David Baker团队又一突破：首次利用生成式AI设计出全新抗体

David Baker团队又一突破：首次利用生成式AI设计出全新抗体 据 Nature 报道，这一工作提出了将人工智能驱动的蛋白质设计带入价值数千亿美元的治疗性抗体市场的可能性。抗体与流感病毒蛋白结合（来源：Juan Gaertner/Science Photo Library）相关研究论文以“Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies”为题，已发表在预印本网站 bioRxiv 上。英国牛津大学免疫信息学家 Charlotte Deane 评价道：“这是一项非常有前景的研究，它代表了将人工智能蛋白质设计工具应用于制造新抗体的重要一步。”让抗体设计更快、更容易抗体是一种免疫分子，能强力附着在与疾病相关的蛋白质上，传统的制造方法包括对动物进行免疫实验或对大量分子进行筛选，昂贵且费时。该论文的共同第一作者、华盛顿大学计算生物化学家 Nathaniel Bennett 认为，能够缩短这些昂贵的人工智能工具有可能“使设计抗体的能力民主化”。在这项工作中，研究团队利用 RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 网络，通过计算机模拟和实验验证，成功设计出了全新的抗体 VHH（单域抗体；Variable Heavy-chain of Heavy-chain antibodies）。在整个设计过程中，研究团队充分考虑了抗体与靶标之间的相互作用，力求达到最优的结合效果。据论文描述，RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 网络在抗体设计中扮演了至关重要的角色，实现了抗体结构的设计和预测，为全新抗体的生成提供了基础。其中，RFdiffusion 网络主要用于设计全新的抗体结构，特别是针对特定的抗原表位。它可以根据用户指定的抗原表位，设计出具有结合能力的抗体结构。基于 AlphaFold2/RF2 的蛋白质骨架，RFdiffusion 网络使用一系列训练过程来进行蛋白质结构的预测和优化。在训练过程中，该网络通过一系列步骤对蛋白质结构进行噪声处理，并预测去噪后的结构。这些步骤使网络能够学习并优化抗体结构，从而适应特定的抗原表位。通过训练和优化过程，该网络能够生成具有高结合亲和力的抗体结构，从而实现对特定抗原的识别和结合。用于抗体设计的RFdiffusion概述（来源：该论文）RoseTTAFold2 网络则主要用于预测抗体结构，特别是在抗体-抗原复合物中的抗体结构。它能够帮助验证设计的抗体结构与抗原的结合模式是否符合预期。基于 Transformer 神经网络架构，RoseTTAFold2 网络使用大量的蛋白质结构数据进行训练。它通过对蛋白质序列进行序列到序列的预测，从而得到全新的蛋白质 3D 结构。经过微调的RoseTTAFold2能够区分真正的复合物和诱饵复合物（来源：该论文）微调后的RoseTTAFold2与IgFold在抗体单体预测方面的比较（来源：该论文）通过对设计的抗体结构进行预测，研究团队可以更好地了解抗体与抗原之间的相互作用，并验证设计的合理性和有效性。整体上，通过设计和预测抗体结构，RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 网络为全新抗体的创新和验证提供了重要支持。人工智能设计的抗体，能用吗？利用这种方法，研究团队设计出了数千种抗体，这些抗体能识别几种细菌和病毒蛋白质（比如流感病毒用来入侵细胞的蛋白质）的特定区域以及一种抗癌药物靶标。然后，他们在实验室中制作了这些设计的一个子集，并测试了这些分子是否能与正确的靶点结合，进而验证了抗体卓越的有效性。例如，表面等离子共振（SPR）等技术，可以验证 VHH 与目标抗原的结合能力。实验结果显示，设计的 VHH 能够与目标抗原特异性结合，并表现出一定的结合亲和力。另外，X 射线晶体学或/和冷冻电镜技术，可以解析 VHH 与目标抗原的复合物结构。结构解析结果显示，设计的 VHH 与目标抗原形成特定的结合模式，VHH 的关键残基与抗原表位发生特异性相互作用，进一步证明了设计的抗体具有与目标抗原结合的能力。最后，通过 SPR 等技术，研究团队对 VHH 与目标抗原的结合亲和力进行了验证。结果显示，设计的 VHH 与目标抗原之间存在一定的结合亲和力，其亲和力值反映了两者之间的结合强度和稳定性。以上这些结果，为设计的抗体的进一步应用和开发提供了重要的实验基础和支持。然而，该研究也存在一些局限性。