科学家通过基因编辑诱使癌细胞自毁

科学家通过基因编辑诱使癌细胞自毁 创新的关键在于引入了两个新的"开关"。第一个开关能使改造细胞在接触某种药物时，超越并主宰癌细胞群的其他部分。第二个开关会释放一种毒素，杀死现在占主导地位的改造细胞及其未改造的邻近细胞。发表在《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）上的一项研究强调，这种"双开关选择基因驱动"方法解决了现有癌症治疗方法的核心难题。一些癌细胞不可避免地会进化出抗药性机制，从而在治疗中存活下来。细胞可能会使药物失活，关闭药物靶向的通路，或做出其他分子改变以维持生命。为了应对这种情况，医生通常会使用多种药物组合，以不同的方式攻击肿瘤。然而，这些选择是有限的，尤其是对于缺乏有效治疗靶点的难治癌症。新技术采用了一种截然不同的方法。它不是寻找新的药物或靶点，而是利用肿瘤快速进化的能力来对付它。在概念验证实验中，研究人员使用了肺癌细胞和药物厄洛替尼。通常，厄洛替尼是通过阻断表皮生长因子受体蛋白的活化来发挥作用的，而表皮生长因子受体蛋白是细胞不受控制生长的驱动力。然而，科学家们改造了肺癌细胞，通过第一个"自杀基因"来逆转厄洛替尼的作用，使细胞产生抗药性，并在接触药物后迅速增殖。将厄洛替尼应用于混合修饰和未修饰的癌细胞，可使经过编辑的细胞迅速成为肿瘤样本中的主要群体。一旦达到这种效果，研究人员就停止给药。然后，他们用一种名为 5-FC 的无害化合物激活了第二个"自杀基因"。这种基因能表达一种酶，将 5-FC 转化为剧毒抗癌药物 5-FU。由于被编辑的细胞现在占了肿瘤的大部分，释放的毒素有效地杀死了整个癌细胞群。研究人员在患有非小细胞肺癌（最常见的肺癌类型）的小鼠身上测试了这种方法，发现经过改造的细胞在20天内就超越了原来的肿瘤。到第80天，肿瘤完全消退。研究小组目前正努力在其他癌症类型和药物组合上测试这种方法。如果试验成功，它将为战胜癌症提供一种新方法。 ... PC版： 手机版：

研究人员发现抗生素耐药性的新因素 挑战传统观点

研究人员发现抗生素耐药性的新因素 挑战传统观点 这一发现挑战了抗生素耐药性主要是由于过度使用抗生素的传统观点，凸显了"隐性饥饿"在这一全球健康问题中的作用。这项研究强调，需要采取全面的解决方案来解决营养不良问题及其对抗生素耐药性的影响。这项研究的重点是了解维生素 A、B12、叶酸、铁和锌等关键微量营养素含量不足对消化道内多种细菌、病毒、真菌和其他微生物的影响。他们发现，这些缺陷导致小鼠肠道微生物群发生重大变化，最明显的是已知为机会性病原体的细菌和真菌数量急剧增加。重要的是，微量营养素缺乏的小鼠还表现出与抗生素耐药性有关的基因富集度更高。"在有关全球抗生素耐药性的讨论中，微量营养素缺乏一直是一个被忽视的因素，"UBC医学遗传学系、儿科系和不列颠哥伦比亚省儿童医院研究所博士后研究员Paula Littlejohn博士说。"这是一个重大发现，因为它表明营养缺乏会使肠道环境更有利于抗生素耐药性的产生，而这正是全球健康的一个主要问题。"作为一种防御机制，细菌天然拥有这些基因。某些情况下，如抗生素压力或营养压力，会导致这些机制的增加。这就构成了一种威胁，可能会使许多强效抗生素失效，导致未来普通感染变得致命。抗生素耐药性通常被归咎于抗生素的过度使用和滥用，但利特尔约翰博士和她在加拿大卑诗大学的同事们的研究表明，微量营养素缺乏的"隐性饥饿"是另一个重要因素。利特尔约翰博士说："全球约有3.4亿五岁以下儿童患有多种微量营养素缺乏症，这不仅会影响他们的生长，还会显著改变他们的肠道微生物群。我们的研究结果尤其令人担忧，因为这些儿童经常因营养不良相关疾病而服用抗生素。具有讽刺意味的是，由于潜在的微量营养素缺乏，他们的肠道微生物组可能会产生抗生素耐药性。"这项研究为了解生命早期微量营养素缺乏的深远影响提供了重要见解。研究强调，需要采取综合战略来解决营养不良问题及其对健康的连锁反应。解决微量营养素缺乏问题不仅仅是为了克服营养不良，它也可能是对抗全球抗生素耐药性祸害的关键一步。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

