人工智能正协助创造和优化治疗阿片类药物成瘾的药物

人工智能正协助创造和优化治疗阿片类药物成瘾的药物由基于人工智能的工具生成的一种化合物，预测其与卡帕阿片受体结合。图片来源：LeslieSalasEstrada提供临床前研究表明，阻断卡帕阿片受体（kappa-opioidreceptor）可能为治疗阿片类药物依赖性提供一种有希望的药理学方法。通过发现抑制卡帕阿片受体的药物，西奈山伊坎医学院MartaFilizola实验室的LeslieSalasEstrada希望能缓解阿片类药物成瘾。博士后研究员SalasEstrada将于2月20日星期一在加州圣地亚哥举行的第67届生物物理学会年会上介绍她的工作。众所周知，卡帕-阿片受体是介导大脑奖励的。萨拉斯-埃斯特拉达解释说："如果上瘾并试图戒除，在某些时候会出现戒断症状，这些症状很难克服，在大量接触阿片类药物后，大脑会重新连接，因此需要更多的药物。阻断卡帕阿片受体的活动已经在动物模型中被证明可以减少戒断期的这种用药需求。"然而，发现能够阻断蛋白质（如卡帕阿片受体）活动的药物可能是一个漫长而昂贵的过程。使用计算工具可以使其更有效率，但筛选数十亿的化学化合物可能需要数月时间。相反，SalasEstrada正在使用人工智能（AI）来优化这一过程。"人工智能的优势在于能够接受大量的信息，并学会从中识别模式。因此，我们相信机器学习可以帮助我们利用可以从大型化学数据库中获得的信息，从头开始设计新的药物。她说："通过这种方式，我们可以潜在地减少与药物发现相关的时间和成本。"利用有关卡帕阿片受体和已知药物的信息，他们训练了一个计算机模型，用强化学习算法生成可能阻断受体的化合物，该算法奖励对药物治疗有利的特性。到目前为止，该团队已经确定了几种具有前景的化合物，他们正在与合作者合作合成这些化合物，并最终测试它们在细胞中阻断卡帕阿片受体的能力，然后在动物模型中测试它们的安全性和有效性。最终，"我们希望我们能够帮助那些与毒瘾作斗争的人"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1345439.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1345439.htm

