基因优势：揭开COVID-19"超级躲避者"的秘密

基因优势：揭开COVID-19"超级躲避者"的秘密科学家们发现了一种与无症状COVID-19病例有关的基因变异--HLA-B*15:01，这为新的治疗方法和疫苗开辟了潜在的途径。感染COVID-19但从未出现症状的人--即所谓的"超级躲避者"--可能有一张基因王牌。根据加州大学旧金山分校研究人员领导的一项新研究，他们携带特定基因变异的几率是出现症状者的两倍多，而这种基因变异有助于他们消灭病毒。该论文最近发表在《自然》（Nature）杂志上，首次证明了无症状SARS-CoV-2的遗传基础。这项研究有助于解开为什么有些人会感染COVID-19而不发病的谜团。HLA基因变异的作用秘密在于人类白细胞抗原（HLA），即向免疫系统发出信号的蛋白质标记。编码HLA的一个基因发生变异，似乎有助于杀死病毒的T细胞识别SARS-CoV-2并发起闪电式攻击。一些携带这种变异基因的人的T细胞可以识别这种新型冠状病毒，即使他们以前从未接触过这种病毒，这要归功于它与他们已经知道的季节性感冒病毒的相似性。这一发现为药物和疫苗找到了新的靶点。肽NQK-Q8（浅色）是SARS-CoV-2的一种尖峰蛋白，病毒利用它进入细胞，它与HLA-B*15:01沟（橙色）结合。插图基于奥古斯托等人在2023年发表的HLA-B*15:01与SARS-CoV-2病毒尖峰衍生肽NQKLIANQF复合物的晶体结构（PDB条目-8ELH）（《自然》）。图片来源：AndréLuizLourenço该研究的首席研究员、加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所（WeillInstituteforNeurosciences）成员、神经病学、流行病学和生物统计学教授吉尔-霍伦巴赫（JillHollenbach）博士解释说："如果你有一支能够及早识别敌人的军队，那将是一个巨大的优势。这就好比有了做好战斗准备的士兵，他们已经知道要寻找什么，知道这些都是坏人"。HLA-B*15:01突变的流行和影响HLA-B*15:01突变非常普遍，在研究人群中约有10%的人携带这种突变。它并不能阻止病毒感染细胞，反而会阻止人们出现任何症状。这包括流鼻涕，甚至是几乎不明显的喉咙痛。加州大学旧金山分校的研究人员发现，在感染后仍无症状的研究人群中，有20%的人携带至少一个HLA-B*15:01变体拷贝，而在报告有症状的人群中，这一比例仅为9%。携带两个变异体拷贝的人避免生病的几率要大得多，是携带者的八倍多。研究人员很早就怀疑HLA与此有关，幸运的是，全国登记册中包含了他们正在寻找的数据。全国骨髓捐献者计划/BeTheMatch是美国最大的HLA类型志愿捐献者登记处，它为捐献者和需要骨髓移植的人牵线搭桥。但他们仍需要了解捐献者对COVID-19的抵抗情况。于是，他们求助于加州大学旧金山分校开发的一款名为COVID-19公民科学研究的移动应用程序。他们招募了近3万人，这些人也在骨髓登记册中，并在大流行的第一年进行了跟踪。当时，疫苗尚未问世，许多人因工作需要或在可能暴露的情况下接受了常规COVID检测。加州大学旧金山分校流行病学和生物统计学教授、医学博士、公共卫生硕士马克-普莱彻（MarkPletcher）说："我们并没有打算研究遗传学，但我们很高兴看到我们与霍伦巴赫博士和国家骨髓捐献计划的多学科合作取得了这一成果。"样本限制和研究结果主要研究群体仅限于那些自我认同为白人的人，因为最终的研究受访者中没有足够的其他民族和种族群体的人可供分析。研究人员确定了1428名未接种疫苗的捐献者，他们在2020年2月至2021年4月底期间检测结果呈阳性，当时疫苗还未广泛上市，检测结果还需要很多天才能出来。其中，136人在检测结果呈阳性前后至少两周内没有任何症状。只有一种HLA变异--HLA-B*15:01--与无症状COVID-19感染有很强的相关性，而且这种情况在两个独立的队列中都得到了证实。重症COVID-19感染的风险因素，如年龄较大、超重和患有糖尿病等慢性疾病，似乎与无症状感染者无关。国家骨髓捐献计划/BeTheMatch研究副总裁马丁-迈尔斯（MartinMaiers）说："我们很荣幸能合作开展研究，这项研究有可能利用长期公共投资建立国家登记处，帮助治疗疾病，提高我们避免未来流行病的能力。"了解免疫反应为了弄清HLA-B15是如何消灭病毒的，霍伦巴赫团队与澳大利亚拉筹伯大学的研究人员进行了合作。他们研究了T细胞记忆的概念，即免疫系统如何记忆以前的感染。研究人员观察了携带HLA-B15但从未接触过SARS-CoV-2病毒的人的T细胞，发现这些细胞仍然对新型冠状病毒中名为NQK-Q8肽的一部分有反应。他们得出的结论是，接触过一些季节性冠状病毒（这些冠状病毒有一个非常相似的肽，叫做NQK-A8）的人体内的T细胞能够迅速识别SARS-CoV-2病毒，并做出更快、更有效的免疫反应。拉筹伯大学教授兼实验室主任斯蒂芬妮-格拉斯（StephanieGras）说："通过研究他们的免疫反应，这也许能让我们找出促进对SARS-CoV-2免疫保护的新方法，从而可用于未来疫苗或药物的开发。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1396963.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1396963.htm

