中国科学家在大脑中找到“生物钟”位置

中国科学家在大脑中找到“生物钟”位置据介绍，昼夜节律俗称生物钟，是生物为了适应地球自转产生的昼夜更替而形成的一种节律性生命活动规律，一直被认为是生物体内一种无形的“时钟”，精密调控着机体重要生理功能。北京时间昨日凌晨，国际顶级学术期刊Science在线发表了这一成果的相关研究论文。据李慧艳研究员介绍，大脑视交叉神经上核区域是昼夜节律的指挥中枢，又称“中枢时钟”，其神经元的初级纤毛，在每个神经元的细胞膜上只有一根，犹如“天线”结构。研究人员发现，这一“天线”结构每24小时伸缩一次，如同生物钟的指针，通过它可实现对机体节律的调整和时差的调节。生物钟的准确性和稳定性与健康息息相关，节律如果发生失常，可引起睡眠障碍、代谢紊乱、免疫力下降，严重时可导致肿瘤、糖尿病、精神异常等重大疾病的发生。此次“有形”生物钟的发现，对节律本质的认识和节律紊乱所致疾病的治疗具有里程碑意义。在此项研究中，通过对脑切片纤毛结构的连续观察，研究人员惊奇地发现纤毛节律性变化的特殊现象，并历经数年探索揭示了纤毛具有调节节律的功能。更重要的是，他们还找到了精准调控节律的开关。“此次纤毛调控节律的重要发现，为节律调控新药研发开辟了全新路径，使机体对各种复杂环境的快速应对、快速适应成为可能。”李慧艳研究员介绍道。随着时代的发展与科技的进步，社会竞争和工作压力与日俱增，全球大约1/3的人存在节律紊乱问题，表现为睡眠障碍等症状。由于缺乏对生物节律调节机制的认识，当前国际上尚未能研究出基于生物节律的有效治疗药物。此次有关生物钟的重要发现，也是我国脑科学研究的一次重大突破。统筹/蒋朔...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1363183.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1363183.htm

研究显示昼夜节律影响细胞生长、新陈代谢和癌症进展

研究显示昼夜节律影响细胞生长、新陈代谢和癌症进展在一项新的研究中，科学家们定义了昼夜节律时钟如何影响细胞生长、新陈代谢和肿瘤进展。他们的研究还揭示了昼夜节律时钟的破坏如何影响基因组的稳定性和突变，从而进一步推动肠道中关键的肿瘤促进途径。该研究由加利福尼亚大学尔湾分校的科学家们领导。它的标题是：“昼夜节律时钟的破坏驱动Apc异质性丧失加速结肠直肠癌”，于2022年8月10日发表在《科学进展》上。在这项研究中，研究人员发现，昼夜节律时钟的遗传破坏和环境破坏都有助于腺瘤性结肠息肉病（APC）肿瘤抑制因子的突变，这种肿瘤抑制因子在绝大多数人类结肠直肠癌中发现。据报道，在大约80%的人类结肠直肠癌病例中存在APC点突变、缺失和异质性缺失（LOH）事件，正是这些突变推动了肠道腺瘤发展的启动。研究作者SelmaMasri博士说：“作为一个社会，我们暴露在几个影响我们生物钟的环境因素中，包括夜班工作、长时间的光照、睡眠/觉醒周期的变化和进食行为的改变。”Masri是UCI医学院的生物化学助理教授。“令人震惊的是，我们已经看到包括结肠直肠癌在内的几种年轻发病的癌症出现了惊人的增长。这种20多岁和30多岁的成年人癌症发病率增加的根本原因仍未确定。然而，根据我们的发现，我们现在认为，昼夜节律时钟的紊乱起到了重要作用。”根据美国国立卫生研究院（NIH）的数据，年轻人中早发性结肠直肠癌的发病率已经出现了惊人的增长。今天，近10%的结肠直肠癌病例现在被诊断为50岁以下的人，而且这一趋势在稳步上升。怀疑的风险因素包括环境方面，如生活方式和饮食因素，这些因素已知会影响昼夜节律时钟。APC突变也与关键致癌途径的第二次点击有关，包括Kras、Braf、p53和Smad4。这些突变推动了向腺癌的发展，共同促成了疾病的进展。研究结果现在牵涉到昼夜节律时钟的中断驱动了更多的基因组突变，这些突变对加速结直肠癌的发生至关重要。昼夜节律时钟是一个内部生物节律器，支配着许多生理过程。Masri实验室的研究主要集中在昼夜节律时钟的破坏如何参与某些癌症类型的发展和进展。Masri实验室的研究人员正在积极开展进一步研究，旨在确定昼夜节律时钟如何影响其他癌症类型。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1308455.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1308455.htm