研究：常规干预措施可减少抗生素耐药性相关死亡

研究：常规干预措施可减少抗生素耐药性相关死亡 一项新研究显示，抗生素耐药性问题正在严重威胁全球健康，但通过常规干预措施，即可避免大量与之相关的死亡，尤其在中低收入国家。 新华社报道，美国、南非、新加坡、孟加拉国和印度等多国研究人员组成的团队近日在英国《柳叶刀》（The Lancet）周刊网发表了这项新研究。医疗统计显示，每年全球估计有770万人死于细菌感染，其中495万例死亡与细菌对抗生素产生耐药性（antimicrobial resistance）有关。 研究人员通过数学模型分析表明，如果改善中低收入国家医疗卫生机构预防和控制感染的水平，每年即可防止至少33万7000例与抗生素耐药性相关的死亡。 如果确保普遍获得高质量的水、环境卫生和个人卫生服务，每年又可避免约24万7800例抗生素耐药性相关死亡。此外，通过加强疫苗接种，每年有望减少18万1500例此类死亡。 研究人员说，上述常规干预措施不仅可以避免中低收入国家因抗生素耐药性而导致的大量死亡，还有助于减少抗生素使用，并保持其有效性。 这项研究也表明，通过常规干预措施，可以实现到2030年将全球抗生素耐药性所致死亡减少10%的目标。 2024年5月26日 3:44 PM

研究人员发现曲贝替定（trabectedin）绕过癌细胞DNA修复机制的方法

研究人员发现曲贝替定（trabectedin）绕过癌细胞DNA修复机制的方法 曲贝替定（Trabectedin）是一种抗癌药物，最初是从红树海鞘（Ecteinascidia turbitana）中分离出来的，已知会形成细胞毒性 DNA 加合物。它被用于治疗肉瘤和卵巢癌，与大多数抗肿瘤药物不同的是，它能在 DNA 修复活跃的细胞中充分发挥作用。资料来源：基础科学研究所这种方法包括选择与个体癌症独特属性精确匹配的药物。事实证明，精准医疗尤其有利于治疗那些已经发展到可以逃避常规治疗的癌症。曲贝替定（Trabectedin）是一种从红树海鞘（Ecteinascidia turbinata）中提取出来的药物，它在抗击对传统疗法有抗药性的癌症方面显示出了潜力。然而，它的确切作用机制一直难以捉摸直到现在。韩国基础科学研究所基因组完整性中心的 Son Kook 博士和 Orlando D. Scharer 教授与瑞士苏黎世联邦理工学院的 Vakil Takhaveev 博士和 Shana Sturla 教授通力合作，终于揭开了这种神秘化合物的神秘面纱。利用高灵敏度的高通量 COMET 芯片检测细胞基因组中形成的断裂，IBS 的研究人员揭示了曲贝替定（trabectedin）会诱导癌细胞 DNA 中的持续断裂。研究人员发现，这些DNA断裂只在具有高水平DNA修复能力的细胞中形成，特别是那些运行一种称为转录偶联核苷酸切除修复（TC-NER）途径的细胞。TC-NER是一种重要机制，可在转录过程中识别DNA损伤，启动涉及两种内切酶ERCC1-XPF和XPG的修复过程。曲贝替定（Trabectedin）的DNA损伤会破坏这一过程，它允许ERCC1-XPF进行初始切割，但会阻断XPG的后续作用，从而停止TC-NER过程。这种修复过程的中断会导致持久的 DNA 断裂，最终杀死癌细胞。COMET Chip 检测法用于测量细胞中曲贝替定（Trabectedin）诱导的断裂。每个绿点代表一个细胞核，尾部长度和从每个细胞核出现的尾部（彗星）中总 DNA 的比例与形成的断裂数量成正比。紫外线处理后（左图），由于核苷酸切除修复（NER）将紫外线损伤从 DNA 中切除，因此几乎看不到断裂。使用曲贝替定（中间）处理后，由于 NER 反应失败，DNA 断裂持续存在。断裂依赖于 NER，因为在 XPF 基因失活的 TC-NER 缺陷细胞（右）中不会出现断裂。资料来源：基础科学研究所对曲贝替定（Trabectedin）诱导的DNA断裂模式的分析表明，断裂在整个基因组中都有形成，但只在发生活跃转录和TC-NER的位点上形成。利用对DNA断裂累积机制的这一新认识，研究人员试图确定这些断裂发生在基因组的哪个位置。由此，研究人员开发出了一种名为 TRABI-Seq（TRABectedin-Induced break sequencing）的新方法，它可以精确地识别肿瘤细胞 DNA 中曲贝替定的作用位点。Son博士解释说："ERCC1-XPF的这一切口在DNA中产生了一个可标记的游离羟基，使我们能够对DNA进行测序并定位这些断裂。"目前研究人员正在对各种癌细胞进行 TRABI-Seq 测试，以确定曲贝替定（Trabectedin）对具有高级 DNA 修复能力的肿瘤的疗效，这些肿瘤往往与癌基因激活导致的转录水平升高有关。这些发现将有助于把曲贝替尼定位为识别易受影响癌症的预测性标记物和精准治疗的治疗选择。由于曲贝替定能够靶向对传统疗法产生抗药性的肿瘤，它可能会为抗击具有高度活跃的DNA修复能力的耐药性癌症带来更多希望。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

