研究人员发现红细胞触发防止心脏损伤的保护机制

研究人员发现红细胞触发防止心脏损伤的保护机制红细胞（RBC）将氧气从肺部输送到身体其他部位，将二氧化碳送回肺部排出体外。然而，一些研究表明，除了作为氧气载体的作用外，红细胞还能感知缺氧或低氧水平，并通过产生导致一氧化氮（NO）释放的信号做出反应，从而引起血管扩张或血管扩张。一氧化氮是一种自然产生的血管扩张剂。有人认为，一氧化氮的作用能在缺氧时保护心脏免受伤害，但这一观点颇具争议。现在，瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员对红细胞信号通路进行了研究，以确定红细胞是否具有在低氧时诱导心脏保护的天生能力。首先，研究人员研究了暴露在低氧环境中的红细胞是否会释放一种心脏保护介质。他们将小鼠暴露于正常氧含量和低氧含量下的红细胞引入小鼠心肌梗塞（心脏病发作）模型，发现与暴露于正常氧含量下的红细胞相比，缺氧红细胞能显著改善心脏功能，并减少低氧含量造成的组织损伤。在确定缺氧时红细胞会释放一种心脏保护因子后，研究人员开始着手确定这种化合物的性质。他们知道，红细胞携带可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），它能形成鸟苷酸3',5'-环单磷酸（环GMP或cGMP），这是一种信使分子，能调节包括血管扩张在内的许多身体通路。因此，为了确定sGC的参与情况，他们将从转基因小鼠身上提取的不产生sGC的红细胞暴露于缺氧环境中，并将其用于心肌梗死模型。RBC未能保护心脏免受损伤。下一步是确定sGC的产物cGMP是否从RBC中输出，以及它在缺氧RBC产生的心脏保护作用中的作用。在将缺氧RBC引入心脏模型之前，先给它们注射了磷酸二酯酶5（PDE5），这是一种cGMP抑制剂。研究人员发现，引入PDE5后，对心脏的保护作用消失了。既然他们已经证实了sGC-cGMP途径在RBC诱导的心脏保护中发挥作用，研究人员又研究了NO在该途径中的作用。在人体内，无机硝酸盐可被还原成亚硝酸盐，并被脱氧血红蛋白进一步还原成NO。因此，他们在小鼠的饮用水中加入无机硝酸盐，持续四周，然后收集红细胞，并将其注射到心脏模型中。与对照组小鼠相比，接受了硝酸盐处理过的缺氧性红细胞的心脏的恢复情况明显更好，组织损伤面积也更小。研究人员发现，硝酸盐和缺氧对心脏的保护作用大于单独缺氧的作用。为了将在小鼠体内添加硝酸盐的有益效果应用到临床中，研究人员从三组随机接受了为期五周饮食干预的人类受试者体内收集了红细胞：两组以硝酸钾片剂或富含硝酸盐的蔬菜形式摄入大量硝酸盐，另一组从饮食中摄入少量硝酸盐。然后将这些红细胞注射到缺氧的大鼠心脏模型中。与低硝酸盐组的红细胞相比，高硝酸盐组和低硝酸盐组的红细胞都明显改善了心脏的恢复。这项研究的第一作者杨江宁说："研究结果表明，红细胞可以在低氧情况下保护心脏免受损伤，而且这种保护可以通过简单的饮食建议得到加强。这对有心肌梗死风险的患者可能非常重要。"研究人员计划开发能在缺氧时激活红细胞保护信号机制的药物。该研究的通讯作者约翰-佩诺说："此外，我们还需要绘制血细胞如何向心肌细胞传递保护信号的图谱。"该研究的论文发表在《临床研究杂志》（JournalofClinicalInvestigation）上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1381685.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1381685.htm

