研究人员在实验室中培育出了与真实睾丸非常相似的器官组织

研究人员在实验室中培育出了与真实睾丸非常相似的器官组织器官组织是实验室培育的三维微型器官，主要来源于干细胞，它开辟了模拟器官模型的新途径，包括研究疾病状态和测试治疗药物。在过去十年中，我们已经看到了微型大脑、心脏、肺、胃和结肠，它们的复杂性和功能都在不断提高。不过，目前还没有模拟睾丸的类器官。以色列巴伊兰大学（Bar-IlanUniversity）的研究人员改变了这一现状，他们从新生小鼠细胞中培育出了睾丸（这是单个睾丸的意思）器官组织，并生成了与真实睾丸相似的结构。该研究的通讯作者尼赞-戈宁（NitzanGonen）说："人工睾丸是一种很有前景的睾丸发育和功能基础研究模型，它可以转化为治疗性发育障碍和不育症的应用。"睾丸发育功能障碍可导致性发育障碍（DSDs），如今通常被称为双性人，这是一组涉及基因、激素和生殖器官（包括生殖器）的罕见疾病。发育障碍还可能导致男性不育，而人们对其背后的遗传和环境机制知之甚少。研究人员从新生小鼠睾丸而非胚胎睾丸入手。与新生睾丸相比，胚胎睾丸的可用睾丸细胞更少。研究中使用的小鼠经过基因工程改造，研究人员可以跟踪Sertoli细胞的存在和状态，Sertoli细胞对睾丸的形成、精子的产生和发育（精子形成）至关重要。研究人员从四至七天大的小鼠身上采集了整个睾丸；将未成熟的睾丸细胞离解成单细胞，并在含有睾丸中正常存在的因子的培养基上重新组合。研究人员使用3D培养系统来支持更好的睾丸类器官形成和维护。到了第二天，细胞已经形成了清晰的器官样组织，并在九周的时间里继续增大，直至崩溃。睾丸由两个主要部分组成：睾丸索（后来成为产生精子的曲细精管）和间质区（曲细精管的机械支撑区和睾酮产生区）。两者都含有特定类型的细胞。21天后，器官组织包含了所有主要的睾丸细胞类型，包括Sertoli细胞，其组织方式与真正的睾丸非常相似。Sertoli细胞形成了许多类似于精曲小管的管状结构。胚胎细胞培育出的有机体图像，显示第14天时管状结构的形成尽管使用从新生小鼠身上采集的新生细胞制造睾丸器官组织相对方便，但研究人员还是尝试使用胚胎细胞，因为胚胎细胞需要从怀孕的雌性小鼠身上采集。他们的想法是这样的：新生儿细胞的用途有限，因为许多与睾丸发育和功能障碍有关的疾病都发生在胚胎阶段。利用同样的技术，他们成功地从胚胎小鼠细胞中培育出了睾丸器官组织，其管状结构比新生儿细胞培育的器官组织更加清晰。当研究人员尝试使用成年睾丸细胞时，却无法形成类器官。虽然睾丸器官组织未能产生精子，但有迹象表明这是有可能的。精子形成是一个漫长的过程，精子干细胞经过减数分裂（细胞分裂）形成精母细胞，再发育成成熟的精子。研究人员发现，器官组织中减数分裂标记的低水平表达似乎与时间有关，主要是在第21天到42天之间，这可能表明在器官组织培养的后期阶段存在少量完全成熟的精子。器官组织与真实的睾丸非常相似，这意味着它们可以用来促进我们对性别决定机制的了解，并为男性不育症提供解决方案。今后，研究人员计划利用人体样本生产类器官。例如，用人体细胞制造的睾丸类器官可以帮助正在接受癌症治疗的儿童，因为癌症会损害他们产生功能性精子的能力。他们设想收获未成熟的精子细胞，然后将其冷冻起来，用于制造可育精子的类器官。这项研究发表在《国际生物科学杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1419419.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1419419.htm