科学家设计CRISPR噬菌体 - 可对细菌实施基因编辑的特殊病毒

科学家设计CRISPR噬菌体-可对细菌实施基因编辑的特殊病毒在自然界中，CRISPR最初是由细菌作为一种防御机制来对付捕食它们的病毒，但在新的研究中，研究人员扭转了局面。他们设计了猎杀细菌的病毒，基础来自于广为人知的噬菌体，特别设计的噬菌体可以针对某些菌株，向它们注入CRISPRDNA，对它们的基因组进行特定编辑。在实验室测试中，这些噬菌体--被命名为T7和lambda--负责向大肠杆菌传递基因，使细菌发出荧光，并改变它们对一种抗生素的抗性。果然，这些变化在细菌身上被看到了，表明它正在发挥作用。在下一个测试中，该团队使用λ噬菌体来运输所谓的胞嘧啶碱基编辑器。这种工具并不切断目标的DNA，而是改变序列中的一个字母，使特定的基因失去活性，使之成为一种更温和的细菌。该研究的主要作者MatthewNethery说："我们在这里使用碱基编辑器作为大肠杆菌中基因的一种可编程的开关。使用这样的系统，我们可以对基因组进行高度精确的单字母改变，而不会出现通常与CRISPR-Cas瞄准有关的双链DNA断裂。"最后的测试被设计为模拟一个更自然的环境，使用一个人造的生态系统（EcoFAB）。这涉及到在一个罐子里装上由沙子和石英组成的合成土壤、一些液体和三种不同类型的细菌，包括大肠杆菌。其目的是测试噬菌体在一个更真实的环境中追捕其目标的能力如何，以及它们是否能从其他物种中分离出大肠杆菌。当λ被引入EcoFAB时，它在编辑大肠杆菌方面取得了相当大的成功，研究小组报告说整个细菌群体的效率高达28%。研究人员说，随着进一步的工作，这种技术最终可以在土壤细菌的大规模基因编辑中找到用途，甚至可能在肠道微生物组中找到。该研究的通讯作者RodolpheBarrangou说："我们认为这是一种帮助微生物组的机制。我们可以对一个特定的细菌进行改变，而微生物组的其他部分仍然不受影响。这是一个可以在任何复杂的微生物群落中采用的概念证明，这可以转化为更好的植物健康和更好的胃肠道健康--对食品和健康具有重要意义的环境。"这项研究发表在《美国科学院院刊》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332127.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332127.htm