新的研究解释了为什么儿童较少出现重症COVID-19

新的研究解释了为什么儿童较少出现重症COVID-19冠状病毒SARS-CoV-2的图像资料来源：加文医学研究所然而，与成人的免疫系统不同，儿童的免疫系统没有保留对病毒的记忆，也不会很快适应，所以当他们再次接触到SARS-CoV-2时，他们的身体仍然将其视为一种新的威胁。领衔作者、加文大学活体显微镜和基因表达（IMAGE）实验室负责人、精准免疫学项目联合负责人TriPhan教授说："儿童首先在摆脱病毒方面付出的代价是，他们没有机会发展'适应性'记忆来保护他们第二次暴露于该病毒。""因为儿童还没有接触过很多病毒，他们的免疫系统仍然是'天真'的。而且因为他们没有发展出记忆T细胞，所以当他们再次被感染时，他们就有生病的风险。随着他们年龄的增长，每一次新的感染性发作，他们的T细胞都有可能变得'枯竭'和无效，就像老年人的T细胞一样。这就是为什么我们认为为儿童接种疫苗很重要，"他说。免疫系统有两种模式。先天免疫系统是第一道防线，包括物理屏障，如皮肤和粘膜表面，阻止病毒进入。它还由制造化学物质向其他细胞发出信号并抵御病毒的细胞组成。先天免疫系统并不区分一种病毒和另一种病毒。第二道防线包括适应性免疫系统的B和T细胞。这些细胞有特定的受体，可以识别和区分病毒的不同部分，并产生快速反应以中和或限制病毒。研究人员发现，婴儿诞生时的免疫系统是一片空白，其中幼稚T细胞的比例高得多。当他们度过童年进入成年并接触到更多的病毒时，幼稚的T细胞被记忆T细胞所取代，后者被锁定在对他们以前见过的病毒做出反应的模式。"随着时间的推移，当你受到感染时，你的免疫系统变得更加'有教养'，使你能够做出更快的免疫反应，与之前感染过的病毒紧密匹配，"威斯敏德儿童医院的儿科传染病医生、该研究的临床负责人菲利普-布里顿副教授说。"儿童的免疫系统从主要依赖先天性系统转为需要适应性系统作为后备，因为他们长大了，无法像以前那样迅速清除病毒。"在发表在《临床免疫学》杂志上的这项新研究中，Phan教授、Britton副教授及其同事深入调查了一小群儿童及其家庭接触者的T细胞和细胞免疫反应，他们在冠状病毒（SARS-CoV-2）感染后症状轻微或没有症状。研究人员对白血球样本进行了测序，以分析儿童和成人在急性感染时和一个月后的T细胞。因为他们研究了被感染的家庭接触者，研究人员可以控制遗传或环境对免疫反应的影响。结果发现，儿童有许多不同的幼稚T细胞来对抗SARS-CoV-2，在他们康复后对病毒的记忆T细胞反应很差，而成年人的幼稚T细胞很少，但在康复后有良好的记忆T细胞反应。有趣的是，这些发现同时也指出了为什么老年人会对SARS-CoV-2有一种免疫过度反应。"当成年人第一次感染SARS-CoV-2时，他们的记忆T细胞只识别他们以前见过的东西--比如冠状病毒中熟悉的部分，与普通感冒冠状病毒共享，"。这可能将免疫系统锁定在对SARS-CoV-2没有特异性的错误反应中。它为病毒提供了一个机会，在免疫系统加速试图解决这个问题时，病毒可以逃脱并不受控制地繁殖，从而导致更严重的症状"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1348969.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1348969.htm

