科学家揭示对基因组健康至关重要的145个基因

科学家揭示对基因组健康至关重要的145个基因2月14日，《自然》杂志发表了一项新研究，通过对近千个转基因小鼠品系进行系统筛选，发现了一百多个与DNA损伤有关的关键基因。这项工作为癌症进展和神经退行性疾病提供了见解，也为蛋白质抑制剂提供了潜在的治疗途径。基因组包含生物细胞内的所有基因和遗传物质。当基因组稳定时，细胞就能准确地复制和分裂，将正确的遗传信息传递给下一代细胞。尽管基因组非常重要，但人们对影响基因组稳定性、保护、修复和防止DNA损伤的遗传因素知之甚少。突破性研究及其影响在这项新研究中，威康-桑格研究所的研究人员与剑桥大学英国痴呆症研究所的合作者一起，着手更好地了解细胞健康的生物学特性，并找出维持基因组稳定性的关键基因。研究小组利用一组转基因小鼠品系，确定了145个在增加或减少异常微核结构的形成中起关键作用的基因。这些结构表明基因组不稳定和DNA损伤，是衰老和疾病的常见标志。当研究人员敲除DSCC1基因时，基因组不稳定性的增加最为显著，异常微核的形成增加了五倍。缺乏该基因的小鼠具有与人类凝聚素病症患者相似的特征，这进一步强调了这项研究与人类健康的相关性。通过CRISPR筛选，研究人员发现DSCC1缺失引发的这种效应可以通过抑制蛋白质SIRT1得到部分逆转。这些发现有助于揭示影响人类基因组一生健康和疾病发展的遗传因素。该研究的资深作者、剑桥大学英国痴呆症研究所的加布里埃尔-巴尔穆斯（GabrielBalmus）教授说："继续探索基因组不稳定性对于开发针对遗传根源的定制治疗方法至关重要，其目标是改善各种疾病的治疗效果和患者的整体生活质量。我们的研究强调了SIRT抑制剂作为治疗粘连蛋白病和其他基因组疾病途径的潜力。它表明，早期干预，特别是针对SIRT1的干预，有助于在基因组不稳定性发展之前减轻与之相关的生物变化。"这项研究的第一作者、威康桑格研究所的大卫-亚当斯（DavidAdams）博士说："基因组稳定性是细胞健康的核心，影响着从癌症到神经变性等一系列疾病，但这一直是一个探索相对不足的研究领域。这项工作历时15年，体现了从大规模、无偏见的基因筛选中可以学到什么。所发现的145个基因，尤其是那些与人类疾病相关的基因，为开发治疗癌症和神经发育障碍等基因组不稳定疾病的新疗法提供了有希望的靶点。"研究要点：对基因组造成损害的各种来源包括辐射、化学接触以及DNA复制或修复过程中的错误。微核是一种小的异常结构，通常被称为"突变工厂"，其中含有错位的遗传物质，而这些物质本应在细胞核中。它们的存在意味着患癌症和发育障碍等疾病的风险增加。凝聚蛋白病是一组因凝聚蛋白功能障碍而导致的遗传病，凝聚蛋白对细胞分裂过程中染色体的正常组织和分离至关重要。这可能导致一系列发育异常、智力障碍、独特的面部特征和生长迟缓。当SIRT1蛋白被抑制时，DNA损伤就会减少，它们就能挽救与内聚力破坏相关的DSCC1缺失所带来的负面影响。这种作用是通过恢复一种名为SMC3的蛋白质的化学水平实现的。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1419823.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1419823.htm

挑战主流观点：4.5万年前的古代DNA揭示了隐藏的人类历史

挑战主流观点：4.5万年前的古代DNA揭示了隐藏的人类历史"人们普遍认为我们人类祖先的遗传学没有像其他动物那样因环境压力而发生变化，因为我们的沟通能力和制造及使用工具的能力增强了，"Souilmi博士说。然而，通过比较现代基因组和古代DNA，研究人员发现了50多个最初罕见的有益基因变体在古代人类群体的所有成员中变得普遍的案例。与许多其他物种相比，这种类型的适应性遗传变化的证据在人类中是不一致的。因此，这一发现挑战了关于人类适应性的主流观点，使我们对人类如何适应他们在地球上传播时遇到的新环境压力有了新的和令人兴奋的认识。共同牵头人、阿德莱德大学兼职研究员和澳大利亚国立大学DECRA研究员雷-托布勒博士说，检查古代DNA对于揭示人类进化的秘密至关重要。托布勒博士说："我们相信人类群体之间的历史性混合事件可能隐藏了现代人类基因组中的遗传变化迹象。我们检查了来自1000多个古代基因组的DNA，其中最古老的基因组大约有45000年的历史，以了解某些类型的遗传适应在我们的历史上是否比现代基因组的研究更常见。Huber教授说："使用古代基因组是至关重要的，因为它们在重大的历史混合事件之前，这些事件从根本上重塑了现代欧洲人的遗传血统。这使得我们能够恢复现代基因组的标准分析所看不到的历史性适应迹象。"研究论文的资深作者ChristianHuber教授是阿德莱德大学的兼职研究员和宾州州立大学的助理教授。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1334779.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1334779.htm

