男性不育症或有破解 上海科学家揭示精子发育重要机制

男性不育症或有破解上海科学家揭示精子发育重要机制在哺乳动物中,精子与卵子为遗传物质的传递提供了载体。对于雄性个体而言,生精细胞历经有丝分裂、减数分裂以及最后的形变才能发育为成熟精子。然而,精子形成过程中仍有许多谜题尚未破解。遗传突变和基因表达异常,更是导致男性不育的重要病因。该科学成果发布于Science杂志。本文图片中国科学院分子细胞科学卓越创新中心供图法国人类遗传研究所MartineSimonelig教授在随刊配发的展望评论中指出,“该研究发现了生物分子凝集翻译激活的新功能,并进一步揭示了FXR1相分离能力对于小鼠精子发生的重要性。”在精子细胞形变过程中,随着细胞核被逐步压缩,基因组的转录活动将逐渐降低直至完全停止。后期精子细胞发育所需基因需提前转录为信使核糖核酸(mRNA),然后以接近于“休眠”的翻译抑制状态储存起来,至特定发育阶段再被激活翻译,合成蛋白质发挥功能。但这些后期精子细胞中储存的mRNA如何被翻译激活,科学家们对其中的机制还知之甚少。研究团队以小鼠为模式动物展开此项研究。研究发现,一个RNA结合蛋白FXR1在小鼠睾丸中特异性高表达,并且大量出现在后期精子细胞的蛋白质翻译机器中。在生殖细胞中敲除Fxr1基因后,小鼠睾丸中与FXR1结合的mRNA翻译活性降低、蛋白表达明显减少;小鼠则表现为无精、雄性不育。进一步研究发现,精子细胞中FXR1与多个翻译相关因子存在相互作用,并在体内形成一种动态且可招募大量mRNA的液滴结构。现有理论认为,此类液滴结构通常是某些生物大分子(如蛋白质或核酸)在细胞内达到一定浓度后,形成独立于周围环境的无膜亚细胞器结构,以执行特定生化反应或生物学过程,其形成过程称之为液液相分离,该现象普遍存在于真核生物细胞。随后,通过体外实验证明,FXR1具有显著的液液相分离能力。研究人员由此推测,FXR1可能通过液液相分离形成上述液滴结构,进而参与mRNA的翻译激活过程。为了验证这一猜想,研究人员在体外培养细胞和体内精子细胞中分别测试了FXR1液滴形成能力与mRNA翻译活性的关系。研究结果显示,破坏FXR1的液滴形成能力将导致mRNA翻译活性降低。随后,研究人员利用CRISPR-Cas9结合半克隆技术,进一步将小鼠生殖细胞中的FXR1突变为无法形成液滴的FXR1变体,发现该小鼠生精细胞中mRNA的翻译活性明显降低,小鼠表现为无精、雄性不育。该研究揭示了小鼠后期精子细胞中由FXR1液液相分离介导的mRNA翻译激活新机制,有助于进一步认识复杂的精子发生过程,为男性不育诊断和治疗提供理论依据。科研团队集体合照该研究由分子细胞卓越中心刘默芳研究组与上海交通大学医学院附属新华医院黄旲研究组合作完成。分子细胞卓越中心康俊炎博士、温泽博士、博士生潘舵和钟艾,新华医院张玉涵博士,分子细胞卓越中心李庆博士和武汉大学博士生于兴海为该论文的共同第一作者。研究得到了美国加州大学圣地亚哥分校付向东教授,分子细胞卓越中心李劲松研究员、李党生研究...PC版:https://www.cnbeta.com/articles/soft/1303653.htm手机版:https://m.cnbeta.com/view/1303653.htm