研究人员创造具有自身血管系统的微小器官 推动了对心脏病的研究

研究人员创造具有自身血管系统的微小器官推动了对心脏病的研究CVDs包括任何影响心脏或血液循环的疾病，如心脏病发作和冠状动脉疾病、高血压、中风和血管性痴呆。鉴于心血管疾病的普遍性，继续研究发现预防、诊断和治疗这组疾病的新方法非常重要。澳大利亚研究人员通过创造一个微小的心脏器官，为加速心脏病领域的研究做出了贡献。器官体是模仿人类器官的微小结构。它们在实验室中生长，使用人类多能干细胞，这些细胞可以通过"重新编程"的皮肤或血液细胞产生。该研究的通讯作者詹姆斯-哈德森说："每个类器官只有奇亚籽那么大，直径只有1.5毫米[0.06英寸]，但里面有5万个细胞，代表构成心脏的不同细胞类型。"在这里，研究人员创造了一个微小的跳动的类器官，这不是什么新鲜事。但是，他们第一次能够成功地纳入血管细胞，即排列血管的细胞，使模型心脏更接近于复制真实的器官。哈德森说："首次在我们的迷你心脏肌肉中加入血管细胞是非常有意义的，因为我们发现它们在组织的生物学中具有关键作用。血管细胞使组织体的功能更好，跳动更强烈。这开启了我们更好地了解心脏和准确模拟疾病的能力"。血管细胞的额外好处意味着研究人员可以调查它们如何影响炎症，而炎症会导致心脏僵化。在另一个首次中，研究人员发现了血管系统在炎症驱动的心肌损伤中发挥的关键作用。哈德森说："当我们刺激迷你心肌的炎症时，我们发现血管细胞起到了核心作用。我们只看到有血管细胞的组织出现了僵硬。这些细胞感觉到了正在发生的事情，并改变了它们的行为，我们发现这些细胞释放了一种叫做内皮素的因子，介导了僵化的发生。"研究人员说，这一发现，以及他们的新型心脏器官的使用，可能会带来对心脏疾病的新治疗方案，这是生产血管化心脏器官的新系统将给我们带来的优势，因为研究人员将能够更快地寻找新疗法。研究人员说，这项研究的发表将帮助全世界的研究人员创建他们自己的血管化类器官，促进全球解决心脏疾病的努力。此外，他们说他们的发现可用于创建肾脏和大脑类器官，加速对影响这些器官的疾病的研究。这项研究发表在《细胞报告》杂志上，下面这段来自QIMRBerghofer的视频展示了新型人类心脏器官的运作。https://www.youtube.com/watch?v=dvMLSrK1mLY詹姆斯-哈德森是该器官的创造者之一，也是目前研究的作者，他解释了该类器官是如何被创造出来的，以及它可能被如何使用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1357237.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1357237.htm