首先，设计的 VHH 在结合亲和力和特异性方面仍有待进一步优化和提高；其次，设计的 VHH 主要针对单一抗原进行了验证，对于多种抗原或复杂疾病的治疗效果尚待验证；另外，抗体的免疫原性、稳定性和生产成本等方面也需要进一步研究和解决。蛋白质设计，充满无限可能近年来，David Baker 团队一直致力于蛋白质设计研究，且成果显著。图｜David Baker2021 年 8 月，团队研发出了一款完全免费的、新的深度学习工具 RoseTTAFold，不仅拥有媲美 AlphaFold2 的蛋白质结构预测超高准确度，而且更快、所需计算机处理能力更低。2021 年 11 月，团队进一步将 AlphaFold 2 与 RoseTTAFold 相结合，成功用于蛋白质-蛋白质复合物结构的预测。去年 4 月，他们在一篇发表在 Science 上的论文中，介绍了如何利用强化学习设计新型蛋白质设计软件，由该方法合成的蛋白质能更有效地在小鼠体内产生有用抗体。他们称，这一突破将会在疫苗领域有所贡献。去年 7 月，他们开发了一个人工智能蛋白质结构预测系统 RoseTTAFold，称可与 AlphaFold 媲美，不仅可以预测蛋白质结构，还能预测蛋白复合物结构。随后，他们也公开了 RFdiffusion 的云版本，将定制蛋白质带入了主流科研界。去年 12 月，团队在 Nature 上发表论文，展示了人工智能技术能够从头设计高亲和力的蛋白，这让科学家们更有可能创造出更便宜的抗体替代品，用于疾病检测和治疗。一项好的科学研究，不仅需要过硬的技术，也同样需要丰富的想象力。未来，抗体及蛋白质设计领域或将充满着无限可能，为人类健康和医学治疗带来新的希望。参考链接： ... PC版： 手机版：

金刚石芯片商用在即 性能优秀成本却高出上万倍

金刚石芯片商用在即 性能优秀成本却高出上万倍 而在氮化镓和碳化硅之后，金刚石也就是钻石，作为一种新半导体材料闯入了大家的视线当中，并引发了研究人员和行业专家的关注。金刚石以其无与伦比的硬度和亮度而闻名，半个多世纪以来，珠宝首饰是它最广泛也是最有价值的用途，如今它又因自己的特性，在半导体材料中开辟了一番广阔的前景。金刚石芯片，有何优势与现有的半导体材料相比，金刚石主要具有三大优势：热管理、成本/效率优化和二氧化碳减排。在所有传统的功率转换器中，冷却系统都是一个必要的累赘。与大多数半导体材料不同，金刚石的电阻率随温度升高而降低。因此，用这种材料制成的设备在 150 摄氏度（功率设备的典型工作温度）下比在室温下性能更好。虽然必须花费大量精力来冷却暴露在高温下的硅或碳化硅器件，但只需让金刚石在运行过程中找到一个稳定的状态即可。金刚石还是一种良好的散热器。由于散热损耗少、散热能力强且能在高温下工作，用金刚石有源器件制成的转换器可以比基于硅的解决方案轻 5 倍、小 5 倍，比基于碳化硅的解决方案轻 3 倍、小 3 倍。在设计设备和转换器时，必须在系统的能效与成本、尺寸和重量之间做出权衡。金刚石也不例外，但金刚石能在关键参数上为更节能的电动汽车带来价值。如果重点是降低设备成本，那么可以设计出比碳化硅芯片成本低 30% 的金刚石芯片，因为在电气性能和效率相同的情况下，金刚石芯片比同等的碳化硅芯片少消耗 50 倍的金刚石面积，而且热管理更好。如果注重效率，金刚石与碳化硅相比，可将能量损耗降低三倍，芯片体积最多可缩小 4 倍，从而直接节省能耗。如果侧重于系统体积和重量，通过提高开关频率，金刚石器件可将无源元件的体积比基于碳化硅的转换器减少四倍。除了体积上的减少之外，还可以通过缩小散热器来实现。值得一提的是，金刚石还具备极高的绝缘性。衡量不同材料绝缘性好坏的一大重要指标是击穿电场强度，表示材料能承受的最大电压不造成电击穿。作为对比，硅材料的击穿电场强度为0.3 MV/cm左右，SiC为3 MV/cm，GaN为5 MV/cm，而钻石则为10 MV/cm，而且即使是非常薄的钻石切片也具有非常高的电绝缘性，能够抵抗非常高的电压。从具体用途来看，金刚石基板具有优异的导热性，可为高功率 5G 元件（基站、放大器）实现高效散热，确保运行稳定性并防止过热。5G 基础设施的不断推出和对更快数据速度的无限需求，推动了各种 5G 相关设备对金刚石基板的采用。5G 数据流量的指数级增长意味着需要设备能够管理在极高频率下产生的大功率密度。金刚石衬底为这些问题提供了答案。此外，与传统的硅基解决方案相比，金刚石衬底与氮化镓或碳化硅配对，可制造出工作电压更高、频率更高、能效更高的功率器件，电动汽车、用于可再生能源的电源逆变器、工业电机驱动器、大功率激光器和先进电源都是金刚石衬底应用日益广泛的领域。金刚石衬底作为出色的散热器，可以延长这些设备的使用寿命和可靠性。