解码人类：新计划将通过3000多种脑细胞类型揭示我们的秘密

解码人类：新计划将通过3000多种脑细胞类型揭示我们的秘密在10月12日发表在《科学》、《科学进展》和《科学转化医学》杂志上的21篇论文中，一个庞大的研究联盟分享了有关构成我们和其他灵长类动物大脑的细胞的新知识。这些研究和数据揭示了我们的神经系统在大脑多个区域的细胞构成以及人类大脑的独特之处。该研究联盟是为了解人类大脑及其模块化、功能化性质而做出的共同努力。它由美国国立卫生研究院的"通过推进创新神经技术进行脑研究（BRAIN）计划"召集并资助。来自世界各地的数百名科学家通力合作，完成了一系列探索人脑和其他灵长类动物脑细胞构成的研究，并展示了如何利用一套变革性的可扩展新技术，以前所未有的分辨率研究人脑的详细组织结构。在细胞水平上了解我们的大脑是了解我们的大脑如何运作以及我们作为一个物种是什么的关键，也是更准确地找出大脑疾病和失调的细胞根源的关键--这些知识最终可能会带来更好的治疗方法。艾伦研究所下属的艾伦脑科学研究所（AllenInstituteforBrainScience）的科学家们领导了其中的五项研究，并为另外三项研究做出了重要贡献，其中一项研究极大地扩展了有关成人大脑中细胞类型数量的现有知识。卡罗林斯卡学院（KarolinskaInstitute）和艾伦研究所（AllenInstitute）的科学家们研究了单个脑细胞中开启的基因，这是一种被称为单细胞转录组学（single-celltranscriptomics）的技术，揭示了细胞类型惊人的多样性：我们有3000多种不同的脑细胞。在艾伦研究所的电生理学实验室，高级研究员埃德-莱恩和高级科学家MeanhwanKim在多补丁装置上观察活体脑组织。图片来源：ErikDinnel/艾伦研究所艾伦脑科学研究所（AllenInstituteforBrainScience）高级研究员、博士埃德-莱恩（EdLein）说："我认为这是神经科学的一个关键时刻，新技术让我们现在能够了解人类大脑和其他灵长类动物大脑非常详细的细胞组织。这项工作的核心是分子生物学的胜利：基因使用的差异可以用来定义细胞类型，基因组学工具可以用来绘制构成整个人类大脑的细胞的高分辨率注释图初稿"。这些研究还解决了一系列重要问题，例如：每个人的大脑有什么不同？每个人的大脑在细胞水平上有多大差异？我们的大脑与猿类近亲的大脑有何不同？我们有多少种脑细胞？这些细胞的特性是什么？这些细胞在发育过程中是如何出现和成熟的？新近发表的这套研究成果，在之前对人类大脑皮层（大脑最外层的外壳）单个区域的脑细胞类型进行高分辨率绘图的基础上，将这些研究扩展到整个大脑的数十个至上百个区域。单个区域的研究发现了100多种不同的脑细胞类型，而新发布的数据则显示整个大脑中有数千种不同类型的脑细胞。对于大脑的许多部分，这种复杂性和多样性以前从未被描述过。这些研究是美国国立卫生研究院（NIH）BRAINInitiative细胞普查网络（简称BICCN）的一部分，该网络于2017年启动，是一项为期五年的资助计划，旨在建立一个脑细胞类型目录。这项工作展示了前沿细胞和分子方法的可扩展性，以应对人类大脑的规模和复杂性带来的挑战，并为下一阶段的细胞普查工作奠定了基础。下一阶段工作的一部分正在艾伦研究所进行，它将通过"BRAIN计划"的细胞图谱网络（BICAN），建立更加全面的人类和其他灵长类动物大脑图谱。美国国立卫生研究院大脑计划主任约翰-恩盖博士（Dr.JohnNgai）说："目前的这一系列研究是一项具有里程碑意义的成就，它将继续为从细胞层面阐明人类大脑的复杂性架起一座重要的桥梁。通过BICCN建立起来的科学合作，以及在BICAN下一阶段继续开展的合作，正在推动这一领域以指数级的速度向前发展；其进展和可能性简直令人叹为观止。"人体研究使用了向科学界捐献大脑的人的死后组织，以及接受脑部手术并向研究捐献组织的病人捐献的健康活体组织。新发布的研究数据还将纳入《人类细胞图谱》（HumanCellAtlas），该图谱是一项国际性工作，旨在为人体的所有器官、组织和系统建立一个全面的细胞参考图谱。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1390741.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1390741.htm