科学家首次在皮肤外层发现血红蛋白 可帮助保护皮肤免受损伤

科学家首次在皮肤外层发现血红蛋白可帮助保护皮肤免受损伤研究人员很想知道表皮--皮肤的最外层--是如何保护我们免受紫外线照射等环境挑战的，因此他们从分子层面研究了皮肤中的情况。该研究的通讯作者MasayukiAmagai说："表皮由角质化的分层鳞状上皮组成，主要由角质形成细胞构成。以前的研究发现，在角朊细胞分化和形成皮肤外层屏障的过程中，它们表达了多种具有保护功能的基因。然而，由于难以获得足够数量的分离终末分化的角质形成细胞来进行转录组分析，其他与屏障相关的基因逃脱了先前的保护"。表皮角质细胞起源于皮肤最深的一层（基底层），分化后向上移动形成数层。在角质细胞的分化阶段，已经发现了具有保护屏障功能的各种基因的表达，特应性皮炎等疾病就是由基因变异引起的。为了确定参与皮肤屏障机制的不明分子，研究人员分析了取自三个人的大腿和上臂的健康人皮肤的整个表皮和上表皮以及小鼠皮肤中的高表达基因。他们意外地发现，编码血红蛋白亚基之一的蛋白质α-球蛋白的HBA1/2基因在人类皮肤的上表皮中高度表达。同样，在小鼠皮肤中，Hba-a1/a2（相当于人类的HBA1/2）也在上表皮高度表达。Amagai说："我们对整个表皮和上表皮进行了转录组比较分析，这两种表皮都是用酶从人类和小鼠皮肤中分离出来的细胞薄片。我们发现，负责产生血红蛋白的基因在表皮上部高度活跃。为了证实这一发现，我们使用免疫染色法来观察表皮上部角质细胞中血红蛋白α蛋白的存在。"研究人员将UVA和UVB分别照射皮肤，发现UVA（而非UVB）能诱导表皮角质细胞中HBA1/2的表达。UVA照射是活性氧（ROS）介导的角质形成细胞损伤的主要原因。与对照组相比，HBA基因敲除的角朊细胞细胞内ROS水平明显增加，这表明HBA的表达被诱导以抑制表皮角朊细胞中UVA诱导的ROS生成。线粒体--细胞的能量生产者--对紫外线辐射产生的过量ROS特别敏感，紫外线辐射引起的线粒体功能障碍直接导致皮肤损伤，也称为光老化。Amagai说："我们的研究表明，表皮血红蛋白在氧化应激作用下上调，并能抑制人类角质细胞培养物中活性氧的产生。研究结果表明，血红蛋白α能保护角质形成细胞免受来自外部或内部的氧化应激，如紫外线辐射和线粒体功能受损。因此，角质形成细胞表达血红蛋白代表了一种防止皮肤老化和皮肤癌的内源性防御机制。"研究人员说，他们的发现为研究与ROS相关的皮肤疾病（如衰老和癌症）提供了重要的启示。该研究发表在《皮肤病学研究杂志》（JournalofInvestigativeDermatology）上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1399297.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1399297.htm

研究发现肿瘤细胞对化疗的反应是由随机性驱动的

研究发现肿瘤细胞对化疗的反应是由随机性驱动的新的研究显示，来自神经母细胞瘤的肿瘤细胞--在身体的"战斗或逃跑"交感神经系统中发展的癌症--可以在对化疗有反应或无反应的状态之间移动。加文大学网络生物学实验室主任大卫-克劳奇（DavidCroucher）副教授说："我们表明，在细胞死亡的过程中存在'噪音'，这就是化疗治疗对癌细胞的影响--而基因表达系统中这种固有的噪音，或随机性，是化疗抵抗的一个重要方面。"而大约15%的神经母细胞瘤患者对化疗治疗没有反应。神经母细胞瘤细胞（青色）作为肿瘤生长，周围的胶原蛋白基质（品红色）。这些细胞表达了一种生物传感器（JNK-KTR），可以读出单细胞JNK活动对化疗治疗的反应。资料来源：MaxNobis/Garvan"我们的研究结果表明，遗传学并不能说明一切；其他层次的调节和肿瘤进展的其他机制也可以支撑药物反应，所以我们需要考虑它们，"该研究的共同第一作者SharissaLatham博士说。研究小组表明，一旦神经母细胞瘤细胞达到抵抗化疗的状态，它们就不能再回到之前，这表明有一个小窗口，在肿瘤细胞被锁定之前，治疗可以对其发挥作用。Croucher副教授说："将化疗与针对肿瘤内这种噪音的药物相结合，作为诊断后的一线治疗，在肿瘤锁定为抵抗状态之前，可能会有最好的效果。这颠覆了癌症临床试验的典型方案，即对已经用尽所有其他治疗方案的患者进行新的治疗。"这项新研究发表在《科学进展》杂志上。神经母细胞瘤细胞（青色）作为肿瘤和周围的胶原蛋白基质（品红色）生长。这些细胞表达了一种生物传感器（JNK-KTR），可以读出单细胞JNK活动对化疗治疗的反应。资料来源：MaxNobis/Garvan研究人员使用数学模型缩小了神经母细胞瘤肿瘤中细胞死亡途径的"噪音"信号。然后，他们将其应用于患者的细胞样本，使用尖端的成像技术来观察单个细胞，以直观地分离出对治疗没有反应的细胞。他们发现了一个抗药性的标记--一组参与细胞死亡过程的蛋白质，即所谓的细胞凋亡。"我们想弄清楚这种随机性的基础是什么。关于这些细胞是什么，是否可以操纵任何东西来使它们做出反应，"Latham博士说。该团队确定了某些类别的批准药物，这些药物可能与化疗相结合，以稳定参与细胞死亡的基因的表达，或通过改变可能使肿瘤细胞进入抗性状态的先天阈值。下一步是开始将这项工作推进到临床试验。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1347629.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1347629.htm