生物的昼夜节律是如何工作的？新的研究揭示了这一点

生物的昼夜节律是如何工作的？新的研究揭示了这一点研究的重点是果蝇的隐色体，这是包括人类在内的植物和动物昼夜节律钟的关键组成部分。在苍蝇和其他昆虫中，被蓝光激活的隐色体是设定昼夜节律的主要光传感器。隐色体光传感器的目标，被称为"Timeless"（TIM），是一种大型、复杂的蛋白质，以前无法对其进行成像，因此对其与隐色体的相互作用并不十分了解。昼夜节律是通过基本上是遗传反馈循环来工作的。研究人员发现，TIM蛋白与它的伙伴Period（PER）蛋白一起作用，抑制负责其自身生产的基因。随着基因表达和抑制事件之间的适当延迟，蛋白质水平的振荡被确立。高级作者、乔治-W-和格雷斯-L-托德教授以及文理学院化学和化学生物学系主任布莱恩-克雷恩说，这种振荡代表了"时钟的滴答声，似乎对昼夜节律相当独特"。克莱恩说，蓝光改变了隐色体黄素辅助因子的化学和结构，这使得该蛋白能够与TIM蛋白结合，抑制TIM抑制基因表达的能力，从而重置振荡。这项研究的大部分艰苦工作是为了弄清楚如何产生隐色体-TIM的复合物，以便对其进行研究，因为TIM是一个如此大的、不方便的蛋白质。为了实现他们的成果，第一作者ChangfanLin,M.S.'17,Ph.D.'21,修改了隐色体蛋白以提高隐色体-TIM复合物的稳定性，并使用创新技术来纯化样品，使其适合高分辨率成像。加州理工学院弗里德里希共济失调研究联盟博士后Lin说："这些新方法使我们能够获得蛋白质结构的详细图像并获得对其功能的宝贵见解。这项研究不仅加深了我们对昼夜节律调节的理解，还为开发针对相关过程的疗法提供了新的可能性。"合著者石峰是生物物理学领域的博士生，他做了很多低温电子显微镜的工作。CristinaC.DeOliveira是生物化学和分子及细胞生物学领域的博士生，也是共同作者之一。该研究的一个意外结果揭示了细胞中DNA损伤是如何修复的。隐色体与参与修复DNA损伤的一个酶家族密切相关，称为光解酶。这项研究"解释了为什么这些蛋白质家族彼此密切相关，尽管它们正在做相当不同的事情--它们在不同的背景下利用相同的分子识别"。这项研究还为苍蝇的遗传变异提供了解释，这种变异使它们能够适应更高的纬度，那里冬天的白天更短，而且更凉爽。这些苍蝇有更多的某种涉及TIM蛋白变化的遗传变异，而且不清楚为什么这种变异可以帮助它们。研究人员发现，由于隐色体与TIM的结合方式，该变体降低了TIM与隐色体的亲和力。然后，蛋白质之间的相互作用被调控，光重置振荡的能力被改变，从而改变了昼夜节律钟，延长了苍蝇的休眠期，这有助于它在冬季生存。克莱恩说："我们在这里看到的果蝇中的一些相互作用可以映射到人类蛋白质上。这项研究可能有助于我们理解调节人类睡眠行为的组件之间的关键互动，例如基本计时机制中的关键延迟是如何建立在系统中的。"Lin说，另一个令人兴奋的发现是在TIM中发现了一个重要的结构区域，称为"槽"，这有助于解释TIM如何进入细胞核。以前的研究已经确定了参与这一过程的一些因素，但确切的机制仍然不清楚。研究提供了对这一现象的更清晰的理解。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1358533.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1358533.htm

动物如何知道自己的午餐时间到了？

动物如何知道自己的午餐时间到了？这项研究得到了多个研究机构和基金的支持，加深了我们对进食行为昼夜节律的了解，并可为进食障碍的治疗提供参考。研究人员发现了安排进餐时间及其与日周期同步的分子机制。东京都立大学的研究人员利用果蝇进行了一项研究，探索日常进食模式的调节。他们发现，quasimodo（qsm）基因有助于使进食与光/暗周期同步，但在持续黑暗的环境中却不起作用。在这些条件下，基因时钟（clk）和周期（cyc）维持着进食和禁食周期。此外，神经细胞内的其他"时钟"也使这些周期与昼夜变化同步。了解控制进食周期的分子机制，可以加深我们对动物行为（包括人类行为）的理解。动物王国的许多成员每天都在大致相同的时间进食。这是因为需要适应环境的各个方面，包括光照的强弱、温度的高低、食物的可获得性、天敌出现的几率等，所有这些对生存都至关重要。此外，它对有效的消化和新陈代谢也很重要，因此对整体健康也很重要。研究小组发现，qsm调节着光/暗周期的同步，而神经元中的分子钟则在持续黑暗的环境中接管了这一角色。另一方面，clk/cyc基因有助于维持进食/空腹周期。资料来源：东京都立大学但是，如此广泛的生物是如何知道何时进食的呢？一个重要的因素就是昼夜节律，这是动物、植物、细菌和藻类等多种生物共享的一个大约每天一次的生理周期。昼夜节律是调节生物节律行为的"主时钟"。但是，动物体内还有其他计时机制，即所谓的"外围时钟"，每种机制都有自己不同的生化途径。外部因素（如进食）可以重置这些时钟。但这些时钟支配动物进食行为的具体方式尚不清楚。果蝇研究的启示现在，东京都立大学的安藤加奈惠副教授领导的研究小组利用果蝇解决了这一问题，果蝇是一种模式生物，它反映了包括人类在内的更复杂动物的许多特征。他们使用了一种称为CAFE试验的方法，即通过微毛细管给果蝇喂食，以精确测量每只果蝇在不同时间的进食量。首先，他们研究了苍蝇的进食习惯如何与光同步。在研究苍蝇在光/暗循环中进食时，先前的工作已经表明，即使对核心昼夜节律时钟基因--周期（per）和时间（tim）--进行突变，苍蝇也会在白天进食更多。研究小组转而研究了quasimodo（qsm）基因，该基因编码一种控制时钟神经元发射的光反应蛋白。通过敲除qsm，他们发现苍蝇的白天进食模式受到了显著影响。我们第一次知道，进食与光介导的节律同步会受到qsm的影响。在持续黑暗条件下摄食的蝇类则并非如此。核心昼夜节律时钟基因发生突变的苍蝇，其日常进食模式受到严重破坏。在涉及的四个基因[周期（per）、时间（tim）、周期（cyc）和时钟（clk）]中，cyc和clk基因的缺失要严重得多。事实上，研究发现，clk/cyc是形成双峰进食模式（即进食期和禁食期）的必要条件，尤其是在新陈代谢组织中。但这些周期是如何与天同步的呢？神经细胞中的分子钟基因而不是代谢组织发挥了主导作用。研究小组的发现让我们首次了解到生物体不同部位的不同时钟是如何调节进食/空腹周期的，以及它们是如何与昼夜节律相匹配的。对进食习惯背后机制的了解有望为动物行为提供新的见解，并为饮食失调提供新的治疗方法。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1393527.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1393527.htm