阿片类药物成瘾治疗策略发生转变 研究人员主张增加丁丙诺啡剂量

阿片类药物成瘾治疗策略发生转变研究人员主张增加丁丙诺啡剂量这项研究最近发表在《美国医学会杂志网络公开》（JAMANetworkOpen）上，研究对象主要是2016年至2020年间罗德岛州的患者。在这一时期，强效处方阿片类药物芬太尼（fentanyl）崛起，导致过量用药和死亡人数上升。这项研究由布朗大学、美国国家药物滥用研究所和罗德岛州卫生部的专家牵头进行。剂量详情和患者反应研究期间，在因滥用阿片类药物而开始丁丙诺啡治疗的参与者中，59%的人处方的日剂量为16毫克，53%的人处方的日剂量为24毫克，他们在180天内结束了治疗。美国食品和药物管理局推荐的每日剂量为16毫克。对这两组患者进行的复杂比较显示，与服用24毫克剂量的患者相比，服用FDA建议剂量的患者更有可能在180天内停止治疗。对这两个研究组进行的多变量比较显示，与服用24毫克剂量的患者相比，服用推荐剂量的患者在180天内停止治疗的可能性要大得多。值得注意的是，推荐的每日剂量是在芬太尼广泛出现之前制定的。研究人员强调，由于情况已经发生了巨大变化，因此需要对这些指南进行重新评估。更新治疗方法的重要性研究报告的作者、布朗大学流行病学和急诊医学教授弗朗西斯卡-博多因（FrancescaBeaudoin）博士说："丁丙诺啡等治疗阿片类药物使用障碍的药物可以挽救生命，但前提是人们开始服用并坚持服用。这些药物已经存在了很长时间，但芬太尼还没有。我们必须重新评估和更新治疗指南，以应对当今的阿片类药物危机--否则，我们就会置生命于危险之中。这项研究表明，被处方较高剂量丁丙诺啡的人往往会坚持更长时间。"研究人员说，包括丁丙诺啡在内的治疗阿片类药物使用障碍的药物可以通过减少对阿片类药物的渴求和缓解戒断症状，安全有效地帮助减少阿片类药物的使用和过量使用，并帮助患者康复。他们的研究结果建立在更高剂量丁丙诺啡的安全性和有效性证据不断积累的基础之上：研究表明，在急诊科和门诊治疗环境中，超过16毫克的丁丙诺啡对阿片类药物使用障碍患者是安全且耐受性良好的。芬太尼的崛起与现行治疗指南2021年，在报告的近107000例过量死亡病例中，有70000多例主要死于芬太尼。这种强效合成阿片类药物比海洛因强约50倍。芬太尼在毒品供应中无处不在以及由此导致的吸毒过量死亡率上升引发了人们的疑问，即丁丙诺啡的现有剂量指南是否应该修改，以更好地应对这种强效阿片类药物带来的独特挑战。"治疗阿片类药物使用障碍的药物由来已久，但芬太尼却并非如此。我们必须重新评估和更新治疗指南，以应对当今的阿片类药物危机--否则，我们就会置生命于危险之中"。-FrancescaL.Beaudoin.布朗大学公共卫生学院流行病学系主任，医学博士。目前，美国食品和药物管理局批准的标签规定，维持剂量应在4至24毫克之间，对大多数患者的建议目标剂量为每天16毫克。根据个人的需求和对药物的反应，推荐的治疗剂量也会有很大差异。"研究报告的作者、布朗大学沃伦-阿尔珀特医学院急诊医学和流行病学副教授瑞秋-怀特曼博士说："目前丁丙诺啡的推荐目标剂量是在芬太尼广泛使用之前进行的研究得出的。我们的研究结果表明，提高丁丙诺啡的剂量可能有助于改善这些人的治疗效果。我们有责任帮助患者取得成功。"分析以前的数据和未来的步骤在这项研究中，研究人员回顾性地检查了6499名罗德岛州居民的数据，他们在2016年至2020年期间开始使用丁丙诺啡作为阿片类药物使用障碍治疗的一部分，而这一时期正是芬太尼出现和占主导地位的时期。我们的目标是估算患者的丁丙诺啡日剂量与180天的治疗保持率之间的关系，180天的治疗保持率与美国医疗保险和医疗补助服务中心（U.S.CentersforMedicareandMedicaidServices）衡量阿片类药物使用障碍治疗连续性的最低治疗期限一致。大多数患者为男性，年龄在25至44岁之间，拥有私人或医疗补助保险。在开始丁丙诺啡治疗时，约21%的患者（1,343人）处方量为8毫克，50%的患者（3,264人）处方量为16毫克，10%的患者（668人）处方量为24毫克。在研究期间，处方剂量超过24毫克的患者人数很少（0.2%，即15名患者），因此无法进行分析。处方24毫克丁丙诺啡剂量的患者比处方16毫克推荐剂量的患者持续治疗的时间更长。后者中断治疗的几率比开24毫克剂量的患者高出20%。研究小组今后计划进一步开展这项研究。他们的目标是启动一项临床试验，评估丁丙诺啡每日剂量高达24毫克对提高治疗持续率、降低用药过量和死亡风险的效果。在这项试验中，研究人员还将调查可能与保持治疗相关的其他因素的作用，包括临床医生的处方做法以及患者的社会人口学和生活环境。试验结果最终将有助于更新阿片类药物使用障碍治疗标准。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1387163.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1387163.htm

“减肥神药” 可治疗阿片类药物成瘾？仍处早期探索阶段

“减肥神药”可治疗阿片类药物成瘾？仍处早期探索阶段据生物医药行业媒体STAT2月17日报道，一项测试GLP-1类药物利拉鲁肽对抗阿片类药物成瘾的小型随机对照试验显示：使用利拉鲁肽的患者对阿片类药物的渴望减少了30%，即使是在最低的利拉鲁肽剂量下，这种效果也很明显。相关研究结果于当日在美国科学促进会（AmericanAssociationfortheAdvancementofScience，AAAS）的会议上披露。值得注意的是，多项研究指出，目前GLP-1RA的精神疾病益处研究仍处于早期阶段，整体数量较少，相关的作用机制假说也尚未被充分论证，仍需进行更大规模的试验和进一步的基础研究。(澎湃新闻)

