能逆转甲基苯丙胺和芬太尼等潜在致命毒品效果的化合物问世

能逆转甲基苯丙胺和芬太尼等潜在致命毒品效果的化合物问世马里兰大学的一个科学家小组测试了一种化合物--Pillar[6]MaxQ（P6AS）--作为甲基苯丙胺和芬太尼的解毒剂。他们的研究结果于12月15日发表在《化学》杂志上，是非常有希望的。科学家们测试了一种化合物作为甲基苯丙胺和芬太尼的解毒剂，结果非常令人鼓舞该研究的主要作者、UMD化学和生物化学系教授LyleIsaacs说："阿片类药物在纳洛酮中已经有一种逆转剂，但有多种非阿片类滥用药物--如甲基苯丙胺、五氯苯酚、甲氧麻黄酮、摇头丸（MDMA）和可卡因--没有特定的解毒剂。这就是我们的化合物的巨大机会之一。"体外和体内实验室测试表明，P6AS成功地封存了芬太尼和甲基苯丙胺（一种非阿片类兴奋剂），并减轻了它们潜在的致命的生物效应。其他体外测试显示，P6AS还能与其他药物强烈结合，包括五氯苯酚、摇头丸和甲氧麻黄酮，这表明P6AS有朝一日可以用来对抗一系列的药物。这项研究是由Isaacs实验室与UMD的细胞生物学和分子遗传学系以及心理学系的研究人员合作进行的。尽管P6AS的合成和化学特性在2020年由Isaacs和化学与生物化学系的前博士后XueWei建首次记录在案，但这项研究报告了其首次体内应用。P6AS作为一个分子容器工作，这意味着它在其中心空腔中结合并封存其他化合物。"当我们把分子放入我们的容器时，我们可以关闭它们的生物特性，从而逆转它们可能产生的任何影响，"Isaacs解释说。"我们已经测量了这种分子容器和各种容易滥用的药物之间的相互作用--像甲基苯丙胺、芬太尼、摇头丸、五氯苯酚和其他药物，结果发现我们制造的这种新容器与许多药物结合得非常牢固。"体内测试显示，甲基苯丙胺的影响可以通过5分钟后施用P6AS来逆转，这"对于现实世界的情况来说仍然有点短"，Isaacs解释说。然而，芬太尼的作用可以通过在15分钟后施用P6AS来逆转，这更接近于符合联邦药物逆转剂的指导方针。与纳洛酮不同的是，纳洛酮可以阻止滥用药物与大脑中的受体结合，而UMD团队的分子容器直接针对血液中的药物。"我们的化合物吸收了血液中的药物，并且我们相信，它有助于促进药物在尿液中的排泄，"Isaacs说。"这被称为药代动力学过程，我们试图将存在于体内的自由药物的浓度降到最低。"这种化合物是否有助于促进药物从体内的排泄，必须通过实验来检验。如果它的表现与研究人员认为的一样，它可能对过量的芬太尼特别有用，芬太尼的药效比海洛因强50倍，比吗啡强100倍。它的效力和在体内挥之不去的影响解释了为什么一些病人即使在接受纳洛酮后仍会继续过量。Isaacs认为，芬太尼的排泄可以帮助防止这种现象，即所谓的再麻醉化。这种新化合物可能要在几年后才会被批准用于人类。然而，他设想它可以作为一种注射剂，就像纳洛酮一样，但可能会有更广泛的应用。它甚至可以用来治疗像卡芬太尼这样威力巨大的药物的过量使用，卡芬太尼与近年来一连串的过量使用死亡有关。Isaacs说："还有其他比芬太尼更强的合成阿片类药物--像卡芬太尼，使用纳洛酮很难逆转。此外，人们得到了如此多的芬太尼，以至于需要多剂量的纳洛酮，所以有空间开发一种新的和改进的药剂，在这些情况下可能有所帮助。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1337017.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1337017.htm

