科学家揭示对基因组健康至关重要的145个基因

科学家揭示对基因组健康至关重要的145个基因 2月14日，《自然》杂志发表了一项新研究，通过对近千个转基因小鼠品系进行系统筛选，发现了一百多个与DNA损伤有关的关键基因。这项工作为癌症进展和神经退行性疾病提供了见解，也为蛋白质抑制剂提供了潜在的治疗途径。基因组包含生物细胞内的所有基因和遗传物质。当基因组稳定时，细胞就能准确地复制和分裂，将正确的遗传信息传递给下一代细胞。尽管基因组非常重要，但人们对影响基因组稳定性、保护、修复和防止 DNA 损伤的遗传因素知之甚少。突破性研究及其影响在这项新研究中，威康-桑格研究所的研究人员与剑桥大学英国痴呆症研究所的合作者一起，着手更好地了解细胞健康的生物学特性，并找出维持基因组稳定性的关键基因。研究小组利用一组转基因小鼠品系，确定了 145 个在增加或减少异常微核结构的形成中起关键作用的基因。这些结构表明基因组不稳定和 DNA 损伤，是衰老和疾病的常见标志。当研究人员敲除DSCC1基因时，基因组不稳定性的增加最为显著，异常微核的形成增加了五倍。缺乏该基因的小鼠具有与人类凝聚素病症患者相似的特征，这进一步强调了这项研究与人类健康的相关性。通过 CRISPR 筛选，研究人员发现DSCC1缺失引发的这种效应可以通过抑制蛋白质 SIRT1 得到部分逆转。这些发现有助于揭示影响人类基因组一生健康和疾病发展的遗传因素。该研究的资深作者、剑桥大学英国痴呆症研究所的加布里埃尔-巴尔穆斯（Gabriel Balmus）教授说："继续探索基因组不稳定性对于开发针对遗传根源的定制治疗方法至关重要，其目标是改善各种疾病的治疗效果和患者的整体生活质量。我们的研究强调了SIRT抑制剂作为治疗粘连蛋白病和其他基因组疾病途径的潜力。它表明，早期干预，特别是针对 SIRT1 的干预，有助于在基因组不稳定性发展之前减轻与之相关的生物变化。"这项研究的第一作者、威康桑格研究所的大卫-亚当斯（David Adams）博士说："基因组稳定性是细胞健康的核心，影响着从癌症到神经变性等一系列疾病，但这一直是一个探索相对不足的研究领域。这项工作历时15年，体现了从大规模、无偏见的基因筛选中可以学到什么。所发现的 145 个基因，尤其是那些与人类疾病相关的基因，为开发治疗癌症和神经发育障碍等基因组不稳定疾病的新疗法提供了有希望的靶点。"研究要点：对基因组造成损害的各种来源包括辐射、化学接触以及 DNA 复制或修复过程中的错误。微核是一种小的异常结构，通常被称为"突变工厂"，其中含有错位的遗传物质，而这些物质本应在细胞核中。它们的存在意味着患癌症和发育障碍等疾病的风险增加。凝聚蛋白病是一组因凝聚蛋白功能障碍而导致的遗传病，凝聚蛋白对细胞分裂过程中染色体的正常组织和分离至关重要。这可能导致一系列发育异常、智力障碍、独特的面部特征和生长迟缓。当 SIRT1 蛋白被抑制时，DNA 损伤就会减少，它们就能挽救与内聚力破坏相关的DSCC1缺失所带来的负面影响。这种作用是通过恢复一种名为 SMC3 的蛋白质的化学水平实现的。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