人类基因组中的古代病毒DNA与主要精神疾病有关

人类基因组中的古代病毒DNA与主要精神疾病有关大约8%的人类基因组是由人类内源性逆转录病毒(HERVs)序列组成的，它是几十万年前发生的古代病毒感染的产物。直到最近，人们还认为这些“化石病毒”只是垃圾DNA，在体内没有重要功能。然而，由于基因组学研究的进步，科学家们现在已经发现了这些化石病毒在我们DNA中的位置，使我们能够更好地了解它们何时表达以及它们可能具有的功能。这项新研究建立在这些进展的基础上，首次表明人类大脑中表达的一组特定的herv会导致精神疾病的易感性，这标志着在理解导致这些疾病的复杂遗传成分方面又向前迈进了一步。蒂莫西・鲍威尔博士是这项研究的资深作者之一，也是伦敦国王学院精神病学、心理学和神经科学研究所(IoPPN)的高级讲师，他说:“这项研究使用了一种新颖而有力的方法来评估精神疾病的遗传易感性如何影响现代人类基因组中古代病毒序列的表达。”我们的研究结果表明，这些病毒序列可能在人脑中发挥的作用比最初认为的更重要，特定的HERV表达谱与某些精神疾病的易感性增加有关。”该研究分析了涉及数万人的大型遗传研究数据，包括有和没有精神健康状况的人，以及来自800个人的尸检脑样本的信息，以探索与精神疾病相关的DNA变异如何影响herv的表达。尽管大多数与精神病诊断相关的遗传风险变异影响了具有众所周知的生物学功能的基因，但研究人员发现，一些遗传风险变异优先影响了herv的表达。研究人员报告了与精神疾病相关的五种强大的HERV表达特征，包括两种与精神分裂症风险相关的HERV，一种与双相情感障碍和精神分裂症风险相关，一种与抑郁症风险相关。第一作者、伦敦国王学院IoPPN研究员罗德里戈・杜阿尔特博士说:“我们知道精神疾病有很大的遗传成分，基因组的许多部分都在逐渐影响易感性。在我们的研究中，我们能够研究与herv相关的基因组部分，从而鉴定出与精神疾病相关的五个序列。虽然目前还不清楚这些herv是如何影响脑细胞从而导致风险增加的，但我们的研究结果表明，它们的表达调节对大脑功能很重要。”...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1432213.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1432213.htm