皮肤的秘密武器：研究人员发现了一种古老的伤口修复机制

皮肤的秘密武器：研究人员发现了一种古老的伤口修复机制然而，皮肤也不能免于伤害。它承受着外界每天的攻击，但仍然试图通过检测和应对这些危险来保护我们的安全。一种方法是检测病原体，从而激活免疫系统。然而，最近由洛克菲勒大学的ElaineFuchs进行并发表在《细胞》杂志上的研究发现了一种新的保护机制，它对受损组织中的损伤信号做出反应，例如由血管破坏和痂皮形成造成的低氧水平。这种机制无需感染就能被激活。该研究首次确定了一种与病原体引发的经典途径不同但平行的损伤反应途径。该反应的舵手是白细胞介素-24（IL24），其基因在伤口边缘的皮肤上皮干细胞中被诱导。一旦释放出来，这种分泌的蛋白质开始召集各种不同的细胞，开始复杂的愈合过程。"IL24主要由伤口边缘的表皮干细胞制造，但皮肤的许多细胞--上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞--都表达了IL24受体并对信号作出反应。"RobinChemersNeustein哺乳动物细胞生物学和发育实验室的负责人Fuchs说："IL24成为协调组织修复的协调者。"来自病原体诱导信号的提示科学家们早已了解宿主反应如何保护我们的身体免受病原体引起的威胁：体细胞将入侵的细菌或病毒识别为外来实体，并在信号蛋白（如1型干扰素）的帮助下诱导一些防御机制。但身体如何应对可能涉及或不涉及外来入侵者的伤害？例如，如果我们在切黄瓜时切到了手指，我们马上就知道了--有血和疼痛。然而，对损伤的检测如何导致愈合在分子基础上知之甚少。虽然1型干扰素依靠信号因子STAT1和STAT2来调节对病原体的防御，但Fuchs实验室以前的研究表明，一种类似的转录因子被称为STAT3，在伤口修复过程中出现。两项研究的共同第一作者刘思齐希望追溯STAT3的途径，以了解其起源。IL24作为诱导伤口中STAT3激活的主要上游细胞因子脱颖而出。独立于微生物的作用研究人员与洛克菲勒大学的丹尼尔-穆西达实验室合作，在无菌条件下对小鼠进行研究，发现伤口诱导的IL24信号级联是独立于病菌的。但是，是什么伤害信号诱导了这一级联呢？伤口往往延伸到皮肤真皮层，那里有毛细血管和血管。"我们了解到，表皮干细胞能感知伤口的缺氧环境，"该实验室的研究员、该论文的共同第一作者YunHaHur说。当血管被切断并形成痂皮时，伤口边缘的表皮干细胞会缺氧。这种缺氧状态是细胞健康的警钟，并诱发了涉及转录因子HIF1a和STAT3的正反馈回路，放大了伤口边缘的IL24生产。其结果是表达IL24受体的各种细胞类型协调努力，通过替换受损的上皮细胞、愈合断裂的毛细血管和生成新的皮肤细胞的成纤维细胞来修复伤口。与纪念斯隆-凯特琳癌症中心的克雷格-汤普森小组合作，研究人员表明，他们可以通过改变氧气水平来调节Il24基因的表达。研究人员确定了表皮干细胞中组织修复途径的起源，然后研究了经基因改造后缺乏IL24功能的小鼠的伤口修复过程。如果没有这个关键蛋白，愈合过程是缓慢和延迟的，比正常小鼠需要更多天才能完全恢复皮肤。他们推测，IL24可能参与了以上皮层为特征的其他身体器官的损伤反应，上皮层起到保护作用。在最近的研究中，严重的COVID-19患者的肺上皮组织和溃疡性结肠炎（一种慢性炎症性肠病）患者的结肠组织中都发现了IL24活性的升高。Hur说："IL24可能作为一种提示，在许多器官中发出需要进行损伤修复的信号。"与功能和进化有关Fuchs解释说："我们的发现提供了对一个重要的组织损伤感应和修复信号通路的见解，该通路与感染无关。"与UT西南医学中心的进化生物学家QianCong进行的分析显示，IL24及其受体与干扰素家族有着密切的序列和结构同源关系。尽管它们可能并不总是每时每刻都在协调工作，但IL24和干扰素在进化上是相关的，并与细胞表面上相互靠近的受体结合在一起。研究人员怀疑，这些信号分子来自于一个共同的分子途径，可以追溯到我们的过去。研究人员认为，在数亿年前，这个祖先可能已经分化成两条途径--一条是病原体防御，另一条是组织损伤。也许这种分裂的发生是为了应对病原体和损伤的爆炸，这些病原体和损伤给地球上的生命带来了巨大的麻烦。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1358007.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1358007.htm