利用癌细胞的突变 研究人员设计出了抗癌能力超过100倍的T细胞

利用癌细胞的突变 研究人员设计出了抗癌能力超过100倍的T细胞 利用癌症自身的策略实现治疗的突破现在，加州大学旧金山分校和西北医学中心的科学家们可能已经找到了绕过这些限制的方法，即借用癌症本身的一些技巧。通过研究导致淋巴瘤的恶性T细胞的突变，他们找到了一种能赋予工程T细胞特殊效力的突变。研究小组将这种独特突变的基因植入正常人的 T 细胞，使其杀死癌细胞的能力提高了 100 多倍。这些T细胞在数月内一直在抑制肿瘤的生长，没有显示出中毒的迹象。目前的免疫疗法只对血液和骨髓中的癌症有效，而这种新方法却能杀死小鼠皮肤、肺和胃组织中的实体瘤。研究小组已经开始着手在人体内测试这种新方法。这项研究的合著者、微生物学和免疫学副教授科勒-罗伊巴尔（Kole Roybal）博士说，这一突破的灵感来自武术中的借力打力的原理。他说："我们利用赋予癌细胞持久力的突变，设计出了一种我们称之为'柔道T细胞疗法'的疗法，它能在肿瘤创造的恶劣环境中生存和发展。"该研究报告于 2 月 7 日发表在《自然》杂志上。隐藏在众目睽睽之下的解决方案事实证明，免疫学很难对付大多数癌症，因为实体瘤会创造一个专注于自我维持的环境，为了自身的利益而重新分配氧气和营养等资源。通常，癌症肿瘤会劫持人体的免疫系统，使其防御而非攻击癌症。这不仅损害了普通T细胞靶向癌细胞的能力，也削弱了免疫疗法中使用的工程T细胞的有效性，因为工程T细胞很快就会疲于应对肿瘤的防御。为了让免疫疗法在这些条件下发挥作用，"我们需要赋予健康的T细胞超出其自然能力的能力，"Roybal说，他同时也是格拉德斯通基因组免疫学研究所的成员。加州大学旧金山分校和西北大学的研究小组利用淋巴瘤患者的这种 T 细胞，筛选出 71 种突变，最终分离出一种既有效又无毒的突变，并对其进行了一系列严格的安全性测试。癌症治疗的新视野西北大学范伯格医学院医学皮肤病学、生物化学和分子遗传学副教授、医学博士 Jaehyuk Choi 说："这种方法比我们以前见过的任何方法都更有效。我们的发现使T细胞有能力杀死多种癌症类型，并有可能为预后不良的患者提供治疗，"他指出，由于细胞疗法在患者体内存活和生长，它们可以提供长期的抗癌免疫力。"在帕克癌症免疫疗法研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）和风险投资公司Venrock的合作下，Roybal和Choi成立了一家新公司Moonlight Bio，以实现他们"借力打力"法的潜力。他们的第一个项目是开发一种肺癌疗法，希望在未来几年内开始在人体内进行试验。"我们认为这是一个起点，"Roybal 说。"关于如何增强这些细胞并使其适应不同类型的疾病，我们可以从大自然中学到很多东西"。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

