阿尔茨海默病新药在宣武医院开出首方，这为患者治疗带来哪些福音？

阿尔茨海默病新药在宣武医院开出首方，这为患者治疗带来哪些福音？ 赵泠的回答 仑卡奈单抗[1]是高价低效的糟糕药物，不会为患者治疗带来什么“福音”。我建议卫健委早日禁用该药，改去整点有用的药来。 ● 仑卡奈单抗对早期阿尔茨海默症患者的疗效略大于安慰剂，不能遏制病情发展，减缓病情发展的程度微弱；该药对中晚期阿尔茨海默症患者基本无效。 ● 2024 年，一项荟萃分析回顾了 19 项随机安慰剂对照试验，涉及 23000 多名阿尔茨海默症患者、8 种不同的淀粉样蛋白单克隆抗体疗法，其中包括仑卡奈单抗。结果是，与安慰剂相比，这些疗法对患者的认知和综合功能水平几乎没有益处，没有任何疗法在任何评分中达到最小临床显著差异，这些疗法的安全性也值得担忧[2]。 ● 仑卡奈单抗有淀粉样蛋白相关影像学异常等多种副作用。在临床试验中，有少数患者死于其副作用相关的脑肿胀、脑出血[3]，主要是有其他基础病的患者不过，不让有基础病的患者用药会大幅减少该药的潜在客户群体。 ● 2023 年 10 月，美国 Public Citizen 健康研究小组将仑卡奈单抗指定为“请勿使用”药物。该研究小组曾敦促美国 FDA 不要批准仑卡奈单抗，因为它的治疗益处非常小且存在严重的安全问题。 ● 在临床试验中，仑卡奈单抗治疗组的脑萎缩速度（以全脑容积减少幅度衡量）高于安慰剂组[4]。 2024 年初，仑卡奈单抗注射液公布的在中国大陆的定价为每瓶 2508 人民币元，含有仑卡奈单抗 200 毫克，推荐剂量为 10 毫克每千克体重，每两周给药一次以此计算，体重 60 千克的患者年治疗费用在 195624 人民币元以上。在这问题引用的新闻发布时，仑卡奈单抗未被纳入医保，患者需自费。 这问题看起来是知乎的提问账号或 bot 发布的，这问题引用的新闻内嵌了利益相关方的广告。 ● 例如，这新闻说有患者“刘女士”自称“盼望这个药物已经很久了”。若这属实，读者可以估计，有很多患者和患者家属被某些利益相关方忽悠很久了。 可以想起我在 2022 年这药炒作得大时的回答： 如何看待离治愈阿兹海默最近的药物「仑卡奈单抗」的致死风险？阿兹海默症药物的研发为何这么难？ 在知乎，你能看到一些问题和回答在有意无意地吹捧仑卡奈单抗。例如： ● 20 年来首款阿尔茨海默病新药获 FDA 完全批准，这意味着什么？阿尔茨海默病有救了吗？意味着 FDA 在胡搞毛搞，阿尔茨海默症有没有救都跟仑卡奈单抗不沾边； ● 阿尔茨海默病新药获 FDA 完全批准，这对患者治疗带来什么福音？没有福音，吃钱而已； ● 阿尔茨海默病新药获 FDA 完全批准，这对阿尔茨海默病患者治疗有哪些帮助？没有帮助，吃钱而已； ● 阿尔茨海默病新药获批进入中国，这对阿尔茨海默病患者带来什么福音？和这问题类似，没有福音； ● 首款阿尔茨海默药即将进入中国医院，这对阿尔茨海默病人治疗有哪些意义？没有什么意义。事实错误，仑卡奈单抗显然不是“首款阿尔茨海默药”。 建议知乎管理员对这类问题进行处理。可行的处理包括而不限于在那些页面上的醒目位置添加关于仑卡奈单抗的警告信息、关闭含有事实错误的问题。 via 知乎热榜 (author: 赵泠)

