研究人员发现克服抗菌素耐药性的新方法

研究人员发现克服抗菌素耐药性的新方法世界卫生组织已将抗菌素耐药性确定为全球关注的问题，因为大多数临床抗生素不再对某些致病菌有效。俄克拉荷马大学抗生素发现和耐药性中心由HelenZgurskaya博士和ValentinRybenkov博士领导，正在努力寻找替代治疗解决方案。抗生素通过靶向细菌细胞的特定部分（例如细胞壁或其DNA）发挥作用。细菌可以通过多种方式对抗生素产生耐药性，包括通过开发外排泵（位于细菌细胞表面的蛋白质）。当抗生素进入细胞时，外排泵在到达目标之前将其泵出细胞，这样抗生素就永远无法杀死细菌。然而，俄勒冈大学的研究人员最近在《自然通讯》杂志上发表了一项发现。科学家们发现了一类新的分子，可以抑制外排泵，使抗生素再次发挥作用。这些抑制剂具有新颖的作用机制，但直到最近仍不清楚。Zgurskaya的团队与佐治亚理工学院和英国伦敦国王学院的团队合作，发现这些抑制剂作为“分子楔子”，针对细胞内膜和外膜之间的区域，增强细菌的抗菌活性。了解这种机制可以促进抗生素临床应用新疗法的发现。“我们已经生活在后抗生素时代，除非在诊所找到新的抗生素耐药性解决方案，否则情况将会变得更糟。我们的发现将促进新疗法的开发，以帮助缓解迫在眉睫的危机。”Zgurskaya说。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1388511.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1388511.htm

研究人员揭示如何利用细菌的自毁能力来对抗抗生素耐药性

研究人员揭示如何利用细菌的自毁能力来对抗抗生素耐药性研究小组找到了一种开启重要细菌防御机制的方法，以对抗和控制细菌感染。这种防御系统被称为基于环状寡核苷酸的抗噬菌体信号系统（CBASS），是某些细菌用来保护自己免受病毒攻击的一种天然机制。细菌通过自毁来防止病毒扩散到种群中的其他细菌细胞。共同第一作者、伊坎山西奈医院药理学教授AneelAggarwal博士说："我们想观察细菌自毁系统CBASS是如何被激活的，以及是否可以利用它来限制细菌感染。这是解决细菌感染问题的一种新方法，细菌感染是医院和其他环境中的一个重大问题。找到对抗抗生素耐药性的新工具至关重要。在抗击超级细菌的战争中，我们需要不断创新，扩大我们的工具包，以应对不断发展的耐药性。"根据美国疾病控制和预防中心2019年的一份报告，美国每年发生超过280万例抗菌药物耐药性感染，超过3.5万人因此死亡。伊坎西奈山医院的研究人员揭示了如何利用细菌的自我杀伤活性来对抗抗生素耐药性。上图：CBASSCap5蛋白四聚体（青色所示）与环状二核苷酸（橙色所示）结合后形成的三维结构，用于破坏细菌自身的DNA（模型，红色所示）。DNA分裂所需的镁离子显示为绿色。图片来源：Rechkoblit等人，《自然-结构与分子生物学作为实验的一部分，研究人员通过结构分析以及各种生物物理、生物化学和细胞测定，研究了"Cap5"（即CBASS-associatedprotein5）如何被激活以降解DNA，以及如何利用它来控制细菌感染。Cap5是一种关键蛋白质，它被环状核苷酸（小信号分子）激活，从而破坏细菌细胞自身的DNA。"在我们的研究中，我们首先确定了许多环状核苷酸中哪些能激活CBASS系统的效应器Cap5，"共同第一作者、伊坎西奈山大学药理学助理教授OlgaRechkoblit博士说。"弄清这一点后，我们仔细研究了Cap5与这些小信号分子结合时的结构。然后，在伊坎西奈山医院研究员DanielaSciaky博士的专业帮助下，我们证明了通过将这些特殊分子添加到细菌的环境中，这些分子有可能被用来消灭细菌。"研究人员发现，用环状核苷酸确定Cap5的结构是一项技术挑战，需要布鲁克海文国家实验室AMX光束线科学家DaleF.Kreitler博士的专业帮助。通过在同一设施使用微聚焦同步加速器X射线辐射，研究人员完成了这项工作。微聚焦同步加速器X射线辐射是一种X射线辐射，它不仅是利用特定类型的粒子加速器（同步加速器）产生的，而且还被仔细地集中或聚焦在一个微小的区域，以便进行更详细的成像或分析。接下来，研究人员将探索他们的发现如何适用于其他类型的细菌，并评估他们的方法是否可用于控制由各种有害细菌引起的感染。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1416637.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1416637.htm

