhelm可能减缓阿尔兹海默病进展的观点，希望邓恩可以帮助他将药物推进上市。随后6个月，FDA和渤健合作收集和分析Aduhelm的数据，并纳入拟上市申请中。这引起美国国会的注意，国会随后对该过程展开调查，称该过程“充斥着违规行为”，包括不恰当的合作和未公开的互动，引发国会对“FDA失误的严重担忧”。2019年10月，渤健披露了3285名实际入组的参与者的受试结果，Engage研究仍未显示出治疗意义，Emerge研究的高剂量组具有显著的治疗意义，与安慰剂相比，改善认知功能的主要终点指标临床痴呆评定量表（CDR-SB）评分减少22%。基于这一结果，渤健向FDA提交Aduhelm的上市申请，但被FDA专家委员会以压倒性票数否决。在2020年12月5日举行的一场听证会上，英国阿尔兹海默病协会（British Alzheimer‘s Association）对Aduhelm的有效性表示怀疑，而美国阿尔兹海默病协会（American Alzheimer’s Association）强烈建议FDA批准该药物上市。2021年6月7日，根据可使用生物标志物替代治疗终点的加速批准原则，FDA不顾独立专家委员会的反对，加速批准Aduhelm上市，并表示该药物适用于所有阿尔兹海默病患者，而不仅仅是临床试验所包含的早期阿尔兹海默病患者。这导致一名FDA专家委员会成员辞职抗议，他称这“可能是美国近代史上最糟糕的药物批准决定”。在上市前定价时，渤健聘请第三方机构对25家保险公司和120名神经科医生进行调研，测试他们对不同价格的反应。最终报告显示，如果想让更多的患者有药可用，每年的费用应为15000-20000美元；如果想减少付款人和医生的抵制，定价应低于40000美元/年；如果想收入最大化，定价应超过40000美元/年。渤健最终为Aduhelm定价56000美元/年，引发神经学家的愤怒，并直接影响到对Aduhelm的需求。获批一个月后，渤健主动要求FDA限制Aduhelm的适应证范围，表明该药物仅适用于早期阿尔兹海默病患者。Aduhelm的安全性也引发不少担忧。除脑出血和脑肿胀外，FDA的不良事件报告系统（FAERS）在2021年12月首次报告4例接受过该药物治疗的患者被诊断为ARIA（淀粉样蛋白相关成像异常），最为严重的一例是死亡。2022年，又有3例死亡病例被报告。2022年初，卫材宣布放弃Aduhelm，将该产品全权交给渤健，两家公司后来又共同推进同机制药物Leqembi的研发。商业化失败并面临强大对手渤健放弃Aduhelm不是一个令人意外的决定。由于前述种种争议，该药上市后业绩惨淡。从上市到2021年底，其销售额仅为300万美元；2022年全年，该药的销售额为480万美元；2023年前9个月，销售额不足1100万美元。在商业化成绩不佳的情况下，继续进行Envision研究是一种负担。该试验预计到2026年才能初步完成试验，需投入的费用不菲。渤健这两年的总体业绩并不乐观。2022年，该公司全年营收101.73亿美元，同比下降7%；2023年上半年营收49.19亿美元，同比下滑4%，净利润为9.81亿美元，同比下滑23.2%。2023年7月，渤健发布“Fit for Growth”计划，裁员上千人。另一方面，阿尔兹海默病赛道“追兵将至”，迫使渤健不得不将有限的资源投入Leqembi。2023年7月6日，FDA宣布完全批准Leqembi上市，使其成为20年来首款被FDA完全批准的阿尔兹海默病新药。《科学》（Science）杂志将其列入2023年度十大科学突破之一。与Aduhelm不同，Leqembi在临床试验中的有效性较为明确。Leqembi的3期临床试验数据显示，在使用该药物18个月后，主要疗效终点（临床痴呆量表评分）平均下降 1.21 分，安慰剂组平均下降 1.66 分（评分降低越少表示病情进展越慢），相当于Leqembi可延缓疾病进展27%。2024年1月9日，中国国家药品监督管理局（NMPA）宣布批准Leqembi在中国上市，商品名为“乐意保”。据北京日报报道，该药将于2024年7月中旬在中国上市，预计定价2508元。 PC版： 手机版：