“减肥神药”可治疗阿片类药物成瘾？仍处早期探索阶段

“减肥神药”可治疗阿片类药物成瘾？仍处早期探索阶段相关研究结果于当日在美国科学促进会（AmericanAssociationfortheAdvancementofScience，AAAS）的会议上披露。利拉鲁肽是丹麦跨国药企诺和诺德（NVO.US）研发的第一代胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），共有两款产品：用于糖尿病治疗的Victoza（2011年进入中国市场，商品名为“诺和力”）和更高剂量、用于减重的Saxenda。GLP-1类药物模仿肠道激素GLP-1的作用，能够促进胰岛素释放，抑制胰高血糖素的分泌，并减少食欲及食物摄入，进而有助于控制血糖水平和降低体重。此前有研究显示，GLP-1RA对酒精成瘾等其他成瘾性疾病，以及抑郁症、焦虑症等精神疾病有缓解作用，但其作用机制尚未被厘清。近年来，一些科学家正在探索GLP-1RA与精神疾病相关的具体机制，提出了一些假说。阿片类药物成瘾潜在疗法？前述研究共纳入20名阿片类药物使用障碍患者，其中10人在19天内使用利拉鲁肽，剂量逐步增加，另外10人使用安慰剂。结果显示，在已经服用丁丙诺啡以治疗阿片类药物成瘾的患者中，使用利拉鲁肽的患者比服用安慰剂的患者更可能报告对阿片类药物的零渴望。从研究的第十天开始，由于利拉鲁肽剂量的增加，效果具有统计学意义。安全性方面，两组患者表现出的副作用在大多数情况下没有差异，表明GLP-1药物对阿片类药物成瘾患者来说是安全的。但使用利拉鲁肽的患者胃肠道不适发生率是使用安慰剂患者的两倍，这是导致患者退出试验的主要原因，只有9名患者完成了为期三周的试验。美国宾夕法尼亚州立大学（ThePennsylvaniaStateUniversity）临床心理学家、该试验的主要研究者之一斯科特·邦斯（ScottBunce）提出，利拉鲁肽和丁丙诺啡联用可以缓解一些安全性问题，保持低剂量使用利拉鲁肽或许也可以减轻副作用。该研究在美国卡隆治疗中心（TheCaronTreatmentCenter）进行，受到美国国家药物滥用研究所和利拉鲁肽开发商诺和诺德的资助。两位研究者——邦斯和宾夕法尼亚州立大学赫尔希医学院（PennStateCollegeofMedicineinHershey）的行为神经科学家帕特里夏·“苏”·格里格森（Patricia“Sue”Grigson）认为：GLP-1可能是现有药物成瘾疗法的潜在替代品或辅助手段。美国是阿片类药物使用大国。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准三种治疗阿片类药物成瘾的药物，分别为美沙酮、丁丙诺啡和纳曲酮。但美国疾病控制与预防中心（CDC）和美国国立卫生研究院（NIH）最近发表的一项研究估计，只有20%的患者使用了这些药物。美国宾夕法尼亚大学（UniversityofPennsylvania）神经药理学家希思·施密特（HeathSchmidt）认为，应非常谨慎地解释这些初步结果。因为这项试验样本量小、参与者多样性有限、试验时间相对较短。此外，治疗机构中招募的患者可能不具备代表性，因为他们更可能复发，且治疗积极性可能更高。高患者退出率是这项研究最大的局限，这限制了对结果的解释，而且突出了使用GLP-1治疗药物成瘾的潜在障碍。美国华盛顿大学成瘾精神病学家安德鲁·萨克森（AndrewSaxon）表示：“药物成瘾患者对戒断感到非常焦虑和恐惧，恶心是最早的戒断症状之一。”不过，美国北卡罗来纳大学教堂山分校（UniversityofNorthCarolinaatChapelHillUNC）的心理学家克里斯蒂安·亨德肖特（ChristianHendershot）认为，这些数据可以作为概念验证，并成为更大规模试验的垫脚石，“在许多情况下，对阿片类药物的渴望可以预测复发。下一个问题是，像利拉鲁肽这样的药物能否抑制自然环境中的（对阿片类药物的）渴望和（药物成瘾）复发。”格里格森和邦斯也强调其研究结果的初步性和后续研究的必要性。他们计划在美国的三个门诊地点对200名使用美沙酮或丁丙诺啡的患者实施随机对照试验，其中一半接受司美格鲁肽治疗，另一半接受安慰剂治疗。司美格鲁肽是诺和诺德的第二代GLP-1RA，共有三款产品：用于治疗2型糖尿病的降糖针Ozempic、用于减重的针剂Wegovy和用于2型糖尿病并正在拓展减重适应证的口服片Rybelsus。作用机制尚待探索此前有对啮齿动物和非人灵长类动物的研究表明，GLP-1RA使酒精和药物的摄入量减少，相似的作用也在初步人体临床试验中有据可考。2021年发表于《英国药理学杂志》（BritishJournalofPharmacology）的一篇综述文章讨论了可能的作用机制：在已发表的报告中，大部分研究者认为GLP-1RA通过降低奖励/强化作用来减少对酒精和药物的摄入。据其介绍，一些科学家利用特定组织中缺乏GLP-1受体的基因工程小鼠或光遗传学刺激等技术识别介绍大鼠和小鼠酒精摄入量减少的神经元或大脑区域，发现GLP-1受体似乎在多个层面上调节参与奖励和成瘾的大脑回路。另有科学家提出，使用GLP-1RA后的酒精和药物使用减少可能是一种非特异性作用。GLP-1系统调节食物和液体摄入，科学家们观察到，GLP-1RA减少的食物消耗量与减少的酒精摄入量相当。食物、酒精、药物摄入量减少可能都与恶心和全身不适有关。此前亦有多项研究表明，GLP-1RA或有助于缓解抑郁症、焦虑症等精神疾病。2023年8月，北京医院国家老年医学中心郭立新教授和潘琦教授团队的一项荟萃分析从10个数据库中检索5项随机对照试验和1项前瞻性队列研究，共包括2071名参与者，结果显示接受GLP-1RA治疗的成年人抑郁评分显著降低，研究人员认为这表明GLP-1RA可能是缓解抑郁症的潜在疗法。现有研究报告的GLP-1RA益处还包括改善认知功能，改善阿尔兹海默病、帕金森病等神经退行性疾病等。一些研究正在探索GLP-1RA的作用机制及其在大脑中的活性，以进一步揭示其与精神疾病之间的关系。提出的假说包括：GLP-1RA作用于大脑齿状回区域（位于通往海马体的门户，对学习和记忆功能至关重要）；新陈代谢健康改善精神健康；体重降低减轻相关精神疾病症状；GLP-1可以减轻大脑炎症并保护神经元。值得注意的是，多项研究指出，目前GLP-1RA的精神疾病益处研究仍处于早期阶段，整体数量较少，相关的作用机制假说也尚未被充分论证，仍需进行更大规模的试验和进一步的基础研究。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1419369.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1419369.htm