而随着向更清洁能源的过渡和汽车电气化进程的加快，金刚石衬底也将发挥至关重要的作用。尽量减少功率转换过程中的能量损耗可以提高整体效率，这是电动汽车和可持续电网的一个重要方面。金刚石基底能够设计出更紧凑、重量更轻的电力电子器件，这对电动汽车等空间受限的应用至关重要。国外的Virtuemarket的数据指出，2023年全球金刚石半导体基材市场价值为1.51亿美元，预计到2030年底市场规模将达到3.42亿美元。在2024-2030年的预测期内，该市场预计将以复合年增长率增长12.3%。其认为，在中国、日本和韩国等国家电子和半导体行业不断增长的需求的推动下，亚太地区预计将主导金刚石半导体衬底市场，到 2023 年将占全球收入份额的 40% 以上。金刚石芯片，面临挑战当然，性能如此优秀的半导体材料，在其他方面不免受到一些限制。首先就是成本。与硅相比，碳化硅的成本是其 30 到 40 倍，而氮化镓的成本是其 650 到 1300 倍。用于半导体研究的合成金刚石材料的价格约为硅的 10000 倍。另一个问题是金刚石晶片尺寸太小，市场上最大的金刚石晶片尺寸还不到 10 平方毫米。使用离子注入法掺杂这种材料很困难，而且这种材料的电荷载流子活化效率在室温下会降低。为了解决生产应用方面的问题，不少公司都在努力攻关金刚石量产的相关技术。2023年初，日本佐贺大学与日本Orbray共同合作开发了金刚石制成的功率半导体，他们在蓝宝石衬底上制成2英寸的单晶圆，2023年10月，美国的Diamond Foundry于成功制造出了世界上第一块单晶钻石晶圆，直径约4英寸。除了上述两家公司外，位于法国格勒诺布尔的半导体金刚石初创公司Diamfab也在为了金刚石芯片的技术而不断努力。今年3月，该公司宣布获得870万欧元的首轮融资。这笔资金来自Asterion Ventures、法国政府代表法国政府管理的法国科技种子基金（法国2030的一部分）、Kreaxi与Avenir Industrie Auvergne-Rhône-Alpes地区基金、Better Angle、Hello Tomorrow和格勒诺布尔阿尔卑斯大区。Diamfab 是法国国家科学研究中心（CNRS）实验室奈尔研究所（Institut Néel）的衍生产品，也是 30 年来合成金刚石生长研发的成果。Diamfab 项目最初在格勒诺布尔阿尔卑斯 SATT Linksium 进行孵化，该公司于 2019 年 3 月成立，由两位纳米电子学博士和半导体金刚石领域公认的研究人员 Gauthier Chicot 和 Khaled Driche 创办。Diamfab表示，为了满足汽车、可再生能源和量子产业的半导体和功率元件市场需求，公司在合成金刚石的外延和掺杂领域开发出了突破性技术。其在合成金刚石的外延和掺杂领域开发出了突破性技术，并拥有四项专利，其专长在于薄金刚石层的生长和掺杂，以及金刚石电子元件的设计。第一轮融资将使 Diamfab 能够建立一条试验生产线，对其技术进行工业化前处理，加速其发展，从而满足对金刚石半导体日益增长的需求。Diamfab此前已经申请了全金刚石电容器的专利，并正在与该领域的领先企业合作， Diamfab 首席执行官 Gauthier Chicot 说道：“在其他参数中，我们已经实现了我们的目标：超过 1000A/cm2 的高电流密度和大于 7.7MV/cm 的击穿电场。这些是未来设备性能的关键参数，并且已经优于 SiC 等现有材料为电力电子设备提供的参数。此外，我们有一个明确的路线图，到 2025 年实现 4 英寸晶圆，作为大规模生产的关键推动因素。”“在过去的两年中，我们在与研发团队合作加工高附加值金刚石晶片方面取得了重大进展。现在，我们基于双重业务模式的应用导向方法将使我们能够与更广泛的工业合作伙伴合作，开发和销售高附加值金刚石晶片和我们的专利金刚石设备制造工艺，同时还能以轻型工厂模式直接向最终用户销售产品，”Chicot 说。“在像我们这样的尖端产业的发展过程中，每个阶段都至关重要。试点项目将促进我们与合作伙伴的许多讨论，并加强我们之间的关系。与致力于该行业和气候的投资者合作，最重要的是他们了解该行业的制约因素和联系，这一点至关重要，” Chicot表示。“我们开发的技术可以大大减少半导体的历史碳足迹，并通过转移欧洲的关键产业来实现这一目标，这也是我们与 Asterion 合作的投资重点之一，”负责此次交易的 Asterion Ventures 合伙人 Charles-Henry Choel 解释说，“工业深度技术公司需要冷静、长期的支持，而这正是我们所能提供的。”无独有偶，美国的Advent Diamond也是这样一家致力于将金刚... PC版： 手机版：