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男性生娃不是梦 科学家首次让2只雄性老鼠产仔

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小鼠帮助科学家揭示男性性欲背后的驱动因素

小鼠帮助科学家揭示男性性欲背后的驱动因素研究发现,当雄性小鼠遇到一只新的雌性小鼠时,大脑的一个区域就会被打开,从而激活下游的神经元,引发交配行为以及随之而来的快感和奖赏反应。他说:"人类的下丘脑中很可能也有类似的神经元组来调节性奖赏、行为和满足感。它们很可能与我们在小鼠身上观察到的神经元非常相似。"该研究小组早些时候的工作表明,操纵从纹状体末端床核(BNST)投射到前视下丘脑的神经元,可以开启或关闭性识别。沙赫说:"我们想知道,一旦发生识别,这些神经元中到底是哪些神经元在与视前下丘脑中的哪些神经元对话。"在最新的研究中,研究小组重点研究了一组能分泌一种名为"物质P"的慢效肽的BNST神经元。通过刺激这一神经束,回路到达了具有"物质P"受体的下丘脑前神经元,这些神经元随后启动了雄性交配行为。当科学家直接刺激视下丘脑前叶的P物质神经元时,刚刚完成交配行为的雄性小鼠被驱使立即恢复性活动。研究结果表明,正常的禁欲期(射精后性欲和交配能力恢复的时间)被完全覆盖。几乎所有的哺乳动物都需要这段时间来进行性活动的生理重组。它们只需要一秒钟或更短的时间就能恢复性活动。这相当于将禁欲期缩短了40多万倍。反过来说,抑制这种神经活动可以完全削弱男性的性欲。如果只让这组视网膜前-下丘脑神经元沉默,雄性就不会交配了。操纵P物质受体神经元甚至还可以引发雄性小鼠与无生命的物体交配(见下面的视频)。虽然这项研究的重点是操纵雄性小鼠的神经元,但科学家们相信,这种触发机制很可能在哺乳动物物种间是一致的。因此,这可能是开发治疗人类性行为新药的关键发现。治疗药物有可能降低性欲亢进男性的性活动,或增强性欲低下男性的性活动。"如果人类体内存在这些中枢--现在我们知道该去哪里找了--那么就有可能设计出用于调节这些回路的小分子药物,"沙赫说。"这类药物将与今天的磷酸二酯酶抑制剂截然不同,一般不会增强全身小血管的血流量,而是直接放大或抑制控制男性性欲的特定脑区。"研究人员还指出,增强小鼠的神经活动对攻击性没有影响,这对任何潜在的药物开发来说都是个好消息。研究小组现在的目标是找到驱动女性性欲的等效回路。在下面的视频中,刺激神经回路不仅会引发雌性小鼠的交配行为,还会导致雄性小鼠骑在无生命的物体上。这项研究发表在《细胞》杂志上。...PC版:https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1381493.htm手机版:https://m.cnbeta.com.tw/view/1381493.htm

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不用精子卵子子宫 科学家“无中生有”培育出胚胎

不用精子卵子子宫科学家“无中生有”培育出胚胎没有子宫,胚胎可以生长发育吗?也不是不行。魏茨曼科学研究所的JacobH.Hanna教授和他的研究团队做了一个“机器子宫”,成功地让小鼠胚胎在里面发育了6天,经历了原肠胚前期到器官发生晚期的关键阶段。这项研究成果于2021年3月发表在顶级期刊《自然》上。那如果没有精子和卵子,可以有胚胎吗?也不是不行。还是JacobH.Hanna教授和他的研究团队,他们直接用小鼠的原始态胚胎干细胞(ESCs)构建了胚胎模型,将其在体外的“机器子宫”中培养8天,可以观察到胚胎完成了原肠胚的形成以及大脑、神经管、心脏等重要器官的特异性祖细胞分化,与自然生长发育的胚胎在形态和基因表达上都极其相似。这项令人瞩目的研究成果同样发表在顶级期刊《细胞》上。说一句科学家们有“无中生有”的超能力,应该不夸张吧?实验的最开始,研究人员就没有打自然胚胎细胞的主意。原始态胚胎干细胞(ESC)可以诱导分化为滋养层干细胞(TSC)和原始内胚层细胞(PrE),所以从理论上讲,原始态胚胎干细胞可以成为胚胎和胚外组织的全部来源。只要方法得当,或许可以只需要将原始态胚胎干细胞进行体外培养,就可以合成一个完整胚胎。JacobH.Hanna教授“无中生有”的壮举就到此为止了。当然,他对之后的研究发展信心满满。培养第8天与自然胚胎第8.5天对比由于胚胎的体外培养装置是透明的,他们或许可以轻松观察到这些胚胎细胞是如何准确找到自己的位置、把自己组装成完整器官的。而合成胚胎或许在将来可以成为移植器官的可靠来源,成为真正的“全自动3D生物打印机”。PC版:https://www.cnbeta.com/articles/soft/1301511.htm手机版:https://m.cnbeta.com/view/1301511.htm