研究人员首次实现植入小鼠体内的人脑器官对视觉刺激的反应

研究人员首次实现植入小鼠体内的人脑器官对视觉刺激的反应这项研究最近发表在《自然通讯》杂志上，由加州大学圣地亚哥分校电子和计算机工程系的研究员DuyguKuzum领导，合作者包括来自波士顿大学AnnaDevor实验室、加州大学圣地亚哥分校AlyssonR.Muotri实验室和索尔克研究所FredH.Gage实验室的研究人员。加州大学圣地亚哥分校的博士生麦迪逊-威尔逊是这项研究的第一作者，该研究显示，植入小鼠体内的人脑器官已经与动物的大脑皮层建立了功能连接，并对外部感官刺激做出了反应。资料来源：DavidBaillot/加州大学圣地亚哥分校人类皮层器官来自于人类诱导多能干细胞，这些细胞通常来自于皮肤细胞。这些大脑器官最近成为研究人类大脑发育以及一系列神经系统疾病的颇有前景的模型。但直到现在，还没有一个研究小组能够证明植入小鼠皮层的人脑器官能够拥有相同的功能特性，并以相同的方式对刺激作出反应。这是因为用于记录大脑功能的技术是有限的，通常无法记录持续时间只有几毫秒的活动。研究人员在有机体上方的电极通道中观察到电活动，显示有机体对刺激的反应与周围组织相同。资料来源：DavidBaillot论文第一作者、加州大学圣地亚哥分校Kuzum研究小组的博士生MadisonWilson说："没有其他研究能够同时进行光学和电学记录。我们的实验显示，视觉刺激在器官中唤起电生理反应，与周围皮层的反应相匹配。"研究人员希望这种结合创新的神经记录技术来研究有机体将成为一个独特的平台，以全面评估有机体作为大脑发育和疾病的模型，并研究它们作为神经修复体来恢复失去的、退化的或受损的大脑区域的功能。研究人员能够检测和成像移植的人脑器官和小鼠大脑之间的边界。资料来源：麦迪逊-威尔逊/圣地亚哥大学Kuzum说："这个实验装置为调查人类神经网络层面的功能障碍开辟了前所未有的机会，这些功能障碍是发育性大脑疾病的基础。"Kuzum的实验室在2014年首次开发了透明石墨烯电极，此后一直在推进这项技术。研究人员使用铂金纳米粒子将石墨烯电极的阻抗降低了100倍，同时保持其透明。低阻抗的石墨烯电极能够在宏观和单细胞水平上记录和成像神经元活动。通过将这些电极阵列放在移植的有机体上，研究人员能够实时记录植入的有机体和周围宿主皮层的神经活动。利用双光子成像，他们还观察到小鼠血管长入类器官，为植入物提供必要的营养和氧气。研究人员对植入类器官的小鼠施加了视觉刺激--光学白光LED，同时小鼠处于双光子显微镜下。他们在有机体上方的电极通道中观察到电活动，表明有机体对刺激的反应与周围组织相同。电活动从最接近视觉皮层的区域通过功能连接传播到植入的有机体区域。此外，他们的低噪音透明石墨烯电极技术能够从类器官和周围的小鼠皮层中电记录尖峰活动。石墨烯记录显示，伽马振荡的功率增加，以及来自类器官的尖峰与小鼠视觉皮层的慢速振荡的相位锁定。这些发现表明，在植入三周后，有机体已经与周围的大脑皮层组织建立了突触连接，并接受了来自小鼠大脑的功能输入。研究人员将这些慢性多模态实验持续了11周，并显示植入的人脑器官与宿主小鼠的大脑皮层在功能和形态上的整合。接下来的步骤包括涉及神经疾病模型的更长时间的实验，以及在实验装置中加入钙成像，以可视化类器官神经元的尖峰活动。其他方法也可用于追踪类器官和小鼠皮层之间的轴突。Kuzum说："我们设想，沿着这条路走下去，这种干细胞和神经记录技术的组合将被用于在生理条件下建立疾病模型；检查病人特定器官的候选治疗方法；以及评估器官恢复特定损失、退化或受损脑区的潜力。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1342413.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1342413.htm

