研究人员揭示了胰腺癌如何抵御治疗的过程

研究人员揭示了胰腺癌如何抵御治疗的过程胰腺癌细胞（蓝色的细胞核）被显示为包裹在膜（红色）中的球体生长。资料来源：国家癌症研究所胰腺癌也是有效治疗最具挑战性的癌症之一，胰腺癌干细胞对化疗和免疫疗法等常规和靶向治疗都迅速产生抗性。因此，被诊断为胰腺癌的人的5年生存率仅为10%。由加州大学圣地亚哥分校医学院和桑福德再生医学联盟的研究人员领导的一个国际科学家团队发现了另一种机制，最具有抗药性的胰腺癌细胞可以逃避治疗。在发表于《自然-通讯》的一项新研究中，该团队揭示这些细胞利用通常抑制肿瘤的一组蛋白质中的一个成员，反而帮助癌细胞逃避治疗并更快地生长。以前的研究表明，胰腺癌的治疗抗性是由对常规药物的不同反应造成的，而肿瘤细胞的异质性（多样性）--特别是鼓励治疗抗性的干细胞特性--则助长了这种反应。在新的研究中，高级作者TannishthaReya博士（原加州大学圣地亚哥分校医学院药理学和医学教授及癌症生物学部门主任）及其同事调查了表观基因组学（告诉基因组该做什么的众多蛋白质）而不是基因组变化（特定于基因本身）的转变可能如何驱动抗性。哥伦比亚大学生理学和细胞生物物理学教授、赫伯特-欧文综合癌症中心转化研究副主任Reya说："胰腺癌干细胞是能够抵抗传统疗法并推动肿瘤复发的侵略性癌细胞，它们依靠表观遗传学调节来保护自己并促进生存和生长。我们想确定癌症干细胞用来更好地了解治疗抗性的基本工具和机制--也许是如何绕过它们。"Reya及其同事将目标锁定在SMARCD3上，它是调控染色质的SWI/SNF家族成员，染色质是形成染色体的DNA和蛋白质的混合物，是发育过程中干细胞功能的必需品。但是，虽然SWI-SNF亚单位通常作为肿瘤抑制剂，研究人员发现SMARCD3在癌症中被放大，在胰腺癌干细胞中明显丰富，并在人类疾病中上调或增加。而当研究人员在胰腺癌模型中删除SMARCD3时，该蛋白的缺失减少了肿瘤的生长并提高了生存率，特别是在化疗的情况下。Reya说："重要的是，我们发现SMARCD3有助于控制脂质和脂肪酸的代谢，这与癌症的治疗抗性和不良预后有关。数据表明，抗治疗的胰腺癌细胞依赖于SMARCD3，以帮助确保它们能够避免抗癌治疗和积极生长的代谢景观。这使得SMARCD3成为潜在疗法的一个令人兴奋的新目标"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1345779.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1345779.htm

用一种仿制药替代一种关键营养素可使胰腺癌细胞“挨饿 ”

用一种仿制药替代一种关键营养素可使胰腺癌细胞“挨饿”在一项新的研究中，加利福尼亚州斯坦福伯纳姆普瑞比斯医学发现研究所的研究人员利用胰腺肿瘤的独特特性，阻止了癌症的生长和扩散。该研究的通讯作者科西莫-科米索（CosimoCommisso）说："胰腺肿瘤往往包裹在致密的结缔组织中，使其与身体其他部位隔绝，并切断氧气供应。因此，与其他肿瘤相比，这些癌症具有独特的新陈代谢特性，我们也许可以利用这一点来开发新的治疗方法。"胰腺癌有别于其他癌症的一点是它对营养物质谷氨酰胺的依赖，胰腺癌细胞利用谷氨酰胺生存和增殖。因此，研究人员在小鼠体内使用了6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸（DON），这种物质在结构上与谷氨酰胺相似，但不能用作燃料来源，研究人员发现它能显著减缓肿瘤的生长并阻止其扩散。研究人员意识到，当谷氨酰胺不可用时，胰腺癌细胞可以使用其他营养物质，因此他们将DON与现有的癌症治疗方法相结合，阻止细胞获取另一种重要的营养物质--天冬酰胺。Commisso说："使用DON后，癌细胞无法使用谷氨酰胺，但它们可以开始依赖其他营养物质作为后备，包括天门冬酰胺。我们认为，如果能阻止它们使用谷氨酰胺和天冬酰胺，肿瘤就会失去选择。"细胞需要天冬酰胺来制造蛋白质和生成新细胞，而L-天冬酰胺酶是一种化疗药物，可以分解天冬酰胺，抑制细胞分裂和生长。研究人员观察到，将DON和L-天冬酰胺酶结合使用会产生协同效应，有助于防止胰腺肿瘤扩散到其他器官。虽然DON已作为肺癌治疗药物通过了早期临床试验，L-天冬酰胺酶也已开始使用，但将两者结合使用还是第一次。Commisso说："这尤其令人兴奋，因为进一步探索胰腺癌患者的治疗可能相对简单，因为其他实体瘤的研究设计已经存在。这可能会改变胰腺癌的治疗方式，而使其合理化所需的大量临床前工作已经在进行。"这项研究发表在《自然-癌症》（NatureCancer）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1389023.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1389023.htm