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科学家新发现与焦虑症和强迫症有关的大脑机制

科学家新发现与焦虑症和强迫症有关的大脑机制研究人员发现,就像游戏控制器上的按钮一样,特定的小胶质细胞群会激活焦虑和OCSD行为,而其他小胶质细胞群则会抑制焦虑和OCSD行为。此外,小胶质细胞还能与神经元交流,从而诱发这些行为。这些发现发表在《分子精神病学》(MolecularPsychiatry)杂志上,最终可能为靶向疗法带来新方法。犹他大学特聘教授马里奥-卡佩奇(MarioCapecchi)博士和NaveenNagajaran博士图片来源:犹他大学健康学院CharlieEhlert诺贝尔奖获得者、犹他大学斯宾塞-福克斯-埃克尔斯医学院人类遗传学杰出教授、本研究的资深作者马里奥-卡佩奇博士说:"少量的焦虑是好事。焦虑会激励我们,鞭策我们,给我们额外的动力,告诉我们'我可以'。但大剂量的焦虑会压垮我们。我们会精神麻痹,心跳加快,出汗,头脑中出现混乱。"新发现的机制可能是在正常情况下维持行为在健康范围内的重要因素。卡佩奇说,在病理条件下,这些机制可能会驱动行为,使人变得衰弱。"这项工作是独一无二的,它对目前关于小胶质细胞在大脑中的作用的教条提出了挑战,"该研究的第一作者、美国加州大学洛杉矶分校健康中心的遗传学家和神经科学家纳文-纳加贾兰(NaveenNagajaran)博士说。犹他大学健康学院的科学家们发现了大脑中一种小细胞类型--小胶质细胞--在控制焦虑相关行为中的重要性。这些发现可能会带来新的靶向治疗方法。图片来源:犹他健康大学CharlieEhlert操纵小胶质细胞有类似OCSD行为的小鼠总是忍不住梳理自己。它们会不停地舔自己的身体,以至于皮毛脱落,身上出现伤痕。此前,卡佩奇团队发现,一种名为Hoxb8的基因发生突变,会导致小鼠表现出慢性焦虑症状,并过度梳理自己。出乎意料的是,他们发现这些行为的根源是一种叫做小胶质细胞的免疫细胞。小胶质细胞只占大脑细胞的10%,一直被认为是大脑的"垃圾收集器",负责处理垂死的神经元(最常见的脑细胞)和形状异常的蛋白质。他们的发现还首次揭示了Hoxb8小胶质细胞通过与特定神经元回路交流来控制行为的重要性。犹他大学特聘教授马里奥-卡佩奇(MarioCapecchi)博士和NaveenNagajaran博士。图片来源:CharlieEhlert,犹他大学健康学院但小胶质细胞如何完成这些任务仍然是个谜。为了了解更多信息,纳加贾兰转向了光遗传学,这是一种结合了激光和基因工程的技术。就像玩电子游戏一样,他用激光刺激大脑中特定的小胶质细胞群。令研究人员惊讶的是,只需按下开关,他们就能开启与焦虑相关的行为。当他们用激光刺激一个亚群--Hoxb8小胶质细胞时,小鼠变得更加焦虑。当激光触发大脑其他部位的Hoxb8小胶质细胞时,小鼠会梳理自己。在另一个位置靶向Hoxb8小胶质细胞会产生多重效果:小鼠的焦虑感增加,它们会梳理自己,而且它们会僵住,这是一种恐惧指标。每当科学家关闭激光,这些行为就会停止。"这让我们大吃一惊,"Nagarajan说。"人们通常认为,只有神经元才能产生行为。目前的研究结果揭示了大脑利用小胶质细胞产生行为的第二种方式。事实上,用激光刺激小胶质细胞会使它们旁边的神经元发出更强的火花,这表明这两种细胞类型会相互交流,从而驱动不同的行为。"进一步的实验揭示了不表达Hoxb8的小胶质细胞群体的另一层控制作用。同时刺激"非Hoxb8"和Hoxb8小胶质细胞可防止焦虑和OCSD类行为的发生。这些结果表明,小胶质细胞的两个种群就像一个制动器和一个加速器。它们在正常情况下相互平衡,而当信号失衡时就会诱发疾病状态。研究表明,小胶质细胞的位置和类型是微调焦虑和OCSD行为的两个重要特征。卡佩奇说,小胶质细胞会与特定的神经元和神经回路进行交流,最终控制行为。"我们希望更多地了解神经元与小胶质细胞之间的双向交流,"他说。"我们想知道是什么造成了这种情况。在小鼠中确定这些相互作用可能会为控制患者过度焦虑找到治疗目标。"...PC版:https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1372455.htm手机版:https://m.cnbeta.com.tw/view/1372455.htm