《自然》刊载报导肿瘤治疗领域新突破：拨回癌细胞的时钟

《自然》刊载报导肿瘤治疗领域新突破：拨回癌细胞的时钟 这些结果表明，一种治疗癌症的新方法是可能的让癌细胞恢复到更早、更正常的状态，而不是用有毒疗法杀死癌细胞。研究结果发表在今天的《Nature》杂志上。资深作者、医学博士、圣犹达综合癌症中心执行副总裁兼主任Charles W.M. Roberts说:“我们没有制造一种杀死横纹肌癌的毒性事件，而是通过使细胞恢复正常来逆转癌症状态。这种方法将是理想的，特别是如果这种模式也可以应用于其他癌症。”第一作者Sandi Radko-Juettner博士说:“我们发现了一种依赖关系，它实际上逆转了癌症状态。”Sandi Radko-Juettner博士曾是圣犹达生物医学科学研究生院的学生，现在是圣犹达血液恶性肿瘤项目的研究项目经理。“标准的癌症疗法是通过产生毒性来起作用的，这种毒性也会损害体内的健康细胞。在这里，我们似乎正在解决由横纹肌样癌中肿瘤抑制因子缺失引起的问题。”给无法用药的人下药在许多癌症中，没有容易的药物靶点。通常，这些癌症是由缺失的肿瘤抑制蛋白引起的，所以由于蛋白质缺失，没有什么可以直接靶向的。肿瘤抑制因子的丧失比蛋白质获得驱动癌症的能力更为常见。因此，寻找一种干预治疗这些肿瘤的方法是当务之急。当研究人员发现一种新的治疗方法时，他们正在寻找一种方法来治疗由肿瘤抑制蛋白SMARCB1缺失引起的一系列侵袭性癌症。圣裘德研究小组发现，一种很少被研究的蛋白质DCAF5对缺少SMARCB1的横纹肌样肿瘤至关重要。最初，他们使用依赖图谱(DepMap)门户网站(一个癌细胞系和对其生长至关重要的基因的数据库)确定DCAF5为靶标。DCAF5是横纹肌样肿瘤的最高依赖性。在最初的发现之后，科学家们从基因上删除或化学上降解了DCAF5。癌细胞恢复到非癌状态，甚至在长期小鼠模型中持续存在。“我们看到了惊人的反应，”Roberts说。“肿瘤消失了。”消除质量控制以逆转癌症通常情况下，SMARCB1是一个更大的染色质调节蛋白复合物SWI/SNF复合物的重要组成部分。出乎意料的是，该研究发现，在SMARCB1缺失的情况下，DCAF5将SWI/SNF识别为异常并破坏该复合物。当DCAF5降解它们时，研究人员发现SWI/SNF重新形成并保持其打开染色质和调节基因表达的能力。虽然SMARCB1缺失时SWI/SNF活性水平低于正常水平，但仍足以完全逆转癌症状态。“DCAF5正在进行质量控制检查，以确保这些染色质机器构建良好，”Roberts说。“想想一家组装机器的工厂。你需要进行质量检查，检查并发现缺陷，如果产品不符合标准就将其停产。DCAF5正在对SWI/SNF复合物的组装进行这样的质量评估，如果SMARCB1缺失，就告诉细胞去除复合物。”“SMARCB1的突变关闭了预防癌症的基因程序。通过靶向DCAF5，我们正在重新启动这些基因程序，”Radko-Juettner说。“我们正在逆转癌症状态，因为当这些复合物不被DCAF5破坏时，细胞变得更加‘正常’。”未来治疗癌症的机会“从治疗的角度来看，我们的结果是令人着迷的，”Radko-Juettner说。“DCAF5是一个更大的DCAF蛋白家族的一部分，该家族已被证明是药物靶向的。我们发现，当DCAF5缺失时，小鼠没有明显的健康影响，因此我们可以潜在地靶向DCAF5。这可以杀死癌细胞，但不会影响健康细胞。因此，靶向DCAF5有可能避免放射或化疗的脱靶毒性，使其成为一种有前途的治疗途径。”除了DCAF5，这一发现还可能对其他由肿瘤抑制因子缺失引起的癌症产生影响。“我们已经展示了一个美丽的原理证明，”Roberts说。“无数类型的癌症是由肿瘤抑制因子丧失引起的。我们希望我们可能已经打开了一扇门，让人们思考通过逆转而不是杀死癌症，至少针对其中一些癌症的新方法。” ... PC版： 手机版：