研究熊的昼夜节律超能力可能有助于帮助人类应对日夜颠倒的工作

研究熊的昼夜节律超能力可能有助于帮助人类应对日夜颠倒的工作华盛顿州立大学（WSU）的科学家认为，这些"极端轮班工人"令人印象深刻的生理机能可能为人类如何更好地应对昼夜节律紊乱提供了线索。昼夜节律失调与心脏病、免疫功能低下、糖尿病和肥胖等代谢性疾病、中风、癌症和早逝有关，在轮班工人中更为普遍。研究人员发现，冬眠的黑熊即使几个月没有进食，其能量产生也每天都在波动。在冬眠期间，它们的能量峰值被抑制了，高点出现在一天中比动物活动时更晚的时间，但它们仍然清楚地表明昼夜节律得到了维持，而不是暂停。"这强调了昼夜节律本身的重要性--昼夜节律使生物体在像冬眠的熊这样极端的状态下仍能灵活地运作，"资深作者、西悉尼大学综合生理学和神经科学系教授海科-扬森（HeikoJansen）说。该研究小组认为，了解黑熊如何在数月不进食、几乎不活动的情况下大量增重，而不会对健康造成不良影响，可以为人类疗法打开一扇大门。黑熊的体重可能会减少多达100磅（45千克），但它们的肌肉几乎没有流失，骨骼没有退化，也没有引发新陈代谢疾病。在这项研究中，研究人员从细胞层面研究了动物体内时钟的表达。研究人员采集了六头黑熊在活动期和冬眠期的细胞样本进行培养。冬眠期动物的体温通常较低，约为34°C（93.2°F），研究人员将从冬眠期动物身上提取的细胞与活动期提取的细胞进行了比较，活动期动物的体温约为37°C（98.6°F）。他们的发现证实了昼夜节律活动，冬眠动物细胞中有数千个基因有节律地表达。这表明，三磷酸腺苷（ATP），即人体细胞的能量，是以24小时为周期产生的，尽管峰值和谷值都较低。如前所述，能量输出峰值出现的时间也比动物活动时晚，这表明熊在冬眠期间改变了昼夜节律，以降低维持"电池"运转的成本。正因为如此，它们可以在数月不进食的情况下继续燃烧足够的燃料为身体提供能量，而且不会出现有害健康的问题。"这就像设置恒温器一样，"扬森说。"如果你想节省一些能量，你就把恒温器调低，这基本上就是熊正在做的事情。"在西悉尼大学黑熊中心观察冬眠动物时，研究人员还注意到，即使光照条件保持不变，动物在一天中的某些时段也会更加活跃。这些活动的增加与冬眠动物的细胞产生ATP的高峰期相对应。他补充说："它们利用了抑制昼夜节律的能力，但并没有阻止时钟运行。这是一种非常新颖的微调动物新陈代谢过程和能量消耗的方法。"研究人员认为，利用这种能力可能有助于人类应对需要在"生物"夜间工作、白天睡觉的时间表。据估计，14%的劳动力都要在夜间工作，人们越来越关注保持这样的工作时间对人类健康的危害，尤其是慢性疾病、意外事故、生活质量低下和医疗成本等方面。如果科学家们能够研究出如何让我们自己的内部时钟比普通熊更聪明，那么消除有害健康影响的潜力将是巨大的。在最近长达十年的另一项研究中，科学家们发现熊在冬眠期间也会产生一种独特的抗凝血蛋白，以保护它们免受长期不动带来的风险。这项研究发表在《比较生理学杂志B》（JournalofComparativePhysiologyB）上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1398343.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1398343.htm