抗阿尔茨海默病药在中国医院开出首方

抗阿尔茨海默病药在中国医院开出首方 今年1月，中国国家药监局（NMPA）批准了由日本制药公司卫材和美国渤健共同研发的新药“仑卡奈单抗注射液”（商品名：乐意保/Leqembi），适应证为用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。据此前报道，目前该药物尚未进入医保，患者自费一年的治疗费用约18万元人民币。“阿尔茨海默病又称‘脑海中的橡皮擦’，被医学界视为一座难于攀登的高峰。它是一种慢性神经退行性疾病，有效治疗方式非常有限。阿尔茨海默病的症状包括记忆障碍，失语，失用，失认以及视空间能力损害等。此外，患者的抽象思维和计算力也会损害，常伴随人格和行为的改变。这种疾病不是传染的，而是由基因、生活方式和环境因素共同作用的结果。阿尔茨海默病的命名来源于首次描述这种疾病的德国医生阿尔茨海默。近年来，阿尔茨海默病的研究取得了重大进展，基因技术、脑成像技术等在阿尔茨海默病的早期诊断方面发挥了重要作用，同时也为理解疾病的发生机制提供了新的视角。然而，阿尔茨海默病的确切发病机制仍不清楚，如何有效预防和治疗阿尔茨海默病仍然是科学家们需要努力探索的问题。 ... PC版： 手机版：

日本正式批准阿尔茨海默病新药上市

日本正式批准阿尔茨海默病新药上市 日本厚生劳动省正式批准阿尔茨海默病新药“仑卡奈单抗”（Lecanemab，商品名LEQEMBI）的生产和销售，预计该药最快将于今年年内被纳入医保并投入使用，成为首款通过去除致病物质来抑制阿尔茨海默病病情发展的治疗药物。 共同社报道，Lecanemab是一款抗体药物，由日本药剂商卫材与美国药剂商百健合作开发。它能与患者脑内堆积的“β淀粉样蛋白”结合并将其去除，用药方式为每两周输液一次。 这款药物适用于早期阿尔茨海默病患者，以及前一阶段的轻度认知障碍人士。报道称，这类病患在日本国内大概有500万至600万人，据卫材预估，实际使用这款药物的人数约有其中的1%。 根据临床试验，Lecanemab抑制症状恶化、延缓病情进展的效果为27%，但用药者并不能期待以此达到病情减退和根治的效果。该药也有出现脑水肿和脑溢血等副作用的报告。 美国于7月6日正式批准这款药物上市，一年疗程的售价高达2万6500美元（约3万6200新元）。共同社称，日本也将开始进入定价程序，但可能的高昂价格令人担忧。

6月17日晚间，奈雪的茶在香港召开IPO记者会，宣布计划集资44.25亿至50.94亿港元。

6月17日晚间，奈雪的茶在香港召开IPO记者会，宣布计划集资44.25亿至50.94亿港元。 在很多人脑海中“好赚”的奶茶生意，在奈雪这里似乎是另一个故事：一家门店的平均日销售额为2万元，但净亏损却达到3600元。在2020年末，奈雪有491家这样的门店，仿佛是一家家“现金碎纸机”。 根据2020年的财务报表，奈雪这样进行成本分配：37.9%用于茶饮材料、30.1%用于员工支出、11.5%用于使用权资产折旧。上述三大块，已经掏走大约80%的营业收入，剩余的还有租金成本占3.3%、广告推广占2.7%，以及水电、物流、融资成本等等。 除此以外，还有关于新店开张的投资。奈雪称，目前门店分为标准店、PRO店两种形式，平均投资成本分别为185万元和125万元。迄今为止，奈雪并不为开店而去拥有物业，而是全部选择租赁。 在2018-2020年三年间，奈雪一路扩张，将门店数量从155家扩大到491家，将营业收入从10.9亿元扩张到30.6亿元。然而三年间，上述成本结构调整不大，似乎至今尚未找到盈利模式。2020年，如果不考虑财税部门因应疫情进行免征增值税，奈雪的茶净亏损已经高达2.03亿元。 尽管每多开张一家门店，就有更大的日净亏损，然而本次上市集资，奈雪的茶依旧瞄准“扩张”。在2021年及2022年，奈雪将分别开设约300家和350家新店。奈雪称，这是因为在2020年至2025年间，整个茶饮店市场规模仍将以复合年增长率32.7%的速度快速增长。 6月尾声渐进，奈雪的茶赶在半年报发出之前，加快了上市进程。 与此同时，奶茶界其他几大品牌，还没有坐上上市的快车。消息指出，2021年初，蜜雪冰城获得首轮融资，最新公司估值超过200亿元，并可能在年内登陆A股市场；喜茶方面，最新估值为160亿元人民币。不过各大交易所都尚未出现它们的IPO申请书。 （21世纪经济报道）