新研究阐明了长期治疗听力损失的方法：引导毛细胞再生

新研究阐明了长期治疗听力损失的方法：引导毛细胞再生毛细胞在正常发育过程中产生，但这种能力在出生后随着哺乳动物的成熟而逐渐丧失。"Iyer解释说："当成熟的动物失去毛细胞时，这些细胞不能自然再生，这可能导致永久性的听力损失。在目前的研究中，我们仔细研究了使用细胞重编程促进成熟动物毛细胞再生的可能性。我们的方法涉及各种转录因子组合的过度表达"。转录因子促进某些基因的表达，阻止其他基因的表达。通过改变基因表达的模式，研究人员希望引导细胞进入一种状态，使其在成熟动物中再生毛细胞，类似于发育过程中发生的情况。"我们比较了毛细胞转录因子ATOH1单独或与其他两个毛细胞转录因子（GFI1和POU4F3）联合在小鼠耳蜗非感觉细胞中的重编程效率，耳蜗是内耳中支持听力的部分，"Iyer说。"我们在两个时间点--出生后8天和出生后15天，评估小鼠毛细胞再生的程度。"为了研究重新编程产生的毛细胞束的结构，Iyer与密歇根大学的YeohashRaphael博士的实验室合作，对有条件地过度表达这些转录因子的小鼠的耳蜗进行扫描电子显微镜成像。图像清楚地显示，毛细胞束与发育过程中在内毛细胞上观察到的一致。进一步的研究表明，这些细胞也有一些特征，表明它们能够感知声音。"我们发现，尽管与单独的ATOH1或GFI1加ATOH1相比，表达ATOH1与毛细胞转录因子GFI1和POU4F3可以提高老年动物毛细胞重编程的效率，但在8日龄重编程产生的毛细胞--即使有三个毛细胞转录因子--也明显不如在产后第一天重编程产生的毛细胞成熟，"Iyer说。"研究表明，用多个转录因子进行重编程能够更好地进入毛细胞分化基因调控网络，但可能需要额外的干预措施来产生成熟和功能齐全的毛细胞。"这些发现是推进对哺乳动物内耳毛细胞再生过程的现有认识的关键。从治疗的角度来看，转录因子介导的重编程以及与之功能相关的基础生物学可能会使目前的基因治疗方法得到微调，以实现长期的听力损失治疗。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1339989.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1339989.htm

新的研究方法揭示了我们学习时大脑发生的变化

新的研究方法揭示了我们学习时大脑发生的变化加州拉霍亚——斯克里普斯研究中心的科学家们开发了一种新的工具来监测大脑的可塑性——当我们学习和体验事物时，从看电影到学习一首新歌或一门语言，我们的大脑是如何重塑和身体自适应的。他们的方法是测量由不同类型的脑细胞产生的蛋白质，这种方法有可能回答关于大脑如何工作的基本问题，并阐明许多导致大脑可塑性出错的脑部疾病。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1329175.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1329175.htm

针对阿尔茨海默氏症的研究发现女性大脑中有更多"老"细胞

针对阿尔茨海默氏症的研究发现女性大脑中有更多"老"细胞加利福尼亚大学圣迭戈分校的工程师们发现，某些脑细胞比其他脑细胞衰老得更快，在阿尔茨海默氏症患者中更为常见。他们还注意到，特定脑细胞的衰老在性别间存在差异，与男性大脑皮层相比，女性大脑皮层中"老"少突胶质细胞的比例相对于"老"神经元更高。这一发现得益于一种名为MUSIC（单细胞多核酸相互作用图谱）的新技术，它能让研究人员窥视单个脑细胞内部，并绘制出染色质--即DNA和RNA的紧密盘绕形式--之间的相互作用图谱。这项技术使研究人员能够以单细胞分辨率观察这些相互作用，并研究它们如何影响基因表达。这项工作的详细情况发表在《自然》杂志上的一篇论文中。该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院舒建-基因-雷生物工程系教授钟胜说："MUSIC是一种强大的工具，可以让我们更深入地挖掘阿尔茨海默病的复杂性。这项技术有可能帮助我们发现阿尔茨海默病病理的新分子机制，从而为更有针对性的治疗干预和改善患者预后铺平道路。"人脑中的细胞组成了一个复杂的网络，它们以错综复杂的方式进行交流和互动。在每个细胞中，包括染色质和RNA在内的基因成分动态地相互作用，决定着细胞的关键功能。随着脑细胞的生长和衰老，染色质和RNA之间的相互作用也会发生变化。而在每个细胞内，这些复合物也会发生很大变化，尤其是在成熟细胞中。然而，揭示这些相互作用的细微差别仍然是一项艰巨的挑战。MUSIC是一种尖端工具，它为了解单个脑细胞的内部运作提供了一个窗口。钟教授的团队利用MUSIC分析了14名59岁及以上捐献者的死后大脑样本，特别是人类额叶皮层组织，其中有些人患有阿尔茨海默病，有些人则没有。他们发现，不同类型的脑细胞表现出染色质和RNA之间不同的相互作用模式。有趣的是，短程染色质相互作用较少的细胞往往表现出衰老和阿尔茨海默病的迹象。钟说："通过这种变革性的单细胞技术，我们发现有些脑细胞比其他脑细胞'老'。他解释说，值得注意的是，与健康人相比，阿尔茨海默氏症患者的这些老化脑细胞比例更高。"这一发现有助于开发阿尔茨海默病的新疗法。如果能确定这些老化细胞中的失调基因，并了解它们在局部染色质结构中的功能，那就能确定新的潜在治疗靶点。研究还发现了脑细胞衰老的性别差异。在雌性小鼠的大脑皮层中，研究人员发现老化的少突胶质细胞与老化的神经元的比例更高。少突胶质细胞是一种脑细胞，为神经元周围提供保护层。鉴于少突胶质细胞在维持大脑正常功能方面的关键作用，老化少突胶质细胞的增加可能会加剧认知能力的衰退。女性大脑皮层中存在不成比例的老化少突胶质细胞，这可能会对女性患神经退行性疾病和精神疾病的风险增加带来新的启示。接下来，研究人员将致力于进一步优化MUSIC，以便利用它来识别导致特定脑细胞加速衰老的因素，如调控基因和基因回路。随后，研究人员将制定策略来阻碍这些基因或基因回路的活动，希望能减轻大脑的衰老。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1434136.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1434136.htm