故意感染人类的研究表明为何有些人一开始就对COVID-19免疫

故意感染人类的研究表明为何有些人一开始就对COVID-19免疫虽然有很多研究对COVID-19对感染者的心理和生理影响进行了研究，但还没有任何研究跟踪了从SARS-CoV-2病毒进入鼻腔到发病的整个过程。伦敦大学学院（UCL）最新发表的研究报告改变了这一状况。这项研究被称为英国COVID-19人类挑战研究，它故意让36名健康、年轻、自愿的成年志愿者通过鼻子感染COVID致病病毒。研究前，所有志愿者都接受了严重疾病风险和潜在合并症筛查，并被注射了仍能引起感染的最低剂量的SARS-CoV-2病毒。威康传染病团队的研究带头人ShobanaBalasingam也参与了这项研究，她说："人体挑战模型是我们了解人体如何应对传染病的一种宝贵方式。这些研究使我们能够密切监测从感染那一刻起发生的情况，让我们能够跟踪免疫反应，直至症状的发展和严重程度"。在让参与者感染病毒后，研究人员立即开始监测他们血液和鼻腔内的细胞，以了解接触病毒后的瞬间发生了什么。通过详细分析，研究人员获得了一个包含60多万个单个细胞的数据集，该数据集已成为创建名为"人类细胞图谱"的全人类细胞综合参考图的一部分。研究人员发现，在所有参与者中，血液中的特化粘膜免疫细胞被激活，炎性白细胞减少，而炎性白细胞的作用通常是包围和消灭病原体入侵者。但是，在那些立即清除病毒并抵御感染的参与者中，或者在那些检测结果呈阳性但避免了全身感染的参与者中，他们目睹了前所未有的免疫反应。特别是，他们发现了一种名为HLA-DQA2的基因的高背景激活，这是一种向其他细胞发出病毒入侵信号的第一警报系统。他们还发现，与感染病毒的人相比，抵抗病毒能力最强的人的鼻腔特化细胞免疫反应较快，而血细胞的反应较慢。而感染COVID-19病毒的一组人在接触病毒五天后才产生鼻腔反应，这表明激活这些鼻腔细胞可能是抵抗这种病毒和其他潜在冠状病毒的关键途径。此外，研究人员还在活化的T细胞受体中发现了反复出现的氨基酸模式。韦尔科姆-桑格研究所的艾米丽-莫布里告诉《新图集》："这些基序在病原体暴露时重复出现，表明它们具有识别SARS-CoV-2病毒中某些东西的共同能力。识别这些特征为建立TCR与病原体之间的相互作用模型提供了一个独特的机会。这提高了设计病毒特异性T细胞用于治疗的可能性，不仅用于治疗COVID-19，还可能用于治疗一系列涉及免疫攻击的疾病。"这项研究的资深作者、伦敦大学洛杉矶分校的马尔科-尼科利奇（MarkoNikolić）也表示，希望该团队的研究能带来更好的方法来攻击人体内的病原体。他说："这些发现揭示了关键的早期事件，这些早期事件要么让病毒占据上风，要么在症状出现之前迅速清除病毒。我们现在对各种免疫反应有了更深入的了解，这可以为开发模仿这些自然保护性反应的潜在治疗方法和疫苗奠定基础。"这项研究发表在《自然》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1435502.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1435502.htm