科学家在智利阿塔卡马沙漠发现前所未见的微生物地下栖息地

科学家在智利阿塔卡马沙漠发现前所未见的微生物地下栖息地 科学家利用新的 DNA 分析技术在智利阿塔卡马沙漠深处发现了多种微生物生命，为极端环境中的生物多样性提供了见解，并对地外生命研究产生了潜在影响。永盖-普拉亚，智利阿塔卡马沙漠最干旱的地区之一。资料来源：D. Wagner, GFZ这是以新开发的分子 DNA 分析方法为基础的，这种方法可以集中提取和分析细胞内 DNA。这些DNA来自活生物体或休眠生物体的完整细胞，因此可以检测到栖息在深达4.20米的极干旱土壤中的有生命力和潜在活性的微生物群落。这项发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS Nexus）上的研究，扩大了我们对干旱、盐碱和营养缺乏等极端条件下接近生命极限的地区生物多样性的了解。研究结果还对寻找其他星球上的生命有一定意义。沙漠是地球上最大、最脆弱的生态系统之一。虽然那里的条件最恶劣、最危及生命，但却孕育着微生物生命。在没有定期降雨的情况下，微生物利用矿物质和盐分等土壤成分以及大气中的气体作为能量和水分来源，成为调解养分流动的最重要生态成分。"微生物多样性和分布的研究对于充分了解微生物过程在维持沙漠生态系统生态平衡和功能性方面的核心作用至关重要，尤其是在气候变化背景下沙漠生态系统的未来发展方面。"永盖-普拉亚研究遗址：挖掘出的剖面坑和安托法加斯塔大学的实验室手推车。图片来源：L. Horstmann, GFZ智利北部 105000 平方公里的阿塔卡马沙漠被认为是世界上最干旱的炎热沙漠。因此，这里非常适合研究这种栖息地。研究人员已经对水深约一米的浅水区进行了调查。在这里，他们了解到这是一个可以抵御紫外线辐射的利基栖息地，而且这里仍有水源，微生物可以在此繁衍生息。另一方面，迄今为止只有少数研究对沙漠土壤的深层进行了分析。因此，GFZ 地球微生物学组的博士生卢卡斯-霍斯曼（Lucas Horstmann）和博士后研究员丹尼尔-利普斯（Daniel Lipus），以及该组负责人、波茨坦大学地球微生物学和地球生物学教授德克-瓦格纳（Dirk Wagner）领导的研究小组重点研究这些土壤。其他同事来自柏林工业大学和智利安托法加斯塔大学。研究人员希望测试极度干旱的阿塔卡马沙漠深层沉积物是否也能成为特殊微生物的栖息地。研究小组在安托法加斯塔东南约 60 公里处的永盖地区对土壤剖面进行了研究，分析了沿深度剖面的微生物多样性及其与土壤特性的相互作用，该深度剖面既包括台地沉积物，也包括下面的冲积扇沉积物，最深处达 4.2 米。为此，他们挖掘了一个土壤剖面，每隔 10 厘米采集一个土壤样本，深度达 3 米，然后每隔 30 厘米采集一个样本，这些样本被送往德国联邦科学研究中心的实验室进行分析。