简单的新策略提高了CRISPR基因编辑的安全性和精确性

简单的新策略提高了CRISPR基因编辑的安全性和精确性这种方法解决了CRISPR技术的一个关键问题：在特定点切割基因组，然后再将其重新接合，这本身就存在着破坏DNA的风险，可能会造成大规模、不可预测的破坏。为了缓解这一问题，由卡塔赫纳科技大学干细胞生物学家李默领导的团队研究了在人类干细胞中进行CRISPR编辑后导致大量基因组缺失的DNA修复途径。通过分析，他们发现了一种被称为"微同源物介导的末端连接"（MMEJ）的过程，这是一种容易出错的机制，虽然能够修复DNA的断裂，但往往会留下大的缺失。研究人员分析了与MMEJ过程有关的各种基因，发现有两个基因在这些不必要的删除事件中起着核心但相反的作用。其中一个名为POLQ的基因被证明会加剧CRISPR编辑后的大缺失风险。而另一个名为RPA的基因则成为具有保护作用的基因组守护者。通过使用抑制POLQ的药物或通过提高RPA表达的基因技术来操纵这些基因，KAUST团队就能在不影响基因组编辑效率的情况下减少有害大缺失的发生，从而保持编辑后干细胞基因组的完整性。"这种简单易用的方法可以减少这些有害的DNA大缺失发生的几率，"李默实验室的前博士生袁宝磊说，他与实验室的毕崇伟和田业腾是这项研究的设计者之一。此外，研究还发现这些干预措施还能提高同源定向修复的效率，而同源定向修复机制因其能够在不增加意外突变的情况下实现精确的基因组编辑而闻名。在涉及干细胞的实验中，这一点非常明显，这些干细胞携带与镰状细胞病和威斯科特-阿尔德里奇综合征（Wiskott-AldrichSyndrome）这两种遗传性血液病有关的两个基因突变。通过调节POLQ或RPA，研究人员在这些细胞中实现了高度精确和可靠的基因编辑。李说，这些发现标志着在完善CRISPR技术方面迈出了重要一步。他说："这确实令人兴奋，因为这意味着我们离更安全、更有效地治疗遗传疾病越来越近了。"随着这一创新战略的临时专利申请，该团队将继续探索更多不良突变背后的机制，并磨练技术，使CRISPR更安全、更高效。"实现高效和安全仍然是一个需要进一步开发的挑战，"李说，"我们的实验室始终站在最前沿，寻求新颖的解决方案。"DOI:10.1186/s12915-024-01896-z编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1432348.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1432348.htm

复旦与华大联合发布首个灵长类代谢疾病下丘脑细胞图谱

复旦与华大联合发布首个灵长类代谢疾病下丘脑细胞图谱华大集团消息，2月7日，复旦大学生命科学学院联合杭州华大生命科学研究院，利用华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq与高通量单细胞核转录组测序技术，获取了食蟹猴下丘脑近50万个细胞的全转录组信息，绘制了全球首个灵长类糖尿病和肥胖的下丘脑细胞图谱。图谱将帮助科研人员深入了解代谢疾病背后的机制，确定潜在的新药靶点。此外，科研团队还共同揭示了在肥胖和糖尿病情况下，食蟹猴下丘脑中的分子改变，相关研究成果在线发表于代谢领域顶级期刊CellMetabolism（IF:31）。