新研究揭示了停止阿片类药物治疗慢性疼痛的危险后果

新研究揭示了停止阿片类药物治疗慢性疼痛的危险后果阿片类药物成瘾是一个严重的公共健康问题，影响到全世界数百万人。它的特点是不顾负面后果，如健康问题、关系问题和经济困难，强迫性地使用阿片类药物。成瘾的原因有很多，包括慢性疼痛、精神健康问题和接触阿片类药物。加拿大和美国已经制定了限制慢性疼痛的阿片类药物处方的准则以减少与阿片类药物有关的疾病和死亡。然而，停止阿片类药物治疗对过量风险的影响在很大程度上仍未被研究。为了调查停止处方阿片类药物治疗疼痛和过量风险之间的关系，一个研究小组对2014年10月至2018年6月期间在不列颠哥伦比亚省接受长期阿片类药物治疗疼痛的个人进行了一项回顾性队列研究。他们调查了在不列颠哥伦比亚省省级健康保险客户名册上注册的14037名患者的医疗记录，这些患者接受阿片类药物治疗至少90天。研究人员发现，在没有阿片类药物使用障碍（OUD）的人中，停止阿片类药物治疗疼痛与过量风险增加有关。然而，在有OUD的人中，这种关联更强，包括那些没有接受阿片类药物激动剂治疗的人（AHR=3.18；95%CI=1.87-5.40，p<0.001）和接受阿片类药物激动剂治疗的人（AHR=2.52；95%CI=1.68-3.78，p<0.001）。最后，减少阿片类药物治疗与未接受阿片类药物激动剂治疗的OUD患者的过量风险下降有关（AHR=0.31，95%CI=0.14-0.67，p=0.003）。该研究有几个局限性，因为结果测量没有捕捉到不涉及医疗救助或导致死亡的过量事件。此外，研究人员无法确定用药过量所涉及的药物来源，以及这些药物是处方药还是非法获得的。据作者称，"这些发现指出，需要避免突然停止阿片类药物治疗疼痛，并加强对处方者的指导，根据阿片类药物使用障碍和阿片类药物激动剂治疗状态修改阿片类药物治疗减量策略。"肯尼迪补充说："鉴于过量的风险增加，几乎在所有情况下都应避免突然停止阿片类药物治疗慢性疼痛。需要加强指导，以支持处方者实施安全和有效的阿片类药物治疗疼痛的减量策略，并特别考虑阿片类药物使用障碍和处方阿片类药物激动剂治疗状态。"这项研究得到了加拿大卫生研究机构项目资助。SN是由迈克尔-史密斯健康研究基金会和不列颠哥伦比亚大学的史蒂文-戴蒙德成瘾护理创新教授职位支持的。LT得到了迈克尔-史密斯健康研究基金会学者奖的支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定发表或准备稿件方面没有任何作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1342315.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1342315.htm