科学家揭秘儿童体内主动对抗COVID-19的秘密武器

科学家揭秘儿童体内主动对抗COVID-19的秘密武器为什么儿童和青少年感染严重的SARS-CoV-2病程比成年人少得多？德国癌症研究中心的科学家们现在发现，在感染前，儿童上呼吸道的免疫系统要比成人更加警觉和活跃，因此能够更好地抵抗病毒。感染SARS-CoV-2严重病程的危险因素很多，包括高血压、糖尿病、肥胖或原有心脏病。但最明显和最突出的严重病程风险因素是年龄。在COVID-19大流行期间，不到0.001%的受感染学龄儿童死于感染。随着年龄的增长，死亡率几乎呈指数增长，高龄者的死亡率超过了10%。虽然最初的病毒载量没有明显差异，但儿童和青少年的症状比成年人尤其是老年人少，病程也较短。儿童鼻黏膜的主动防御能力早在2022年，柏林夏里特医院（Charité）的柏林健康研究所（BIH）和德国癌症研究中心（DKFZ）的研究人员就迈出了重要的一步，以了解儿童对严重的COVID-19疾病具有显著抵抗力的原因：他们发现，健康儿童的鼻黏膜上皮细胞长期处于"高度戒备"状态。分子背景：儿童鼻黏膜细胞中通过RNA基因组识别病毒并启动干扰素反应的感应蛋白比成人丰富得多。因此，病毒一进入细胞，就能被迅速识别和抗击。但是，为什么儿童的鼻粘膜能更好地抵御SARS-CoV-2呢？为了回答这个问题，MarcoBinder和他在DKFZ的研究小组与来自BIH的同事一起，对健康儿童鼻腔粘膜的细胞组成进行了更详细的单细胞研究。DKFZ病毒学家的主要研究成果：与成人相比，儿童鼻腔粘膜中的免疫细胞数量明显增多。即使在健康、未感染的儿童中，单个免疫细胞也会产生更多的促炎细胞因子。免疫系统通过这些信使与粘膜细胞交流，刺激它们产生感应蛋白。"研究证明，这些细胞因子的低剂量存在会使气道上皮细胞处于高度警戒状态。然后，粘膜细胞通过提高病毒传感蛋白的产量来武装自己，使它们能够更快地对SARS-CoV-2感染做出反应"。儿童的保护机制因此，儿童似乎天生就有一种对呼吸道感染的强大保护机制，这种机制很可能也能抵御其他病毒。马可-宾德解释说："然而，在大流行期间，这种区别尤为明显，因为每个人的免疫系统都是第一次接触这种冠状病毒。就普通感冒或流感等其他感染而言，成年人已经通过反复接触病毒建立了免疫记忆，有助于抵御病原体。因此，儿童较强的病毒防御能力的效果不再明显。"宾德还提到了另一个特别之处："SARS-CoV-2在我们的细胞中繁殖速度极快，而且它还有很多伎俩来关闭细胞病毒报警系统的传感器。因此，婴儿保护机制对这种病原体尤为重要。对于其他呼吸道感染来说，儿童和成人之间的差别可能没有那么大"。这位科学家计划在未来的研究项目中进一步调查这个问题。"马可-宾德认为，可能值得探索针对SARS-CoV-2和其他呼吸道感染的预防策略。"这种方法可以模仿儿童粘膜组织的细胞组成，例如，通过吸入低剂量细胞因子制剂"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1400821.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1400821.htm