《柳叶刀》发表复旦大学团队遗传性耳聋基因疗法

《柳叶刀》发表复旦大学团队遗传性耳聋基因疗法 该研究的第一位患者于2022年12月接受治疗，是迄今为止治疗最多患者、随访时间最长的第一次人类临床试验，采用基因疗法治疗这种形式的听力损失。在中国进行的一项临床试验显示，患有遗传性耳聋DFNB9的患者可以恢复听力六名接受治疗的儿童中有五名表现出听力恢复和语音识别的改善。没有剂量限制性毒性的报告。该试验于2022年12月开始，是第一个对患有DFNB9的儿童进行基因治疗的试验复旦大学附属眼耳鼻喉科医院领衔在顶级医学杂志《柳叶刀》正刊（The Lancet，影响因子：169）以长文形式发表了题为“AAV1-hOTOF Gene Therapy for Autosomal Recessive Deafness 9: a single-arm trial”（AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性遗传性耳聋9：一项单臂研究）的全球首个遗传性耳聋基因治疗的临床试验研究。该研究在医院大力支持下，在耳鼻喉科研究院院长、科主任李华伟教授带领下，由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授主导合作完成。研究人员发现，这种新的基因疗法对由OTOF (otoferlin)基因DFNB9突变引起的一种特殊形式的常染色体隐性耳聋患者有效。该研究于2022年12月首次对患者进行治疗，是迄今为止接受治疗患者最多、随访时间最长的第一次人类临床试验，使用基因疗法治疗这种疾病。“如果儿童听不到，他们的大脑可能会在没有干预的情况下发育异常，这项研究的结果真的很了不起。我们看到孩子们的听力能力每周都在显著提高，他们的语言能力也在恢复。”听力损失影响着全球超过15亿人，其中先天性耳聋约占2600万人。在儿童听力损失中，超过60%是由遗传原因造成的。例如，DFNB9是一种遗传性疾病，由OTOF基因突变和无法产生功能正常的otoferlin蛋白引起，而otoferlin蛋白是将声音信号从耳朵传递到大脑所必需的。目前还没有fda批准的药物可以帮助遗传性耳聋，这为基因疗法等新解决方案打开了大门。为了测试这种新的治疗方法，研究人员在复旦大学眼科医院对6名患有DFNB9的儿童进行了为期26周的观察。他们利用一种携带人类OTOF基因的腺相关病毒(AAV)，通过一种特殊的外科手术程序，小心地将该基因引入患者的内耳。使用不同剂量的单次注射病毒载体。研究中的所有六名儿童都有完全耳聋，平均听觉脑干反应(ABR)阈值超过95分贝。26周后，5名儿童表现出听力恢复，在ABR测试中显示出40-57分贝的下降，语言感知的显著改善，以及进行正常对话的能力的恢复。总体而言，未观察到剂量限制性毒性。在对患者的随访中，观察到48例不良事件，其中绝大多数(96%)为低级别，其余为短暂性，无长期影响。试验结果也将于2月3日在耳鼻喉科研究协会年会上公布。这项研究为基因疗法治疗DFNB9的安全性和有效性以及它们治疗其他形式遗传性听力损失的潜力提供了证据。此外，该结果有助于了解AAV插入人内耳的安全性。在aav的使用方面，携带两个OTOF基因片段的双aav载体的成功是值得注意的。一般来说，AAV有一个基因大小的限制，所以对于像OTOF这样超过这个限制的基因，双病毒载体的成就为AAV与其他大基因的使用打开了大门，这些大基因对于载体来说通常太大了。“我们是第一个启动OTOF基因治疗临床试验的公司。令人兴奋的是，我们的团队将DFNB9动物模型的基础研究工作转化为DFNB9儿童的听力恢复，我对我们未来在其他形式的遗传性听力损失方面的工作感到非常兴奋，这将为更多的患者带来治疗。”该研究的主要作者、复旦大学眼科和耳鼻喉科医院的舒易来博士说。研究人员计划将试验扩大到更大的样本量，并在更长的时间内跟踪他们的结果。“自从60年前人工耳蜗被发明以来，耳聋还没有得到有效的治疗，这是一个巨大的里程碑，象征着与各种类型的听力损失作斗争的新时代。” ... PC版： 手机版：