新化合物fabimycin：能抵御300多种抗药性细菌

新化合物fabimycin：能抵御300多种抗药性细菌由于导致尿路感染的细菌对许多抗生素的耐药性越来越强，它们变得越来越难以治疗。研究人员在发表在《ACSCentralScience》上的一项研究中报告了一种新分子的发现，它能在实验室实验及患有肺炎和尿路感染的小鼠中抑制耐药细菌。据研究人员称，这种化合物fabimycin有朝一日可能被用于治疗人类的严重细菌感染。根据美国疾病控制和预防中心(CDC)的说法，革兰氏阴性菌是一组感染全世界数百万人的微生物，其会导致肺炎、尿路感染和血流感染等疾病的发生。这些细菌有强大的防御系统，即坚韧的细胞壁将大多数抗生素挡在外面，而泵可以有效地清除进入体内的任何抗生素，这使得它们在治疗上特别具有挑战性。这些微生物还可能发生变异以逃避多种药物。此外，起作用的治疗方法并不十分具体，这使得它们也会根除有益的细菌。对此，PaulHergenrother及其同事希望设计一种药物能够渗入革兰氏阴性细菌的防御系统并治疗感染并与此同时让其他有益的微生物保持完整。该小组从一种对革兰氏阳性细菌有活性的抗生素开始。然后他们进行了一系列的结构修改，他们认为这将使其能对革兰氏阴性菌株产生作用。事实证明，其中一种名为fabimycin的改性化合物对300多种抗药性临床分离物具有效力，同时对某些革兰氏阳性病原体和一些生活在人体内或身上的典型无害细菌保持相对不活跃。此外，这种新分子将患有肺炎或尿路感染的小鼠体内的抗药性细菌数量减少到感染前的水平或更低，并在类似剂量下的表现跟现有抗生素相当或更好。研究人员认为，这些结果表明，fabimycin有朝一日可以成为治疗顽固性感染的有效方法。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1312165.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1312165.htm

新型化合物可阻止乳腺癌扩散

新型化合物可阻止乳腺癌扩散有些癌症比其他癌症更容易转移，研究表明，特定的基因或蛋白质参与了这一过程。其中一种蛋白质S100A4在转移性癌症中表达，它与乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、食道癌、肺癌和胃癌患者的过早死亡有关。S100A4并非直接导致肿瘤生长，而是被证明能激活体内的转移途径。现在，英国利物浦大学和中国南京医科大学的研究人员对S100A4进行了仔细研究，可能发现了一种阻止其产生的方法，从而降低了癌症扩散的可能性。该研究的通讯作者之一菲利普-鲁德兰（PhilipRudland）说："一般来说，已经扩散的癌症会接受化疗，但这种治疗很少能不对病人造成严重伤害或毒性。我们工作的[重要性]在于确定了一个特定的重要攻击靶点，而且没有毒副作用。"研究人员使用了大鼠和人类模型系统的细胞，这些细胞来自高度转移和无法治愈的乳腺癌类型，它们不具有雌激素、孕激素和人类表皮生长因子2（HER2）蛋白三种常见受体中的任何一种。这种乳腺癌被称为三阴性乳腺癌（TNBC），占所有乳腺癌的10%-15%。研究工作的下一步是找出一种能抑制蛋白质S100A4与钙结合并阻止转移途径开始的化合物。我们对英国癌症研究中心的2400种化合物库进行了筛选，发现一种名为CT070909的化合物能抑制90%以上的S100A4结合，由于CT070909的分子组成使其相对不溶解，研究人员合成了一种结构更简单的化合物US-10113。在模型系统上测试US-10113，研究人员发现它对S100A4结合的抑制作用"中等偏弱"。为了提高US-10113的效率，研究人员将其与沙利度胺进行了化学偶联，沙利度胺是一种用于治疗骨髓瘤（一种血癌）的靶向抗癌药物。沙利度胺能阻止癌细胞分裂和生长，阻止癌症产生生长所需的血液供应，并刺激部分免疫系统细胞攻击癌细胞。他们发现，沙利度胺-US-10113复方制剂能特异性地消除大鼠和人类TNBC细胞中的S100A4，效率比单独使用US-10113提高了近2万倍。他们几乎没有看到毒性迹象。这项研究的另一位通讯作者杰玛-尼克松（GemmaNixon）说："这是我们研究中令人兴奋的突破。我们现在希望采取下一步措施，在一大批患有类似转移性癌症的动物中重复这项研究，以便在进行任何临床试验之前，对化合物的疗效和稳定性进行彻底研究，并在必要时通过进一步的设计和合成加以改进。"研究人员说，他们的研究结果证明了选择性抑制癌症转移的化疗方法的原理。此外，由于S100A4蛋白存在于不同种类的癌症中，因此可能会开发出一种治疗乳腺癌以外的其他癌症的方法。"值得注意的是，我们正在研究的这种特定蛋白质存在于许多不同的癌症中，这可能意味着这种方法可能适用于许多其他常见的人类癌症"。这项研究发表在《生物分子》（Biomolecules）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1372789.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1372789.htm