芬太尼疫苗迎来新突破：可阻止阿片类药物进入大脑 令其不再有快感

芬太尼疫苗迎来新突破：可阻止阿片类药物进入大脑令其不再有快感虽然研究显示阿片类药物使用障碍（OUD）是可以治疗的，但估计有80%的药物依赖者会重复使用。该疫苗是由休斯顿大学领导的研究小组开发的。该研究结果最近发表在《制药学》（Pharmaceutics）杂志上，没有比这更及时或更需要的了。美国目前每天有超过150人死于合成阿片类药物的过量使用，包括芬太尼。芬太尼的效力是海洛因的50倍，比吗啡强100倍。根据一个人的体型，食用大约2毫克的芬太尼就有可能导致死亡。科林-海尔，休斯顿大学心理学和德克萨斯测量、评估和统计研究所（TIMES）的研究副教授，也是休斯顿大学药物发现研究所的创始成员。Haile正在报告一种突破性的芬太尼疫苗，这可能是阿片类药物成瘾的一个"游戏规则改变者"。"我们相信这些发现可能会对困扰社会多年的一个非常严重的问题--阿片类药物的滥用产生重大影响。我们的疫苗能够产生抗芬太尼抗体，与消耗的芬太尼结合，阻止其进入大脑，使其通过肾脏排出体外。因此，个人将不会感觉到兴奋的效果，并能'重新回到清醒的状态'，"该研究的主要作者ColinHaile说，他是夏威夷大学和德克萨斯测量、评估和统计研究所（TIMES）的心理学研究副教授，也是夏威夷大学药物发现研究所的创始成员。另一个积极的发现是，该疫苗没有对参与实验室研究的免疫大鼠造成任何不良副作用。该团队计划在未来几个月内开始生产临床级疫苗，并计划很快进行人体临床试验。芬太尼是一个特别危险的威胁，因为它经常被添加到可卡因、甲基苯丙胺等街头毒品和其他阿片类药物中，如羟考酮和氢可酮/对乙酰氨基酚药片，甚至添加到Xanax等假冒的苯二氮卓类药物中。这些掺有芬太尼的假药增加了通常不消费阿片类药物的人出现芬太尼过量的可能。在实验室里。心理学教授兼发展、认知和行为神经科学项目主任特蕾莎-科斯特，以及心理学和德克萨斯测量、评估和统计研究所（TIMES）的研究副教授科林-海尔，以及休斯顿大学药物发现研究所的创始成员。"抗芬太尼抗体对芬太尼和芬太尼衍生物具有特异性，与其他阿片类药物，如吗啡，没有交叉反应。这意味着接种疫苗的人仍然能够用其他阿片类药物进行止痛治疗，"Haile说。测试的疫苗包含一种来自大肠杆菌的佐剂，名为dmLT。佐剂分子可以提高免疫系统对疫苗的反应，这是抗成瘾疫苗有效性的一个关键因素。这种佐剂是由杜兰大学医学院的合作者开发的，并被证明对疫苗的有效性至关重要。团队中还有约瑟夫-P-和雪莉-希普曼-巴克利(JosephP.&ShirleyShipmanBuckley)药学院药物发现捐赠教授格雷格-库尼(GregCuny)，以及来自贝勒医学院和迈克尔-E-德贝吉退伍军人事务医疗中心的研究人员。目前治疗OUD的方法有美沙酮、丁丙诺啡和纳曲酮，它们的有效性取决于配方、依从性、药物的获取和特定的滥用阿片类药物。UH的心理学教授和发展、认知和行为神经科学项目主任ThereseKosten称这种新疫苗是潜在的"游戏改变者"。该研究的资深作者Kosten说："芬太尼的使用和过量是一个特殊的治疗挑战，由于其药效学的原因，用短效纳洛酮管理急性过量并不适当有效，因为通常需要多剂量的纳洛酮来逆转芬太尼的致命影响。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332843.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332843.htm