线粒体崩溃：研究人员揭示 COVID-19 对重要器官的隐性攻击

线粒体崩溃：研究人员揭示COVID-19对重要器官的隐性攻击这些发现发表在《科学转化医学》（ScienceTranslationalMedicine）杂志上，为COVID-19的新型治疗策略铺平了道路。线粒体存在于我们身体的每一个细胞中。负责生成线粒体的基因分散在细胞核内的核DNA和每个线粒体内的线粒体DNA（mtDNA）上。先前的研究表明，SARS-CoV-2蛋白可与宿主细胞中的线粒体蛋白结合，从而可能导致线粒体功能障碍。为了了解SARS-CoV-2如何影响线粒体，CHOP线粒体和表观基因组医学中心（CMEM）的研究人员与COV-IRT的同事一起分析了线粒体基因表达，以检测病毒造成的差异。为此，他们综合分析了受影响患者的鼻咽组织和尸检组织以及动物模型。该研究的第一作者、CHOP的CMEM博士后研究员JosephGuarnieri博士说："人类患者的组织样本让我们能够观察线粒体基因表达在疾病开始和发展结束时受到的影响，而动物模型则让我们能够填补空白，观察基因表达差异随着时间的推移而发生的变化。"研究发现，在尸检组织中，肺部的线粒体基因表达已经恢复，但心脏、肾脏和肝脏的线粒体功能仍然受到抑制。在对动物模型进行研究并测量肺部病毒量达到高峰的时间时，尽管在大脑中没有观察到SARS-CoV-2的存在，但小脑中的线粒体基因表达却受到了抑制。其他动物模型显示，在SARS-CoV-2感染的中期阶段，肺部的线粒体功能开始恢复。综合来看，这些结果表明宿主细胞对最初感染的反应方式涉及肺部，但随着时间的推移，肺部的线粒体功能得到恢复，而在其他器官，特别是心脏，线粒体功能仍然受损。"这项研究为我们提供了强有力的证据，证明我们不能再把COVID-19严格地看作是一种上呼吸道疾病，而应该把它看作是一种影响多个器官的全身性疾病，"共同第一作者、CHOPCMEM主任道格拉斯-华莱士（DouglasC.Wallace）博士说。"我们在肺部以外的器官观察到的持续功能障碍表明，线粒体功能障碍可能会对这些患者的内脏器官造成长期损害。"虽然利用这些数据进行的未来研究将研究全身免疫和炎症反应可能是导致一些患者病情更加严重的原因，但研究小组在微RNA2392（miR-2392）中发现了一个潜在的治疗靶点，该靶点在本研究使用的人体组织样本中被证明可以调节线粒体功能。共同第一作者、生物统计学家、布罗德研究所客座研究员、COV-IRT创始人兼总裁AfshinBeheshti博士说："在感染SARS-CoV-2的患者血液中，这种microRNA上调，这不是我们通常期望看到的。中和这种microRNA可能会阻碍病毒的复制，为有可能出现与该疾病相关的更严重并发症的患者提供了另一种治疗选择"。今年早些时候，盖茨基金会向华莱士博士和CMEM提供了资助，用于研究世界人口中的mtDNA变异如何影响线粒体功能，从而影响个体对SARS-CoV-2的敏感性。华莱士认为，SARS-CoV-2明显影响线粒体功能的证明支持了线粒体功能的个体差异可能是COVID-19个体严重程度的一个因素的假设。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376709.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376709.htm