研究人员发现逆转芬太尼不良作用的新方法

研究人员发现逆转芬太尼不良作用的新方法据美国疾病控制中心（CentersforDiseaseControl）称，每年有10万美国人因用药过量而丧生，其中绝大多数是由于服用芬太尼等合成鸦片制剂所致。虽然纳洛酮是目前唯一能治疗阿片类药物过量的解毒剂，但它对芬太尼类合成阿片类药物的效果较差。印第安纳大学的研究人员发现了一种逆转芬太尼药效的新方法，芬太尼的药效比吗啡强50到100倍。他们的研究成果发表在《药物化学杂志》（JournalofMedicinalChemistry）上，可能会通过一种新产品或与纳洛酮（Naloxone）同步作用，找到一种逆转用药过量的新方法。吉尔生物分子科学中心（GillCenterforBiomolecularScience）高级研究科学家亚历克斯-斯特拉克（AlexStraiker）说："合成阿片类药物与阿片受体结合得非常紧密。纳洛酮必须与阿片类药物竞争中枢神经系统中的相同结合位点，才能抵消药物过量。但在芬太尼过量时，纳洛酮和芬太尼会结合到不同的部位，这意味着不存在竞争。我们想看看负异位调节剂是否能逆转芬太尼的作用"。Straiker开始测量阿片受体对一种叫做cAMP的信号分子的影响。研究人员对50种结构相关的分子进行了化学测试，以确定哪些化合物最有希望成为有效的负异位调节剂。研究人员发现大麻二酚（或CBD）可以在结合位点上充当负异位调节剂。不过，在最初的测试中需要高浓度。研究人员修改了大麻二酚的结构，使其更加有效，并发现在体外诊断（在血液或组织样本上进行的测试）中，大麻二酚成功地逆转了芬太尼的作用。"我们已经确定了对预期解毒效果非常重要的结构部分，"斯特拉克说。"其中一些化合物比先导化合物更有效。我们已经与第三家实验室合作，对结合部位进行建模，这可能有助于确定更多的化合物。"下一步是在活体（即生物体）中测试他们的研究成果，以确定它是否能逆转呼吸抑制，而呼吸抑制是药物过量的主要影响。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1387073.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1387073.htm

分子迷宫导航：计算创建化合物中的“设计自由”