抗击抗菌药耐药性 - 科学家公布1万多种药物组合

抗击抗菌药耐药性-科学家公布1万多种药物组合一幅科学插图展示了针对细菌细胞不同成分的抗菌药物如何影响彼此的活性。图片来源：IsabelRomeroCalvo和ElisabettaCacace/EMBL在一项新研究中，海德堡EMBL实验室Typas小组的研究人员系统分析了1万多种药物组合对常见多重耐药菌的疗效。这项研究的第一作者、Typas小组的前博士生伊丽莎白-卡卡塞（ElisabettaCacace）说："以前，人们曾对特定的药物组合进行过研究，特别是那些在临床上常用的处方药组合。然而，我们对不同类别抗生素的组合，或抗生素与非抗生素药物的组合如何影响细菌的生理机能缺乏系统的了解，尤其是在不考虑宿主的情况下。"EzoicCacace是一名医学博士，目前在苏黎世联邦理工学院（ETHZürich）担任博士后。她在Typas小组工作期间，该小组专门开发高通量方法来研究细菌（与环境或其他物种）的相互作用和生理学。不同的抗生素针对细菌内部不同的细胞结构或过程。它们可以协同作用，这意味着它们的综合活性比每种药物单独作用的效果更强，但它们也可以相互拮抗，在这种情况下，一种药物的存在会阻碍另一种药物的活性。这种拮抗作用可用于减轻抗生素对肠道微生物群的附带损害。在之前的一项研究中，Typas小组的研究人员分析了针对革兰氏阴性菌的药物组合，这类细菌包括许多致命的耐抗菌病原体，如大肠杆菌、肠炎沙门氏菌和铜绿假单胞菌。然而，许多致命的抗菌细菌也属于革兰氏阳性菌，其中包括金黄色葡萄球菌，它的耐甲氧西林变种（MRSA）每年导致数十万人死亡。这些细菌的细胞壁结构与革兰氏阴性细菌不同，从而影响了药物的活性和有效性。在目前的研究中，研究小组使用了先进的机器人装置，同时研究了数百种抗生素和非抗生素药物的不同剂量组合对三种代表性革兰氏阳性细菌--枯草杆菌、金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌--的影响。除了所有主要类别的65种不同抗生素的8000多种组合外，研究人员还分析了抗生素药物与非抗生素药物的2500多种组合。利用这种策略，研究小组发现了一千多种相互作用，包括协同作用和拮抗作用。这些作用具有高度的物种特异性，甚至是菌株特异性，与之前在革兰氏阴性菌研究中发现的相互作用截然不同。他们还通过用病原体感染飞蛾幼虫，测试特定药物组合帮助恢复的能力，在体内验证了其中一些结果。研究人员公开了完整的相互作用数据库，供其他科学家查看、探索和用于寻找新的协同作用和拮抗作用。"我们认为这项研究的规模使其与众不同。这是一个如此丰富的数据集，我认为它将在未来许多年里为各种假设提供素材，"卡卡斯说。"从系统生物学的角度来看，我也觉得这很有趣，因为我们看到了针对某些细胞过程的药物之间的相互作用，而这在以前是不为人知的"。EMBL组长、该研究的资深作者纳索斯-蒂帕斯（NassosTypas）说："我们正生活在一个急需新策略来对抗抗菌药耐药性的时代，而新抗生素的开发在技术上极具挑战性，成本高昂，耗时漫长。我们在这项研究中进行的这种系统性药物相互作用分析为细菌感染的替代解决方案和治疗方法开辟了道路。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1391711.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1391711.htm

