避免“脱靶”效应 研究人员提高未来mRNA治疗的安全性
避免“脱靶”效应研究人员提高未来mRNA治疗的安全性剑桥大学MRC毒理学组的生物化学家安妮-威利斯（AnneWillis）教授和免疫学家詹姆斯-塔文蒂兰（JamesThaventhiran）博士领导了这项工作。图片来源：MikeThornton,StillVisionPhotography研究人员发现，目前mRNA疗法中含有的一种名为N1-甲基假尿嘧啶的化学修饰碱基是造成mRNA序列"滑动"的原因。MRC毒理学小组与肯特大学、牛津大学和利物浦大学的研究人员合作，检测了接受辉瑞公司COVID-19mRNA疫苗的人体内产生"脱靶"蛋白质的证据。他们发现，在这项研究中，21名接种疫苗的患者中有三分之一出现了非预期的免疫反应，但没有产生任何不良反应，这与有关COVID-19疫苗的大量安全性数据相符。研究小组随后重新设计了mRNA序列，通过纠正合成mRNA中容易出错的基因序列，避免了这些"脱靶"效应。这样就产生了预期的蛋白质。这种设计修改可以很容易地应用于未来的mRNA疫苗，以产生预期效果，同时防止危险和意外的免疫反应。"研究毫无疑问地表明，针对COVID-19的mRNA疫苗接种是安全的。数十亿剂量的Moderna和辉瑞mRNA疫苗已经安全接种，拯救了全世界的生命，"报告的共同资深作者、英国医学研究中心毒理学组的JamesThaventhiran博士说。他补充说："我们需要确保未来的mRNA疫苗同样可靠。我们对'防滑'mRNA的展示是对这一药物平台未来安全性的重要贡献。""这些新疗法为治疗多种疾病带来了希望。随着数十亿英镑的资金流向下一组mRNA疗法，必须确保这些疗法的设计不会产生意想不到的副作用，"MRC毒理学组主任、该报告的共同资深作者安妮-威利斯（AnneWillis）教授说。同时也是Addenbrooke医院执业临床医生的Thaventhiran说："我们可以从疫苗的mRNA中移除容易出错的代码，这样人体就能制造出我们想要的蛋白质，从而产生免疫反应，而不会在无意中制造出其他蛋白质。未来mRNA药物的安全问题在于，错误导向的免疫具有巨大的潜在危害，因此应始终避免脱靶免疫反应。"威利斯补充说："我们的工作既提出了对这种新型药物的担忧，也提出了解决方案，这是来自不同学科和背景的研究人员之间重要合作的结果。这些发现可以迅速付诸实施，以防止未来出现任何安全问题，并确保新的mRNA疗法与COVID-19疫苗一样安全有效。"将合成mRNA用于治疗目的之所以具有吸引力，是因为它的生产成本低廉，因此可以通过让更多人获得这些药物来解决全球范围内严重的健康不平等问题。此外，合成mRNA还可以快速改变--例如，用于制造新的COVID-19变异疫苗。在Moderna和辉瑞的COVID-19疫苗中，合成mRNA被用来使人体制造来自SARS-CoV-2的尖峰蛋白。机体会将mRNA疫苗产生的病毒蛋白识别为外来蛋白，并产生保护性免疫。这种免疫力会持续存在，如果人体日后接触到病毒，免疫细胞可在病毒引发严重疾病之前将其中和。细胞的解码机制称为核糖体。它"读取"天然和合成mRNA的遗传密码，从而产生蛋白质。核糖体在mRNA上的精确定位对于制造正确的蛋白质至关重要，因为核糖体每次"读取"mRNA序列的三个碱基。这三个碱基决定了下一个加入蛋白质链的氨基酸是什么。因此，即使核糖体沿着mRNA发生微小的移动，也会严重扭曲代码和由此产生的蛋白质。当核糖体在mRNA中遇到一串被称为N1-甲基假尿苷的修饰碱基时，大约有10%的时间会发生偏移，导致mRNA被误读，产生非预期的蛋白质--足以引发免疫反应。从mRNA中移除这些N1-甲基假尿苷可以防止"脱靶"蛋白质的产生。参考文献：《mRNA的N1-甲基假尿苷酰化导致+1核糖体框架转移》，2023年12月6日，《自然》。DOI:10.1038/s41586-023-06800-3编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1402569.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1402569.htm