分子迷宫导航：计算创建化合物中的“设计自由”理性分子设计过程的图形描述，该过程包括"大海捞针"式地寻找具有所需特性的分子。图片来源：卢森堡大学LeonardoMedranoSandonas；背景图片由rawpixel.com在Freepik上提供利用数据驱动方法探索分子和材料的巨大空间，激发了无数学术界和工业界寻找分子结构特征与其物理化学特性之间存在的基本关系。虽然在这一领域取得了重大进展，但对这些复杂关系的全面理解仍然欠缺，即使是在小分子这一更易管理的化学与化学物质领域也是如此，尽管这些分子在整个化学和制药科学领域都至关重要，具有高度相关性。卢森堡大学物理与材料科学系理论化学物理教授亚历山大-特卡琴科（AlexandreTkatchenko）说："揭示分子结构与性质之间的复杂关系，不仅能为我们提供探索和表征分子空间所需的工具，还能大大提高我们合理设计具有一系列目标理化性质的分子的能力。"弱相关性带来"设计自由在题为"化学化合物空间的'设计自由'：在著名的《化学科学》（ChemicalScience）杂志上发表的题为《化学化合物空间中的"自由设计"：实现具有目标量子力学性质的分子的合理硅学设计》（TowardsRationalinSilicoDesignofMoleculeswithTargetedQuantum-MechanicalProperties）的论文中，一个重要发现是，小分子的大多数量子力学性质只是弱相关。康奈尔大学理论化学教授小罗伯特-迪斯塔西奥（RobertDiStasioJr.）说："虽然人们最初可能会把这一发现视为对合理分子设计的挑战，但我们的分析凸显了CCS固有的灵活性，在CCS中，似乎很少有限制阻止分子同时表现出任何一对性质，或阻止许多分子共享一系列性质。"在化学空间中寻找最佳途径分子设计过程通常涉及多种物理化学性质的同时优化，为了探索这种内在灵活性在分子设计过程中将如何体现，作者们使用帕累托多性质优化法来寻找同时具有大分子极性和电子间隙的分子，这是一项与确定聚合物电池新型分子相关的设计任务。作者在化学空间中找到了几种意想不到的分子通过结构和/或组成变化连接起来的路径，这反映了合理设计和发现具有目标特性值的分子的自由度。Tkatchenko教授解释说："下一步可能很有趣的工作是将这些帕累托最优结构与强大的机器学习方法结合起来，建立可靠的多目标框架，以便对迄今尚未探索的化学空间进行系统导航。"对分子设计范式的影响"通过证明'设计自由'是CCS的一个基本和新兴特性，我们的工作对合理分子设计和计算药物发现领域产生了一系列重要影响。首先，我们希望这项工作能对化学科学界提出挑战，让他们考虑如何利用这种内在的灵活性来扩展正向分子设计过程中的主流范式。"卢森堡大学理论化学物理组博士后研究员莱昂纳多-梅德拉诺-桑多纳斯（LeonardoMedranoSandonas）博士解释说："我们还希望这项工作能在解决反向分子设计问题方面取得实质性进展，在反向分子设计问题中，人们试图找到与一系列目标特性相对应的分子（或一组分子）。"将从这项工作中获得的见解与先进的机器学习方法相结合，有助于开发针对特定应用的新型分子高通量筛选的有效策略，而这正是特卡特琴科教授研究小组的一个突出研究方向。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1387535.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1387535.htm

韦伯太空望远镜透视原行星盘 发现其中存在大量碳氢化合物

韦伯太空望远镜透视原行星盘发现其中存在大量碳氢化合物一颗低质量恒星周围的原行星盘的艺术印象。它描述了在ISO-ChaI147周围的盘中探测到的部分碳氢化合物分子（甲烷，CH4；乙烷，C2H6；乙烯，C2H2；二乙炔，C4H2；丙炔，C3H4；苯，C6H6）。资料来源：ALMA(ESO/NAOJ/NRAO)/MPIAVLMS周围行星形成的效率行星是在围绕年轻恒星运行的气体和尘埃盘中形成的。观测结果表明，在超低质量恒星（VLMSs）--质量小于0.3太阳质量的恒星--周围，形成陆地行星比形成气态巨行星更有效率。虽然以前对质量较大的恒星周围内盘区域的化学成分进行过研究，但对极低质量恒星周围内盘区域的研究却很少。韦伯中红外仪器（MIRI）显示的光谱是迄今为止在原行星盘中看到的最丰富的碳氢化合物化学成分，包括13种含碳分子，最高可达苯。其中包括首次在太阳系外探测到的乙烷（C2H6），这是太阳系外探测到的最大的完全饱和碳氢化合物。由于全饱和碳氢化合物预计是由更基本的分子形成的，在这里探测到它们为研究人员提供了有关化学环境的线索。研究小组还首次在原行星盘中成功探测到乙烯（C2H4）、丙炔（C3H4）和甲基自由基CH3。该图突出显示了乙烷（C2H6）、甲烷（CH4）、丙炔（C3H4）、氰乙炔（HC3N）和甲基自由基CH3的探测结果。资料来源：NASA、ESA、CSA、R.Crawford（STScI）AdityaArabhavi及其同事利用JWST的中红外光谱仪研究了ISO-ChaI147周围行星形成盘的化学成分，ISO-ChaI147是变色龙一号恒星形成区中一颗年轻的、太阳质量为0.11的恒星。研究人员发现，这颗恒星周围的内盘区域具有丰富的碳化学成分，包括乙烷和苯在内的13种含碳分子。碳氢化合物分子的丰富程度与所观测到的含氧分子的缺乏形成了鲜明对比，这表明该区域的碳氧比值大于1。据研究小组称，这种高碳/氧比率表明磁盘内物质的径向迁移，很可能会影响在磁盘内形成的任何行星的主体成分。编译自/scitechdaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1435452.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1435452.htm