干细胞疗法可再生受损的心脏细胞并改善功能

干细胞疗法可再生受损的心脏细胞并改善功能心脏缺血最常见的原因是动脉粥样硬化，即动脉中斑块的堆积。如果动脉被斑块完全阻塞，则会导致心脏病发作或心肌梗塞。以前的研究已经研究了逆转由缺血引起的心肌损伤的方法，包括移植人类多能干细胞(hPSC)，这些细胞是未成熟的细胞，可以通过分裂和分化为构成人体的主要细胞群来自我更新.它们可用于创建所需的任何细胞或组织。在临床前试验中，新加坡国立杜克大学(Duke-NUS)医学院的研究人员培养了实验室制造的hPSC，并使它们分化为称为心脏祖细胞的前体心肌细胞。该过程的关键是研究人员使用层粘连蛋白，层粘连蛋白是一种指导某些组织细胞类型发育的蛋白质。在这里，研究人员在心脏中发现的层粘连蛋白类型上培养了祖细胞。将大约2亿个11日龄的祖细胞注射到受损的猪心肌中。人们看到它们在受损组织中迅速组织起来，产生心肌移植物并继续成熟。“早在注射后4周，就出现了快速植入，这意味着身体正在接受移植的干细胞，”该研究的第一作者LynnYap说。“我们还观察到新心脏组织的生长和功能发育的增加，这表明我们的方案有可能发展成为一种有效且安全的细胞治疗手段。”研究人员还发现心脏的泵血能力有了显着改善，并且由缺血引起的肌肉死亡区域的面积减少了。前体干细胞移植前（左）和移植后（右）猪心脏的电解剖图。紫色区域代表健康组织，而其他颜色区域代表受伤组织。先前的研究移植了已经开始跳动的心肌细胞，这导致了致命的心律失常。在目前的研究中，研究人员使用了在移植后成熟并开始跳动的非跳动细胞。使用不跳动的心脏细胞可将心律失常的发生率降低一半。当发生心律失常时，它们是暂时的，并会在大约30天内自行解决。此外，移植的细胞不会引发肿瘤形成，这是与干细胞疗法相关的另一个问题。研究人员表示，由于使用层粘连蛋白来培养干细胞，他们的技术易于重现且安全。“为确保患者安全，基于细胞的疗法必须显示出一致的疗效和可重复的结果，”该研究的合著者之一恩里科·佩特雷托(EnricoPetretto)说。“通过广泛的分子和基因表达分析，我们证明了我们基于层粘连蛋白的方案用于生成治疗心脏病的功能性细胞具有高度可重复性。”该研究的有希望的结果可能会导致一种可以再生因缺血受损的心肌的治疗方法。该研究的通讯作者KarlTryggvason说：“我们的技术使我们更接近于为心力衰竭患者提供一种新的治疗方法，否则他们将带着患病的心脏生活并且康复的机会很小。它还将通过提供一种经过试验和测试的方案对再生心脏病学领域产生重大影响，该方案可以恢复受损的心肌，同时降低不良副作用的风险。”该研究发表在NPJ再生医学杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1364387.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1364387.htm