为了检测样本中的生命痕迹，科学家们使用了德克-瓦格纳（Dirk Wagner）等人在德国科学研究基金会（GFZ）开发的分子 DNA 分析新技术：使用一种特殊的提取方法，可以从样本中只过滤出细胞内 DNA，即来自完整和潜在活性细胞的 DNA。为此需要使用各种化学试剂、离心机和过滤器。瓦格纳强调说："这种方法对极端环境中微生物多样性的研究是一个重大改进，因为它有效地排除了死细胞 DNA 产生的偏差，即使由于生物量较低而达到其他方法的检测极限时，仍能提供有效数据。"通过对样本进行细胞内 DNA 提取和随后的基因测序，研究人员能够鉴定出深度达 4.2 米的潜在微生物。在上层 80 厘米处，他们主要发现了属于固着菌门的微生物，但它们的数量随着深度的增加而减少，可溶性盐的含量也随之增加。研究人员猜测，高浓度盐分和日益缺水也可能是导致微生物在沙丘沉积物下部停止定殖的原因。在这方面，他们的研究结果与之前的研究结果是一致的。然而，霍斯特曼和瓦格纳的研究小组再次在两米以下的冲积扇沉积层中发现了一个微生物群落。该群落比地表群落更加多样化，很可能与地表完全隔离。它主要由属于放线菌门的细菌组成，放线菌门是一个具有特殊成员的群体，通常存在于干燥或原始的土壤中。古剖面上部。资料来源：D. Wagner, GFZ这些微生物的存在可能与水泡石膏的存在有关，水泡石膏可溶解成无水石膏，从而提供另一种水源。本研究中观察到的生物属于可利用氢气等痕量气体作为能量来源，利用二氧化碳作为碳源进行生长的物种。第一作者卢卡斯-霍尔曼（Lucas Hormann）说："这种类型的新陈代谢被称为化学溶解自养，其他研究表明，它对有机物作为碳源极其有限的极干旱土壤非常重要。因此，对于本研究中调查的孤立的地下壁龛来说，它也可能是必不可少的。"总结与展望：令人惊叹的沙漠生物多样性及其对地外生命的影响霍斯特曼总结道："这个地下群落在两米深以下的冲积扇沉积物中茁壮成长，显示出惊人的多样性和生态稳定性，它的发现挑战了我们目前对沙漠生态系统的认识。"作者认为，该群落可能早在 1.9 万年前就已在土壤中定植，当时土壤还未被洼地沉积物掩埋，他们还假设该群落可能会继续向下延伸一段未知的距离，这代表了超干旱沙漠土壤中以前未知的深层生物圈。合著者德克-瓦格纳（Dirk Wagner）说："鉴于旱地在地球上的广泛分布，在以前未开发的地下土壤中存在潜在的碳结合群落，不仅对沙漠中的生物多样性，而且对全球范围的元素循环都有深远影响。这表明这些生境的重要性至今仍被低估。这也强调了地表下栖息地对于未来全面了解沙漠生态系统的重要性"。研究人员强调，这项研究的结果不仅对我们的地球有影响，而且也与正在进行的关于在其他行星上寻找生命的讨论有关："火星上存在类似于冲积扇沉积物中的石膏沉积物，这对天体生物学具有重大意义。这些地表下群落与阿塔卡马的石膏基质的联系可能会提供进一步的证据，证明火星上的石膏沉积不仅表明过去可能存在液态水，而且还可能成为目前微生物生命的宜居环境。"编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