单剂量基因疗法可阻止致命脑部疾病的发生

单剂量基因疗法可阻止致命脑部疾病的发生 这些积聚与破坏性神经退行性疾病有关，如运动神经元病（MND），又称肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）或卢格里格氏病，以及额颞叶痴呆症（FTD）。多发性硬化症是一种进展迅速的疾病，会影响大脑和脊髓与肌肉沟通的能力，导致身体虚弱，并随着时间的推移而恶化。渐冻人症是一组以大脑额叶和颞叶神经元缺失为特征的疾病，会导致行为、性格和/或语言表达或理解能力的退化。这两种疾病都无法治愈，并最终导致死亡。悉尼麦考瑞大学（Macquarie University）的研究人员首次发现了病理 TDP-43 在 MND 和 FTD 中累积的机制，并创造了一种基因疗法来清除堵塞物并防止它们再次形成。这项研究的共同通讯作者拉尔斯-伊特纳说："我们首次发现，在出现病理性 TDP-43 的地方，第二种蛋白质 14-3-3 也会增加。这两种蛋白质相互作用，导致了细胞内的这些堆积。由此，我们能够分离出一种控制这种相互作用的短肽，这就是我们用来制造 CTx1000 的原料。"研究人员发现，在小鼠体内，单剂量的 CTx1000 只针对"坏的"TDP-43，而不伤害健康的 TDP-43。它不仅安全，而且即使在治疗时出现症状也有效。伊特纳说："重要的是，CTx1000 只针对病态 TDP-43，让健康的 TDP-43 蛋白生成并不受阻碍地工作。当我们在实验室中使用它时，它能溶解积聚的TDP-43蛋白，标记TDP-43蛋白供身体回收利用，并防止形成新的TDP-43蛋白"。研究突破：Annika van Hummel 博士、Yazi Ke 教授和 Lars Ittner 教授希望他们的最新研究能够治疗一些最具破坏性的神经系统疾病。 图片：Samantha Christensen萨曼莎-克里斯滕森麦考瑞大学的研究人员花了 15 年时间才实现这一点。这项研究的第一作者和共同通讯作者柯雅姿说："这跨越了十多年的工作，从发现一直到潜在的治疗方法。在实验室条件下，我们看到CTx1000即使在晚期也能阻止MND和FTD的进展，并解决与FTD相关的行为症状"。他们很想知道这些发现是否会转化到人类身上。柯说："我们殷切希望，当这一技术进入人体试验阶段时，它不仅能阻止人们死于 MND 和 FTD，甚至还能让患者通过康复恢复部分丧失的功能。"由于研究人员在实验室中研究了 TDP 基因的多种突变，因此这种疗法的应用范围可能超出这两种病症。合著者安妮卡-范-胡梅尔（Annika van Hummel）说："我们想毫无疑问地证明，这种方法在不同情况下都能奏效。虽然我们最初专注于MND和FTD，但......大约50%的阿尔茨海默氏症病例也显示出TDP病理，因此未来这种疗法有可能转化为其他神经退行性疾病的治疗方法。"这项研究发表在《神经元》杂志上。 ... PC版： 手机版：