新工具确定了将基因引入人类DNA的安全位置

新工具确定了将基因引入人类DNA的安全位置"我们已经创建了编辑基因组的地图，"共同通讯作者、圣裘德血液学系的YongCheng博士说。"通过这个工具，我们提供了一种新的方法来确定安全整合基因盒的地方。我们创建了一步一步的指示，所以任何人都可以按照步骤，轻松找到特定组织中的安全港湾位置。"基因疗法，即给病人一个功能失调的基因副本，在治疗一些遗传性疾病方面已初步成功。然而，该领域一直存在着安全问题，例如无意中激活了一个致癌基因，在一些病人身上引起了癌症。因此，科学家们一直在寻找基因组中的"安全港湾"，或者说是可以引入一个基因而不会导致癌症或其他问题的位置。研究人员开发了一个管道，利用来自特定组织（如血细胞）的基因组和表观遗传学信息来搜索安全港湾位置。共同第一作者DewanShrestha（左），通讯作者YongCheng博士（中），以及共同作者RuiqiongWu（右）。资料来源：圣裘德儿童研究医院该工具使用来自1000个基因组计划的数据，对健康人之间高度可变的DNA序列进行比较。研究人员推断，如果一个DNA区域在健康人中经常被删除或插入，那么它很可能也能被基因疗法安全地修改。Cheng说："我们的方法是一种以组织特异性方式确定基因组安全港的新方法。没有人从这个角度尝试过。我们的第一步是找到在健康个体中显示出高频率插入或删除的基因组位点。"如果单细胞中的DNA是一根绳子，它将有两米长。但是除了线性序列之外，DNA可以利用染色质（与DNA相关的蛋白质）循环成复杂的三维结构，以适应细胞内。就像绳子一样，DNA可以有影响其功能的循环。圣裘德的工具在搜索可访问的安全港湾站点时考虑到了这些环路和其他结构的存在。Cheng说："我们的工具评估了DNA的三维结构，因为人类的DNA不是一个一维的线性结构，它实际上是三维的，因此，在DNA的线性序列中，DNA的部分可能离得很远，但由于三维结构的循环，在物理上可能是彼此相邻的。在这种情况下，3D的接近程度比线性距离更重要"。"安全的基因治疗需要两件事，"Cheng说。"第一，保持新基因的高度表达。第二，整合需要对正常的人类基因组产生最小的影响，这是人们进行基因治疗的一个主要关注点。"科学家们发现，放置在他们的工具所确定的安全港湾位置的基因随着时间的推移保持了它们的表达。研究人员还表明，如果他们把一个基因放到他们的工具所确定的安全港区域之一，它对附近基因的影响比经典的安全港所在位置来得小。这个工具被称为基因组学和表观遗传学指导的安全港湾映射器（GEG-SHmapper），可免费使用：https://github.com/dewshr/GEG-SH...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1335311.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1335311.htm

古代DNA揭示了“西方文明摇篮”的全面基因组历史

古代DNA揭示了“西方文明摇篮”的全面基因组历史IosifLazaridis、DavidReich及其同事在三项新的科学研究中展示了所谓“南弧(SouthernArc)”的全面基因组历史，该地区横跨东南欧和西亚，长期以来被认为是西方文明的摇篮。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1320637.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1320637.htm

新的DNA测序方法打开了小分子药物与目标基因组结合时的“黑箱”

新的DNA测序方法打开了小分子药物与目标基因组结合时的“黑箱”研究人员创造了一种新的DNA测序技术，称为Chem-map，它使研究人员能够以无与伦比的精度进行小分子-基因组相互作用的原位测绘。"了解药物如何在体内发挥作用对于创造更好、更有效的治疗方法至关重要，"来自优素福-哈米德化学系的共同第一作者ZutaoYu博士说。"但是当治疗药物进入一个拥有30亿个碱基的基因组的癌细胞时，就像进入了一个黑盒子"。这种被称为Chem-map的强大方法通过使研究人员能够检测到小分子药物与其在DNA基因组上的目标相互作用的位置，揭开了这个基因组黑箱的面纱。每年，数百万癌症患者接受基因组靶向药物的治疗，如多柔比星。但是，尽管经过几十年的临床使用和研究，人们对基因组的分子作用模式仍然不甚了解。由ShankarBalasubramanian爵士教授领导的剑桥大学研究人员概述了一种新的DNA测序方法，可以检测小分子药物与目标基因组相互作用的位置和方式。资料来源：剑桥大学"很多拯救生命的药物直接与DNA相互作用，以治疗癌症等疾病，"共同第一作者JochenSpiegel博士说。"我们的新方法可以精确绘制药物与基因组结合的位置，这将有助于我们在未来开发更好的药物"。Chem-map使研究人员能够以前所未有的精度进行小分子-基因组相互作用的原位绘图，方法是使用一种称为小分子定向转座酶Tn5标签化的策略。这可以检测出基因组中小分子与基因组DNA或DNA相关蛋白结合的结合点。在这项研究中，研究人员利用Chem-map确定了广泛使用的抗癌药物多柔比星在人类白血病细胞中的直接结合点。该技术还显示了对已经暴露于组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂tucidinostat的细胞使用doxorubicin的联合疗法如何能有潜在的临床优势。该技术还被用来绘制某些分子在DNAG-四联体（被称为G4s）上的结合点。G4s是四股二级结构，与基因调节有关，可能是未来抗癌治疗的目标。Yu说："我非常自豪，我们已经能够解决这个长期存在的问题--我们建立了一个高效的方法，这将为新的研究打开许多道路。"领导这项研究的ShankarBalasubramanian教授、爵士说。"化学地图是一种强大的新方法，可以检测基因组中小分子与DNA或DNA相关蛋白结合的部位。它提供了关于一些药物疗法如何与人类基因组相互作用的巨大洞察力，并使开发更有效和更安全的药物疗法变得更加容易。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1342747.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1342747.htm