研究人员将新生儿心脏干细胞用于治疗克罗恩病

研究人员将新生儿心脏干细胞用于治疗克罗恩病不同类型的干细胞，包括造血干细胞（发育成血细胞）、间充质干细胞（制造和修复软骨、骨骼和骨髓脂肪）和诱导多能干细胞，已被用于临床试验和医学治疗。芝加哥安-罗伯特-卢瑞儿童医院（AnnandRobertH.LurieChildren'sHospitalofChicago）的研究人员在一项新研究中，从废弃的心脏组织中提取了新生儿间充质干细胞（nMSCs），并将其用作治疗肠炎的新型疗法。该研究的通讯作者阿伦-夏尔马（ArunSharma）说："新生儿心源性间充质干细胞已被用于修复受伤心脏的临床试验，但这是首次在炎症性肠道疾病模型中研究这些有效细胞。我们的研究结果令人鼓舞，无疑为治疗慢性炎症性肠病提供了一个新平台。"先前的研究表明，从一个人身上提取的间充质干细胞（MSCs）用于另一个人（异体干细胞）是治疗某些免疫疾病的安全、有效的方法。但研究也表明，从老年患者身上提取的间充质干细胞与从年轻人身上提取的细胞相比，分化能力较弱。因此，研究人员使用了新生儿细胞或从出生后四周内的新生儿身上提取的细胞。在对患有先天性心脏病的新生儿进行心脏手术时，胸腺（位于心脏前上方并制造白细胞的器官）的一部分会被切除并丢弃，被丢弃的组织是间充质干细胞的良好来源。在目前的研究中，研究人员将这些源自心脏的nMSCs直接注射到小鼠小肠中类似克罗恩病的炎症病灶中。他们发现，注射后病灶炎症明显减轻，并促进了肠粘膜的伤口愈合。克罗恩病等慢性炎症性肠病通常采用皮质类固醇抗炎药、抗微生物药、免疫抑制剂和抗体疗法等综合疗法进行治疗。然而，联合用药会产生副作用，有些患者还会产生抗药性。研究人员说，他们的新疗法可以从侧面解决这些问题。由于nMSCs是直接注入肠道的，因此目前的治疗需要手术。研究人员的下一步工作是开发一种通过静脉注射干细胞的方法。在这种治疗方法进入临床试验之前，还需要进行更多的动物实验。夏尔马说："最终，我们的目标是在克罗恩病的症状和体征出现之前，利用这种细胞类型进行治疗，同时也作为一种预防措施。我们还可能将这种方法应用于其他炎症性疾病。潜力是巨大的，我们很高兴能继续前进。"这项研究发表在《先进治疗学》（AdvancedTherapeutics）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1374025.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1374025.htm

研究发现卵巢癌细胞可以抵抗化疗甚至还能加强邻居的生存能力

研究发现卵巢癌细胞可以抵抗化疗甚至还能加强邻居的生存能力化疗主要针对快速分裂的癌细胞，这使得缓慢分裂的静止细胞难以治疗。来自匹兹堡大学和匹兹堡大学医学中心医院的研究人员观察到，静止细胞不仅能承受积极的药物干预，它们还能分泌一种称为follistatin的蛋白质，减缓邻近细胞的分裂速度，使这些细胞也更具抵抗力。皮特大学医学教授、妇女癌症研究中心联合主任、该研究的共同作者罗纳德-巴卡诺维奇博士说："我认为静止的癌细胞就像菊花的黄色中心，而邻近的细胞则是周围的白色花瓣。作为对化疗的回应，静止细胞分泌的Follistatin就像一个信号，保护整个花朵。当化疗停止时，Follistatin水平下降，细胞又开始增殖，几乎就像一个晴雨表，说'条件好，可以生长'，这可能解释了为什么卵巢癌经常会很快复发。"研究小组发现，在小鼠和实验室培养的人类细胞中，静止的细胞在化疗药物的作用下提高了其Follistatin的产量。然后他们观察到follistatin停止了周围分裂细胞的生长，以帮助它们在治疗中生存。当研究人员阻断这种蛋白质的分泌时，对周围细胞的屏蔽作用就消失了，它们又容易受到化疗的影响。巴卡诺维奇博士说："我们认为静止的细胞会产生一些因素使自己对化疗有抵抗力，但事实上它们也会保护它们的邻居并放大化疗抵抗力，这一点令人惊讶。如果这些邻居中的一些人自己学会了静止，这反过来又保护他们自己的邻居，那么越来越多的抗性细胞将持续存在，并导致癌症复发"。美国癌症协会估计，2023年将有近2万名妇女接受卵巢癌诊断。虽然手术和化疗是有效的，特别是在早期阶段，但超过70%的患者在接受治疗后会看到他们的癌症复发，在这一点上，它很少可以治愈。"如果我们能够逆转化疗抵抗，并且更少的病人复发，我们也许能够提高治愈率，即使这种方法对20%的患者有效，那也是巨大的，因为每年大约有14000名患者死于卵巢癌。"研究小组还比较了化疗前后的卵巢癌患者的样本，发现治疗后，Follistatin水平立即增加了一倍或两倍。研究人员相信，人体试验可能会导致抑制Follistatin的治疗，使化疗更加有效。早些时候，Follistatin与改善接受化疗的肺癌患者的结果有关。"对我来说，这项研究最令人兴奋的是，我们在24小时内看到了患者对化疗的这种令人难以置信的反应，这些数据加强了我们在小鼠身上的发现，并表明follistatin是改善卵巢癌对化疗反应的一个新目标"。该研究发表在《临床癌症研究》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1347979.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1347979.htm