研究人员发现胰腺癌会引发免疫反应 与之前的观点相矛盾

研究人员发现胰腺癌会引发免疫反应与之前的观点相矛盾作为CSHL教授DouglasFearon实验室的博士后，姚敏研究了胰腺癌细胞（上图红色），以更好地了解它们如何与免疫系统相互作用。费伦指出，如果没有西蒙斯基金会的慷慨支持，这项基础研究是不可能实现的。图片来源：Fearon实验室/冷泉港实验室超过90%的胰腺癌病例归因于一种侵袭性、致命的疾病，称为胰腺导管腺癌(PDAC)。研究人员对我们的免疫系统如何与PDAC相互作用知之甚少。因此，想出治疗方法是很棘手的。人们认为患者不会对癌症表现出自然的免疫反应，因为肿瘤环境以某种方式阻止了这种反应。许多人根本不相信PDAC会与免疫系统相互作用。CSHL科学家现已证实，胰腺癌确实会引发我们的免疫系统的反应。然而，帮助抵抗大多数疾病的T细胞很难浸润PDAC肿瘤。这些发现可能有助于指导未来开发治疗方法的努力。在这项研究中，CSHL教授DouglasFearon与一个团队合作，其中包括主要作者MinYao、Zucker医学院的MatthewWeiss教授以及来自ColdSpringHarbor高中的CSHLPartnersfortheFuture项目参与者SophiaShen。他们首先着手寻找一种仅存在于PDAC肿瘤而非正常组织中的新抗原。身体会产生称为抗体的细胞，这些细胞可以识别特定抗原并帮助破坏它们。识别新的PDAC抗原可以帮助解释为什么有些患者比其他患者有更好的结果。意外的发现和影响研究小组对七名NorthwellHealth患者的胰腺肿瘤样本中的浆细胞进行了测序。然后他们根据该序列创建了合成抗体。这个想法是，合成抗体将引导团队寻找人体免疫反应背后的新PDAC抗原。但他们没有找到他们要找的对象，相反，他们发现了25种抗体，可以对体内产生的癌细胞和正常细胞的抗原做出反应，这些抗体在患者之间是一致的。“我对数据的清晰度感到惊讶，我们有许多抗体与来自多个患者的相同抗原发生反应，”费伦说。此前，研究人员曾认为胰腺癌会抑制免疫力。有些人甚至探索接种疫苗作为一种可能的解决方案。根据他的团队的发现，费伦表示可能不需要这种策略。“胰腺癌在免疫学上并不是沉默的。这就是信息，”费伦解释道。“胰腺肿瘤已经具有免疫原性。我们面临着让免疫反应攻击癌症的挑战。”现在科学家们更好地了解了这个问题，他们可以尝试开发可行的解决方案。对于胰腺癌界来说，这是真正的进步，也是值得欢迎的发展。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1400689.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1400689.htm

科学家们发现了胰腺癌性别差异的潜在解释

科学家们发现了胰腺癌性别差异的潜在解释免疫疗法已被证明是治疗各种类型癌症的成功方法，但它对胰腺癌的疗效有限，而且在男性和女性之间表现出差异。卡罗林斯卡学院的科学家们有可能发现了这种性别差异背后的原因。他们的研究发表在《癌症研究》上，确定了一种存在于女性胰腺癌患者身上的免疫细胞，它阻碍了身体的免疫反应。PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1350645.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1350645.htm