新研究揭示了为什么我们的肌肉会随着年龄增长而衰弱

新研究揭示了为什么我们的肌肉会随着年龄增长而衰弱 该图谱发表在《自然-衰老》（Nature Aging）杂志上，它发现了新的细胞群，可以解释为什么一些肌肉纤维比其他肌肉纤维衰老得更快。它还确定了肌肉对抗衰老的补偿机制。这些发现为未来的疗法和干预措施提供了途径，以改善肌肉健康和老年人的生活质量。这项研究是国际"人类细胞图谱"计划的一部分，该计划旨在绘制人体每种细胞类型的图谱，从而改变人们对健康和疾病的认识。随着年龄的增长，我们的肌肉会逐渐变弱。这会影响我们进行站立和行走等日常活动的能力。对某些人来说，肌肉流失会加剧，导致跌倒、行动不便、丧失自主能力，并引发一种叫做"肌肉疏松症"的病症。人们对肌肉随时间衰弱的原因仍然知之甚少。在这项新研究中，威康桑格研究所和中国中山大学的科学家们利用单细胞和单核测序技术以及先进的成像技术，分析了来自 17 个年龄在 20 岁至 75 岁之间的人的肌肉样本。研究小组发现，在来自老年样本的肌肉干细胞中，控制核糖体（负责生产蛋白质）的基因活性较低。随着年龄的增长，这损害了细胞修复和再生肌肉纤维的能力。此外，这些骨骼肌样本中的非肌肉细胞群产生了更多的促炎分子CCL2，将免疫细胞吸引到肌肉中，加剧了与年龄相关的肌肉退化。此外，还观察到与年龄有关的一种特定快肌肌纤维亚型的损失，这种肌纤维亚型是肌肉爆发力的关键。不过，他们首次发现了肌肉的几种补偿机制，似乎可以弥补这种损失。这些机制包括慢速肌纤维转而表达失去的快速肌纤维亚型的特征基因，以及剩余快速肌纤维亚型的再生增加。研究小组还在肌肉纤维中发现了特殊的细胞核群，它们有助于重建随着年龄增长而衰退的神经和肌肉之间的连接。研究小组在实验室培育的人类肌肉细胞中进行的基因敲除实验证实了这些细胞核在维持肌肉功能方面的重要性。这项研究的第一作者、威康桑格研究所的 Veronika Kedlian 说："我们采用无偏见、多方面的方法来研究肌肉衰老，结合不同类型的测序、成像和调查，揭示了以前未知的衰老细胞机制，并突出了有待进一步研究的领域"。该研究的资深作者、中国广州中山大学的张洪波教授说："在中国、英国和其他国家，我们都有老龄化人口，但我们对老龄化过程本身的了解却很有限。我们现在可以详细了解肌肉如何在衰老的影响下尽可能长时间地保持功能。"这项研究的资深作者、威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的莎拉-泰克曼（Sarah Teichmann）博士是人类细胞图谱的创始人之一："通过人类细胞图谱，我们正在以前所未有的方式详细了解人体，从人类发育的最初阶段一直到老年。有了这些对骨骼肌健康老化的新认识，世界各地的研究人员现在可以探索如何对抗炎症、促进肌肉再生、保护神经连接等。这样的研究发现对于制定治疗策略，促进后代更健康地步入老年有着巨大的潜力。"编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