研究人员已确定可逆转COVID-19引发大脑早衰的药物

研究人员已确定可逆转COVID-19引发大脑早衰的药物研究人员利用实验室培育的脑器官（如图中所示）来确定逆转由COVID-19感染引起的大脑早衰的药物虽然SARS-CoV-2主要是一种呼吸道病毒病原体，但它在急性期后也会产生一系列神经系统并发症。Long-COVID通常与认知障碍或脑雾有关，是一种值得注意的并发症，有大量证据表明COVID-19患者的大脑结构发生了显著变化。虽然衰老细胞或"僵尸"细胞--停止分裂的细胞在神经退行性疾病和衰老过程中出现的认知能力下降中的作用得到了研究的支持，但它们对与COVID-19相关的大脑衰老的贡献尚不清楚。这促使昆士兰大学（UQ）澳大利亚生物工程和纳米技术研究所（AIBN）的研究人员研究不同的SARS-CoV-2变体对脑组织的影响，并寻找可能逆转这一过程的药物。"我们发现COVID-19会加速'僵尸'或衰老细胞的出现，随着年龄的增长，这些细胞会自然地在大脑中逐渐积累，"该研究的第一作者和通讯作者胡利奥-阿瓜多说。"众所周知，衰老细胞会导致组织炎症和退化，使患者出现认知障碍，如脑雾和记忆力减退。"研究人员假设，SARS-CoV-2诱导的大脑衰老与病毒在急性期的神经炎症效应有关。为了验证他们的假设，研究人员分析了因严重的COVID-19或非感染性、非神经系统原因死亡的患者的大脑。他们发现，与对照组相比，COVID-19患者大脑中p16蛋白阳性细胞的数量增加了七倍多。细胞衰老通常以p16的表达为特征，研究结果表明，SARS-CoV-2有可能引发细胞衰老，从而导致认知能力下降，并加速与Long-COVID相关的神经退行性过程。研究人员随后用胚胎干细胞生成了脑器官组织（实验室制造的微型脑模型），并对器官组织进行了八个月的生理老化，然后测试了衰老剂或清除衰老细胞的药物的疗效。阿瓜多说："我们用脑器官组织筛选一系列治疗药物，寻找能够清除衰老细胞的药物。"他们发现了四种能选择性消除衰老细胞的药物：Navitoclax、ABT-737、漆黄素以及达沙替尼和槲皮素的组合（D+Q）。Navitoclax和ABT-737可抑制Bcl-2蛋白，从而诱导衰老细胞凋亡或程序性细胞死亡。漆黄素和D+Q可通过血脑屏障，清除大脑中的衰老细胞。将衰老的器官组织暴露于两种剂量（每两周一次）的Navitoclax、ABT-737或D+Q，然后对它们进行大量RNA测序分析。人类干细胞衍生的脑器质性组织使研究人员能够进行在人类受试者身上难以进行的伦理和实际实验。与Navitoclax和ABT-737相比，D+Q的作用范围更广，可减轻细胞衰老所特有的多种促炎通路。除了作为一种衰老剂，D+Q还能使九个月大的器官组织的基因表达年龄恢复到与八个月大的器官组织相当的水平。D+Q治疗引起的基因表达变化与热量限制等延长寿命干预措施的特征呈正相关，这表明该药物在针对细胞衰老方面具有促进健康的作用。简而言之，这种疗法使器官组织的脑组织重新焕发青春。除了正常的脑衰老外，研究人员还用SARS-CoV-2的变种感染了脑器官组织，发现它们导致细胞衰老显著增加，尤其是Delta变种。用衰老剂处理受感染的有机体后，SARS-CoV-2病毒RNA的表达明显减少。研究人员随后对感染了SARS-CoV-2Delta变体的小鼠进行了实验。与对照组相比，使用漆黄素或D+Q治疗后，小鼠的存活率明显提高，中位寿命延长了60%。所有衰老干预措施都显著减少了与COVID相关的疾病特征，尤其是在D+Q治疗组，包括减少p16和促炎细胞因子。与类器官实验一样，研究人员发现，与未接受治疗的小鼠相比，接受衰老剂治疗的小鼠病毒基因表达显著降低，感染小鼠的衰老基因表达降低到与未感染大脑相当的水平。阿瓜多说："还需要更多的研究来充分了解其中的机制，但这项研究标志着我们在了解病毒感染、衰老和神经健康之间错综复杂的关系方面迈出了重要一步。从长远来看，我们可以期待这些药物被广泛用于治疗由COVID-19等病毒感染引起的持续性急性感染后综合征"。研究人员说，使用脑器官组织使他们能够进行在人类受试者身上实际上很难进行的伦理研究，同样的方法也可用于研究其他与衰老相关的神经退行性疾病。这项研究的共同作者之一恩斯特-沃尔维唐（ErnstWolvetang）说："我们的研究很好地展示了人脑模型如何加速治疗药物的临床前筛选--同时也向无动物试验迈进--并可能产生全球性影响。同样的药物筛选方法也有助于阿尔茨海默氏症的研究，以及一系列以衰老为驱动因素的神经退行性疾病的研究。"该研究发表在《自然-衰老》（NatureAging）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1399213.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1399213.htm