渤健放弃阿尔兹海默病争议药物 集中精力开发新疗法

渤健放弃阿尔兹海默病争议药物 集中精力开发新疗法 渤健还将终止一项名为Envision的临床研究。Aduhelm于2021年6月获得美国食品药品监督管理局（FDA）“加速批准”上市，那是自2003年以来，FDA首次批准阿尔兹海默病新药上市。根据FDA的要求，渤健需要在Aduhelm上市后进行4期验证性研究，即Envision研究。渤健在公告中表示，通过移交Aduhelm，公司将为Leqembi（通用名lecanemab，仑卡奈单抗）的开发腾出资源。Leqembi由渤健和日本卫材药业合作开发，于2023年7月获FDA“完全批准”上市，为20年来首款获FDA完全批准的阿尔兹海默病新药。此外，渤健还将加速开发靶向tau蛋白的反义寡核苷酸（ASO）疗法BIIB080和口服小分子抑制剂BIIB113。阿尔兹海默病俗称“老年痴呆症”，是一种神经退行性疾病，多发于65岁以上人群，患者通常会出现记忆力衰退、学习能力减弱、情绪调节障碍、运动能力丧失等症状。目前全球约有5000万人罹患此病。阿尔兹海默病被认为是新药研发的“黑洞”，其发病机制至今未明，目前针对该疾病的药物研发都是基于各种假说进行的，包括大脑β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等。Aduhelm和Leqembi都是基于β-淀粉样蛋白假说开发的单克隆抗体药物。美国药品研究和制造商协会（PhRMA）的一份报告显示，过去20年间，研发治疗和预防阿尔兹海默病药物的尝试失败约146次，投入超6000亿美元研发费用，失败的临床药物超过300种，失败率高达99.6%。一款争议不断的药物Aduhelm的研发和上市之路充满争议。2005年，在瑞士阿尔卑斯山举行的一场科学峰会上，Neurimmune公司的研究人员制定了一项计划通过研究那些高龄而未患痴呆症的人来寻找阿尔兹海默病新疗法。他们选择的方向是清除β-淀粉样蛋白。β-淀粉样蛋白是人体自己产生的物质，在健康人的大脑内可以被清除，但在人脑老化的过程中，它会在脑内过度沉积，形成有毒的斑块，破坏神经细胞，导致认知功能受损。科学家们针对这一现象展开大量研究，发现虽然可以成功减少或清除β-淀粉样蛋白，但却无法干预患者的认知能力衰退，使“淀粉样蛋白假说”蒙上阴影。Neurimmune的研究人员发现，健康的老年人天然具有抗淀粉样蛋白抗体，于是他们在实验室中复制这种抗体，开发出了Aduhelm。它能够选择性地与阿尔兹海默病患者大脑中的β-淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，清除患者大脑中的β-淀粉样沉积蛋白。2007年，渤健从Neurimmune引进了Aduhelm，同年携手卫材在全球范围内合作开展该药物的开发和商业化。2015年，一项200人入组的小型安慰剂对照研究显示，Aduhelm显著减少了阿尔兹海默病患者大脑中的淀粉样斑块，而且似乎减缓了患者认知能力下降的进程。这项试验出人意料的成功为阿尔兹海默病治疗领域带来曙光。随后，渤健开启两项设计思路相同的3期临床试验，分别为Emerge和Engage，共招募了约3300名阿尔兹海默病患者。这两项试验旨在验证使用Aduhelm治疗18个月后，其减缓认知能力衰退的效果是否比安慰剂更好。2019年3月，渤健披露了前述两项试验相互矛盾的中期结果，在Emerge研究中，主要终点指标显示出治疗趋势，而在Engage研究中，主要终点指标没有统计学意义。当年3月21日，渤健承认Aduhelm的失败，并宣布中止两项试验。但当时的渤健首席科学家阿尔·桑德罗克（Al Sandrock）没有放弃，通过深入研究原始数据，他认为无效分析是一个巨大的错误，Aduhelm可能有效。2019年春天，渤健发起一项名为“玛瑙计划”（Project Onyx）的秘密行动，以挽救Aduhelm。2019年5月，桑德罗克联系FDA神经科学主管比利·邓恩（Billy Dunn），在一场神经病学会议上，两人进行了一场非正式会议。