马斯克同款减肥药暴雷？上百患者发起集体诉讼：瘦了，但胃彻底坏了

马斯克同款减肥药暴雷？上百患者发起集体诉讼：瘦了，但胃彻底坏了 （马斯克服药前后对比）再来介绍一下这种药物。Ozempic（包括姊妹药Wegovy）是由诺和诺德（Novo Nordisk）公司制造的糖尿病药物。其有效成分为司美格鲁肽（semaglutide），这是一种GLP-1受体激动剂，这种药物能释放出人类吃东西时释放的激素，在调节血糖的同时欺骗大脑，让人类觉得自己已经吃饱了。简单来说，这种药能让人不吃东西还不饿，凭借着这个功能，让许多名人明星对它赞不绝口。甚至有杂志报道，欧美许多演员和制片人都在私下赞美这种药。也就不怪普通人对它心动了……（Ozempic示意图）然而作为一种药品，Ozempic必然是有它的副作用的，当那些盲目减肥的人意识到这一点的时候，往往已经为时已晚。比如家住美国爱达荷州，今年56岁的护士梅雷迪斯·霍奇基斯就告诉人们，这种药已经毁了她的生活……（梅雷迪斯）梅雷迪斯患有糖尿病，不过她一直控制得很好。直到2022年7月，梅雷迪斯开始服用一种名为Mounjaro的药物。这种药是在Ozempic之后出现的，效果还要更加强劲。梅雷迪斯当时想着，Mounjaro不但能控制糖尿病，还能帮她减肥，一举两得。而且她看到网上几乎每个人都在使用这种药，于是她也找到医生，询问自己能不能也试试。医生同意了，还告诉她，这种药的减肥效果非常好，虽然服药的前四周反应会比较强烈，但只要坚持服药一个月，她就会获得前所未有的效果。梅雷迪斯相信了。（Mounjaro）回到家后，她开始服药，很快，她就觉得自己“腹胀，不太饥饿”了。为了保证效果，她还坚持了“全食植物性饮食”，不吃肉蛋奶，只吃少盐少油的果蔬和粗加工的谷物。然而还没等梅雷迪斯高兴多久，她的病情突然开始恶化了，除了奶酪、通心粉和酸奶之外，她什么都吃不下。无奈之下，她又去找了一位胃肠病专家，检查之后才发现，自己患上了严重的胃炎和十二指肠发炎，还有最严重的胃轻瘫。所谓胃轻瘫是一种食物消化速度比正常情况慢的胃病。在健康的消化系统中，胃会通过肌肉的收缩使食物通过消化道，但对于胃轻瘫的患者，他们的胃部肌肉无力收缩，所以胃里的食物不会前进到肠道，只能原路返回。引发呕吐、发炎、营养不良和其他几种严重的胃病。（胃罢工了）无奈之下，梅雷迪斯只好在胃和小肠处安装了喂食管，从今年二月份手术以来，梅雷迪斯再没吃过一顿饭，每天只能靠小肠的喂食管获取营养和液体。至于网友们吹捧的减肥效果，梅雷迪斯表示，她刚开始服药的时候确实瘦了一点，但现在体重已经不会变了。因为这种药让她的身体进入了“饥饿模式”，会储存每一点能量……对于自己的一切遭遇，梅雷迪斯觉得全都是制药公司诺和诺德的错，“因为药物的副作用上没有写着胃轻瘫！”现如今，这种药物彻底改变了她的生活。她再也没法过自己向往的生活了，她没法出国旅行，没法下水，不再能跟朋友一起聚会、烧烤……她最担心的还是自己的寿命，她不知道自己还能活几年，还能不能跟丈夫一起继续生活下去。（梅雷迪斯与丈夫）更糟糕的是，梅雷迪斯的遭遇并非个例。一位名叫德利莎·琼斯（Delisa Jones）的患者在服用了Ozempic几个月后出现了严重的呕吐和胃肠灼伤，也出现了胃轻瘫的症状。因为持续的胃痛，她每天躺在床上起都起不来。另一位名叫比利·法利（Billie Farley）在服用了Ozempic之后引发了并发症，她未来将再也无法顺畅排便。第三位患者叫做扎卡里亚·格雷戈里（Zakareeya Gregory），她在服用了Ozempic七个月后出现了严重的副作用，被迫进行了胆囊切除手术。（扎卡里亚·格雷戈里）还有一位患者名叫迪娜·菲奥雷蒂（Dina Fioretti），她服药后由于呕吐严重，导致食道撕裂，在医院住了一个星期。（迪娜·菲奥雷蒂）根据统计，上千名患者在服用了Ozempic、Mounjaro和类似药物时，出现了不同程度的胃轻瘫、肠梗阻和肠堵塞，还有包括营养不良、脱水、神经系统疾病等症状。从今年一月开始，近一百名患者分别起诉了制药商诺和诺德公司，指控该公司没有正确标明产品的副作用。现如今，这些案件已经合并成为一起跨地区诉讼，类似于一场集体诉讼。律师表示，随着诉讼的发展，将来会有上千名同样遭受了副作用折磨的患者站出来，加入这场诉讼当中。但在另一方面，诺和诺德公司则表示，这些指控毫无根据，GLP-1药物（这些药物中的主要成分）用于治疗2型糖尿病已经有18年的历史，用于治疗肥胖症也已经8年了。这些药物从来都没有出现过问题。“诺和诺德保证，所有GLP-1药物在按指示使用，并在有执照的医疗保健专业人员的监督下服用时都是安全和有效的。”换句话说，诺和诺德公司的意思就是，吃出了问题的，都是想偷偷减肥的糖尿病患者，或者不安医嘱服药的顽固病患，总之出现了问题与药物无关……到目前为止，案件还在审理当中，我们也无法判断谁是谁非。但大家至少应该清楚一点，无论哪种药物都必然有着一定的副作用，更何况这种药本身的开发目标也并非帮人减肥。也许对这些患者来说已经为时已晚，但这件事足以给其他受困于身材和体重焦虑的人提醒，一定要谨慎服用药物，毕竟健康才是最重要的啊…… ... PC版： 手机版：