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为什么有些男性无法产生精子?

为什么有些男性无法产生精子?不孕症影响着全球无数的夫妇,其中一半的问题出在男性伴侣身上。具体来说,其中约有10%的男性面临着精子数量极少或无精子的挑战。爱丁堡大学斯托沃斯医学研究所(StowersInstituteforMedicalResearch)和惠康细胞生物学中心(WellcomeCentreforCellBiology)最近联合开展的研究,让人们对精子发育过程中出现的功能障碍有了更深入的了解。这项研究为潜在治疗方法的新假设打开了大门。斯托沃斯研究人员斯科特-霍利(ScottHawley)博士说:"导致男性不育的一个重要原因就是他们无法制造精子。如果你确切知道问题出在哪里,现在出现的一些技术可能会提供一种修复方法。"霍利实验室和惠康中心研究员欧文-戴维斯(OwenDavies)博士最近发表在《科学进展》(ScienceAdvances)上的研究报告,可能有助于解释为什么有些男性无法产生足够的精子使卵子受精。在包括人类在内的大多数有性生殖的物种中,要产生精子和卵细胞,需要正确构建一种类似格子状桥梁的关键蛋白质结构。由前博士后研究助理凯瑟琳-比尔米尔(KatherineBillmyre)博士领导的研究小组发现,在小鼠体内,改变这座桥上一个非常特殊的点会导致它崩溃,从而导致不育,这也为人类因减数分裂的类似问题而导致的雄性不育提供了启示。解释研究结果的视频。资料来源:斯托沃斯医学研究所减数分裂在生殖健康中的作用减数分裂是产生精子和卵子的细胞分裂过程,它包括几个步骤,其中之一是形成一种叫做突触复合体的大型蛋白质结构。该复合体就像一座桥梁,将染色体对固定在适当的位置,使染色体能够进行必要的基因交换,从而正确地分离成精子和卵子。"不孕症的一个重要原因是减数分裂过程中的缺陷,"比尔米尔说。"要了解染色体如何正确地分离成生殖细胞,我们真正感兴趣的是在此之前染色体之间形成突触复合体时发生了什么。"显微镜图像显示,具有成熟精子的对照睾丸中的正常曲细精管(黑色箭头:左图),而携带突触复合体蛋白点突变(黑色星号:右图)的睾丸中较小的空曲细精管。图片来源:斯托沃斯医学研究所先前的研究已经检查了许多组成突触蛋白复合体的蛋白质,研究了它们如何相互作用,并确定了与男性不育有关的各种突变。研究人员在这项研究中调查的蛋白质构成了众所周知的桥的晶格,它有一个部分在人类、小鼠和大多数其他脊椎动物中都能发现,这表明它对组装至关重要。通过模拟人类蛋白质中一个潜在关键区域的不同突变,研究小组得以预测其中哪些突变可能会破坏蛋白质的功能。作者利用精确的基因编辑技术,使小鼠体内的一个关键突触蛋白发生突变,这使研究人员首次能够在活体动物体内测试该蛋白关键区域的功能。通过建模实验预测出的单个突变被证实是导致小鼠不育的罪魁祸首。9周大对照组小鼠(左)和一种突触素复合体蛋白发生点突变的小鼠(右)的代表性睾丸。