桑德罗克阐明了Aduhelm可能减缓阿尔兹海默病进展的观点，希望邓恩可以帮助他将药物推进上市。随后6个月，FDA和渤健合作收集和分析Aduhelm的数据，并纳入拟上市申请中。这引起美国国会的注意，国会随后对该过程展开调查，称该过程“充斥着违规行为”，包括不恰当的合作和未公开的互动，引发国会对“FDA失误的严重担忧”。2019年10月，渤健披露了3285名实际入组的参与者的受试结果，Engage研究仍未显示出治疗意义，Emerge研究的高剂量组具有显著的治疗意义，与安慰剂相比，改善认知功能的主要终点指标临床痴呆评定量表（CDR-SB）评分减少22%。基于这一结果，渤健向FDA提交Aduhelm的上市申请，但被FDA专家委员会以压倒性票数否决。在2020年12月5日举行的一场听证会上，英国阿尔兹海默病协会（British Alzheimer‘s Association）对Aduhelm的有效性表示怀疑，而美国阿尔兹海默病协会（American Alzheimer’s Association）强烈建议FDA批准该药物上市。2021年6月7日，根据可使用生物标志物替代治疗终点的加速批准原则，FDA不顾独立专家委员会的反对，加速批准Aduhelm上市，并表示该药物适用于所有阿尔兹海默病患者，而不仅仅是临床试验所包含的早期阿尔兹海默病患者。这导致一名FDA专家委员会成员辞职抗议，他称这“可能是美国近代史上最糟糕的药物批准决定”。在上市前定价时，渤健聘请第三方机构对25家保险公司和120名神经科医生进行调研，测试他们对不同价格的反应。最终报告显示，如果想让更多的患者有药可用，每年的费用应为15000-20000美元；如果想减少付款人和医生的抵制，定价应低于40000美元/年；如果想收入最大化，定价应超过40000美元/年。渤健最终为Aduhelm定价56000美元/年，引发神经学家的愤怒，并直接影响到对Aduhelm的需求。获批一个月后，渤健主动要求FDA限制Aduhelm的适应证范围，表明该药物仅适用于早期阿尔兹海默病患者。Aduhelm的安全性也引发不少担忧。除脑出血和脑肿胀外，FDA的不良事件报告系统（FAERS）在2021年12月首次报告4例接受过该药物治疗的患者被诊断为ARIA（淀粉样蛋白相关成像异常），最为严重的一例是死亡。2022年，又有3例死亡病例被报告。2022年初，卫材宣布放弃Aduhelm，将该产品全权交给渤健，两家公司后来又共同推进同机制药物Leqembi的研发。商业化失败并面临强大对手渤健放弃Aduhelm不是一个令人意外的决定。由于前述种种争议，该药上市后业绩惨淡。从上市到2021年底，其销售额仅为300万美元；2022年全年，该药的销售额为480万美元；2023年前9个月，销售额不足1100万美元。在商业化成绩不佳的情况下，继续进行Envision研究是一种负担。该试验预计到2026年才能初步完成试验，需投入的费用不菲。渤健这两年的总体业绩并不乐观。2022年，该公司全年营收101.73亿美元，同比下降7%；2023年上半年营收49.19亿美元，同比下滑4%，净利润为9.81亿美元，同比下滑23.2%。2023年7月，渤健发布“Fit for Growth”计划，裁员上千人。另一方面，阿尔兹海默病赛道“追兵将至”，迫使渤健不得不将有限的资源投入Leqembi。2023年7月6日，FDA宣布完全批准Leqembi上市，使其成为20年来首款被FDA完全批准的阿尔兹海默病新药。《科学》（Science）杂志将其列入2023年度十大科学突破之一。与Aduhelm不同，Leqembi在临床试验中的有效性较为明确。Leqembi的3期临床试验数据显示，在使用该药物18个月后，主要疗效终点（临床痴呆量表评分）平均下降 1.21 分，安慰剂组平均下降 1.66 分（评分降低越少表示病情进展越慢），相当于Leqembi可延缓疾病进展27%。2024年1月9日，中国国家药品监督管理局（NMPA）宣布批准Leqembi在中国上市，商品名为“乐意保”。据北京日报报道，该药将于2024年7月中旬在中国上市，预计定价2508元。 PC版： 手机版：