研究人员发现普通感冒可以为儿童提供对COVID-19的保护

研究人员发现普通感冒可以为儿童提供对COVID-19的保护瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员现在利用大流行之前收集的儿童血液样本进行了一项研究，他们发现了记忆T细胞，这些细胞对感染了SARS-CoV-2（导致COVID-19的病毒）的细胞有反应。四种冠状病毒导致普通感冒对儿童的这种免疫力的一个可能解释是，他们已经有了由造成季节性普通感冒症状的四种冠状病毒之一引起的感冒。这可能会刺激T细胞的免疫反应，使其也能对感染SARS-CoV-2的细胞产生反应。这项新的研究加强了这一假设，并显示以前被OC43病毒激活的T细胞能够对SARS-CoV-2产生交叉反应。该研究的通讯作者、卡罗林斯卡学院实验医学系研究组组长AnnikaKarlsson说："这些反应在生命早期特别强烈，随着我们年龄的增长，反应会变得更弱。我们的研究结果显示了T细胞反应是如何发展和随时间变化的，并能指导未来的疫苗监测和开发"。两岁时的强大免疫力研究结果表明，对冠状病毒的记忆性T细胞反应早在两岁时就已形成。该研究基于48份两岁和六岁儿童的血液样本，以及94份26岁至83岁成年人的样本。该分析还包括最近从COVID-19中康复的58人的血液样本。目前在卡罗林斯卡医学院Huddinge医学系的博士后研究员MarionHumbert说："接下来，我们想对更小和更大的儿童、青少年和年轻的成年人做类似的研究，以便更好地跟踪对冠状病毒的免疫反应如何从童年发展到成年。"这篇论文是卡罗林斯卡医学院、伯尔尼大学（瑞士）、奥斯陆大学（挪威）和林雪平大学（瑞典）的研究人员之间合作研究的结果。该研究由瑞典研究理事会、斯德哥尔摩地区（CIMED）、卡罗林斯卡学院、Knut和AliceWallenberg基金会以及欧洲研究理事会资助。Karl-JohanMalmberg、EbbaSohlberg和SooAleman从本研究项目之外的公司和组织处获得费用（详见论文）；所有其他研究人员均报告没有利益冲突。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1355831.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1355831.htm

揭开COVID-19 RNA劫持的面纱： 打开创新治疗的大门

揭开COVID-19RNA劫持的面纱：打开创新治疗的大门哥德堡大学的研究人员发现，COVID-19劫持了受感染细胞中的重要RNA机制，造成了破坏性的变化，这些变化有可能用新的药物来逆转。该研究发现，SARS-CoV-2感染破坏了RNA修饰，包括m6A，一种基因表达的关键调节器。m6ARNA修饰损失的程度和规模之大令研究人员吃惊，他们还观察到不同的冠状病毒变体对m6A水平有不同的影响。这一见解可能为开发针对COVID-19的新疗法铺平道路。人体细胞中的遗传物质由DNA组成，它负责遗传信息的长期存储。RNA将这些编码信息带到细胞中进行转录和翻译。这些过程使它们能够制造蛋白质，执行大多数细胞内任务。细胞的RNA是可以修改的，以允许正确地将DNA信息转移到蛋白质上。近年来，对这些RNA修饰的复杂性和重要性的科学认识已经增长。已经表明，RNA修饰发生在各种病毒中，但病毒在感染细胞时究竟如何影响RNA修饰过程还不得而知。这项研究报告说，SARS-CoV-2感染破坏了RNA修饰，而这些RNA修饰变化的程度令研究人员感到惊讶。该研究结果背后的小组：RoshanVaid,TanmoyMondal,KristinaNyström和KetanThombare受SARS-CoV-2影响的修饰之一，被称为m6A（基因表达的多面调节器），对RNA的基本功能非常重要，包括将数据运送到细胞的蛋白质制造部分，并在那里转录和翻译成氨基酸。"我们对SARS-CoV-2感染中m6ARNA修饰损失的程度和急剧规模感到惊讶。我们还发现冠状病毒变种对m6A水平有不同的影响，"领导该项目的哥德堡大学Sahlgrenska学院的研究员TanmoyMondal说。TanmoyMondalm6A修饰部分由METTL3酶（m6A甲基转移酶）调节。该研究表明，这种酶的定位受到感染的影响；阻断细胞中的核出口蛋白可以使METTL3恢复到原来的定位，而电晕感染正在进行；这可能起到阻止病毒进展的作用。这样就有可能在针对COVID-19的新药中开发出这种阻断作用。该研究结果可能提供了新的线索，说明为什么有些人在COVID之后仍有长期的慢性症状（"COVID后症"或"长COVID"）。科学家们指出，这种感染似乎通过去除m6A修饰在宿主细胞中留下了持久的痕迹，这可能会导致持续的COVID样症状。他们利用可用于研究SARS-CoV-2感染的各种既定研究模型进行研究。由于这些研究是在受控的实验室环境中实施的，因此需要进行更多的研究，以显示病毒在现实生活中如何与人类细胞相互作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1351825.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1351825.htm