资料来源:斯托沃斯医学研究所霍利说:"我们现在谈论的是精确定位手术。我们把重点放在了这个巨大结构中一个蛋白质的一个微小区域上,我们非常确定它可能是导致不育的一个重要原因。"对人类健康的影响长期以来,小鼠一直被用作人类疾病的模型。从使用人类蛋白质序列进行的建模实验,以及这种蛋白质结构在不同物种间的高度保守性来看,导致小鼠不育的精确分子很可能以同样的方式在人类中发挥作用。比尔米尔说:"真正令我兴奋的是,我们的研究可以帮助我们理解生命所必需的这一真正的基本过程。"突触素复合体在对照组和突变组小鼠中的模型。研究小组研究的蛋白质(SYCP1)正常形成,所有其他必要的蛋白质都被招募。在突变体中,SYCP1定位于染色体轴,但不能成功形成桥状结构(头对头相互作用),而且帮助保持桥状结构完整的其他蛋白质要么缺失,要么没有正确组织。资料来源:斯托沃斯医学研究所霍利的实验室通常在果蝇身上进行研究,但这项研究中发现的蛋白质并不存在于果蝇身上,因此需要换一种研究生物来继续研究。由于研究所拥有丰富的资源和技术中心,因此可以迅速转向,在小鼠中测试新的不育假说。霍利说:"我无法想象还有哪个地方能做到这一点。我认为这是一个令人惊叹的例子,说明了斯托沃斯研究所对探索的执着能够产生重大成果,使人们的认识有了重要的飞跃。"参考文献KatherineKretovichBillmyre、EmilyA.Kesler、DaiTsuchiya、TimothyJ.Corbin、KyleWeaver、AndreaMoran、ZulinYu、LaneAdams、KymDelventhal、MichaelDurnin、OwenRichardDavies和R.ScottHawley于2023年10月20日发表在《科学进展》上的论文:《小鼠减数分裂中染色体突触需要SYCP1头对头组装》。DOI:10.1126/sciadv.adi1562编译来源:ScitechDaily...PC版:https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1402347.htm手机版:https://m.cnbeta.com.tw/view/1402347.htm

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科学家发现让人不睡觉的机制

科学家发现让人不睡觉的机制华盛顿州立大学的研究人员发表论文,他们使用遗传和化学技术可逆的改变小鼠基底前脑中星形胶质细胞的活性,能让小鼠连续几个小时保持清醒,没有表现出任何睡意的迹象。研究人员表示,这项研究或有助于创造出能长时间让人保持清醒的药物,比如轮班工人不会昏昏欲睡,宇航员、飞行员、士兵、医疗人员、急救人员可以在较长时间内无需睡眠。来源,频道:@kejiqu群组:@kejiquchat投稿:@kejiqubot

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