超强的T细胞：以最小的副作用对抗胰腺癌的新方法

超强的T细胞：以最小的副作用对抗胰腺癌的新方法胰腺癌是一种发生在胰腺的癌症，胰腺是位于胃后面的一个器官，在消化和调节血糖方面起着关键作用。胰腺癌常常被称为"无声杀手"，因为它常常不被发现，直到它已经发展并扩散到身体的其他部位。胰腺癌的症状包括黄疸、腹痛、体重下降和血凝块。这些细胞提供IL-2，一种由免疫系统产生的自然存在的炎症分子，具有强大的抗癌作用。它能增强T细胞，T细胞是能够消除癌细胞和抗感染的免疫细胞。IL-2强大的抗癌作用早已为人所知，然而，由于IL-2可能引起严重的副作用，其系统性给药一直受到限制。在最近发表在《科学》杂志上的这项研究中，研究人员能够通过对肿瘤浸润性T细胞进行编程，使其在识别癌细胞时制造自己的IL-2，从而将细胞因子控制在癌症内。细胞和分子生物学拜尔斯特聘教授、加州大学旧金山分校细胞设计研究所主任、该研究的资深作者温德尔-林博士说："我们已经利用了这些细胞的能力，使其成为局部输送剂，并且只有当它们识别到它们在正确的地方时才会启动它们的T细胞扩增器。我认为这是一个模型，我们可以利用细胞疗法以更有针对性的方式提供许多类型的强效但有毒的治疗剂。"越过障碍细胞疗法对许多血癌非常有效，因为这些血癌的细胞是游离状态的，所以很容易获得。然而，实体瘤建立了多重防御墙，阻止治疗性T细胞进入。而且，即使细胞进入了肿瘤，它们往往在能够结束癌细胞之前就已经疲惫不堪。自20世纪80年代以来，肿瘤学家已经知道高剂量的IL-2能使T细胞克服这些障碍，并且这种细胞因子已被用作癌症治疗的挑战。但是简单地给病人系统地输注IL-2会引起高烧、血管渗漏和器官衰竭。Lim和主要作者GregAllen博士，医学兼职助理教授和细胞设计研究所的研究员，旨在通过工程细胞来驯服IL-2的影响，这些细胞只在需要的地方加强杀癌免疫反应：在肿瘤中。他们选择了众所周知的难以治疗的肿瘤，如胰腺、卵巢和肺部的肿瘤，这些肿瘤几乎对T细胞形成了钢铁一般的屏障。为了使T细胞能够感知它们在肿瘤中的位置，研究人员使用了一种合成的Notch（或synNotch）受体，这是一种灵活的分子传感器，Lim的实验室在几年前开发了这种受体。这些受体横跨细胞膜，其末端在细胞内部和外部都有突出的部分。外面的部分识别并与肿瘤细胞结合，触发里面的部分，使IL-2的生产开始进行。该团队在一些致命的肿瘤上测试了synNotch细胞，包括黑色素瘤和胰腺癌，并发现这些细胞完全按计划工作。"我们能够设计这些治疗细胞，以滑过肿瘤的防御屏障。一旦进入肿瘤，它们可以建立一个立足点，并开始有效地杀死癌细胞，"Allen说。"我们在这些肿瘤的顶部，在某些情况下治愈了它们。"一个正反馈电路该方法的成功归功于在细胞中设计了一个电路，以一种可控的方式放大免疫反应。这诱导细胞只在它被编程为识别的特定条件下产生IL-2。这种诱导电路实际上是一个正反馈回路，是制造这些能够如此有效运作的设计师T细胞的一个重要因素。当synNotch受体告诉T细胞制造IL-2时，该回路就开始工作了。IL-2反馈到细胞上，使其分裂，反过来产生更多的细胞，制造更多的IL-2。整个过程被限制在肿瘤内，保护身体的其他部分免受伤害。既是研究人员又是肿瘤学家的艾伦希望在2024年开始在胰腺癌患者的临床试验中测试这种治疗方法。他说："最先进的免疫疗法在很多这些困难的实体肿瘤中都不起作用。我们认为这种类型的设计可以克服主要障碍之一，并以一种安全和无副作用的方式做到这一点。"该研究由美国国立卫生研究院资助。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1341681.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1341681.htm

科学家寻找消灭致命胰腺癌的“血清疗法”

科学家寻找消灭致命胰腺癌的“血清疗法”现在，日本大阪大学的研究人员开发出了一种将治疗学和诊断学--"治疗学"--结合到一个单一的集成过程中的策略，来对抗这种致命的癌症。研究人员开发的这一方法使用放射性单克隆抗体（mAb）来靶向PDAC肿瘤中高度表达的蛋白质glypican-1（GPC1）。GPC1与癌细胞增殖、侵袭和转移有关，该蛋白的高表达是包括胰腺癌在内的一些癌症的不良预后因素。该研究的第一作者TadashiWatabe说："我们决定以GPC1为靶点，因为它在PDAC中过度表达，但在正常组织中只存在较低水平。"研究人员将人类胰腺癌细胞注射到小鼠体内，让它们发育成一个完整的肿瘤。给异种移植小鼠静脉注射用放射性锆（89Zr）标记的GPC1mAb，并观察其抗肿瘤效果。该研究的第二作者KazuyaKabayama说："我们通过PET扫描监测了7天内89Zr-GPC1mAb的内化情况。肿瘤对mAb的吸收很强，这表明这种方法有助于肿瘤的可视化。我们证实，这是由它与GPC1的结合介导的，因为GPC1表达被敲除的异种移植模型显示出明显较少的摄取。"随着肿瘤的可视化，研究人员随后施用了标记有放射性砹（211At）的GPC1mAb，作为一种靶向α疗法。α疗法利用mAb或肽选择性地将放射性同位素直接输送到细胞中。放射性同位素会发生α衰变，产生动能，对细胞造成不可修复的损伤。输送211At-GPC1mAb会造成癌细胞DNA双链断裂，并显著降低肿瘤生长。研究人员观察到，当mAb内化受阻时，这些抗肿瘤效应就会消失，而非放射性标记的GPC1mAb则不会诱发这些效应。Watabe说："我们研究的两种放射性标记的GPC1mAb在PDAC中都显示出了良好的效果。89Zr-GPC1mAb显示出较高的肿瘤摄取率，而211At-GPC1mAb可用于靶向α疗法，支持抑制PDAC肿瘤的生长"。研究人员说，他们的研究结果证明了使用治疗学方法治疗PDAC的潜力，未来可能会实现更早的检测和更有效的治疗。该研究发表在《核医学杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1390507.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1390507.htm