研究：常规干预措施可减少抗生素耐药性相关死亡

研究：常规干预措施可减少抗生素耐药性相关死亡一项新研究显示，抗生素耐药性问题正在严重威胁全球健康，但通过常规干预措施，即可避免大量与之相关的死亡，尤其在中低收入国家。新华社报道，美国、南非、新加坡、孟加拉国和印度等多国研究人员组成的团队近日在英国《柳叶刀》（TheLancet）周刊网发表了这项新研究。医疗统计显示，每年全球估计有770万人死于细菌感染，其中495万例死亡与细菌对抗生素产生耐药性（antimicrobialresistance）有关。研究人员通过数学模型分析表明，如果改善中低收入国家医疗卫生机构预防和控制感染的水平，每年即可防止至少33万7000例与抗生素耐药性相关的死亡。如果确保普遍获得高质量的水、环境卫生和个人卫生服务，每年又可避免约24万7800例抗生素耐药性相关死亡。此外，通过加强疫苗接种，每年有望减少18万1500例此类死亡。研究人员说，上述常规干预措施不仅可以避免中低收入国家因抗生素耐药性而导致的大量死亡，还有助于减少抗生素使用，并保持其有效性。这项研究也表明，通过常规干预措施，可以实现到2030年将全球抗生素耐药性所致死亡减少10%的目标。2024年5月26日3:44PM

研究认为细菌耐药性的激增并不完全归咎于抗生素的使用

研究认为细菌耐药性的激增并不完全归咎于抗生素的使用来自韦尔科姆-桑格研究所、奥斯陆大学、剑桥大学及其合作者的研究人员对细菌进行了一次高分辨率基因比较。他们将700多份新的血液样本与近5000份先前测序过的细菌样本进行了比较，以回答哪些因素会影响耐抗生素大肠杆菌（E.coli）的传播。最近发表在《柳叶刀微生物》（LancetMicrobe）杂志上的这项研究表明，在某些情况下，抗生素使用量的增加确实会导致耐药细菌的增加。不过，研究人员证实，这取决于所使用的广谱抗生素的类型。他们还发现，抗生素耐药基因的成功取决于携带这些基因的细菌的基因构成。认识抗生素耐药性背后的所有主要因素有助于更深入地了解这些细菌是如何传播的，以及是什么阻碍了它们的传播。这样就能更好地为公共卫生干预措施提供信息，利用完整的环境视角来帮助阻止耐药性感染的传播。大肠杆菌是全球血液感染的常见原因。造成这些感染的大肠杆菌通常存在于肠道中，不会造成危害。但是，如果由于免疫系统衰弱而进入血液，就会造成严重的感染，危及生命。对于医疗服务提供者来说，抗生素耐药性，尤其是多重耐药性（MDR），已成为此类感染的一个常见特征。在英国，超过40%的大肠杆菌血流感染对医院用于治疗严重感染的一种主要抗生素产生了耐药性。抗生素的使用和抗药性的变化全球大肠杆菌的抗生素耐药性比率各不相同。例如，对一种常用于治疗由大肠杆菌引起的尿路感染的抗生素的耐药率，因国家而异，从8.4%到92.9%不等。几十年来，抗生素耐药性一直是一个研究课题，以往研究的监测数据一直表明，抗生素的使用与包括英国在内的全球细菌耐药率增加之间存在关联。以往的研究表明，耐药和非耐药大肠杆菌菌株稳定共存，在某些情况下，非耐药细菌更容易成功。然而，由于缺乏无偏见的大规模纵向数据集，以前无法评估基因驱动因素在其中所起的作用。韦尔科姆-桑格研究所、奥斯陆大学及其合作者的这项新研究首次直接比较了挪威和英国两个国家不同大肠杆菌菌株的成功率，并根据全国范围内的抗生素使用水平解释了差异。特定国家的抗生素耐药性通过分析近20年的数据，他们发现抗生素的使用在某些情况下与抗药性的增加有关，这取决于抗生素的种类。其中一类抗生素，即非青霉素类β-内酰胺类抗生素，在英国的平均人均使用量是挪威的三到五倍。这导致了某种具有多重耐药性的大肠杆菌菌株的感染率升高。不过，英国使用抗生素三甲氧苄氨嘧啶的频率也更高，但在比较两国常见的大肠杆菌菌株时，分析并未发现英国的抗药性水平更高。研究发现，MDR细菌的存活取决于周围环境中存在哪些大肠杆菌菌株。由于这种情况以及一个地区的其他选择性压力，研究人员得出结论，不能认为广泛使用一种抗生素会对在不同国家传播的耐抗生素细菌产生同样的影响。持续研究的重要性科学家们强调，他们的研究结果需要持续的研究努力，以确定大肠杆菌和其他临床重要细菌在各种生态环境中传播的其他驱动因素。要想充分了解抗生素、旅行、食品生产系统和其他因素对一个国家耐药性水平的综合影响，还需要进一步的研究。了解更多能够战胜抗生素耐药性大肠杆菌的菌株，有助于找到阻止其传播的新方法。例如，尝试增加某一地区非抗药性、无害细菌的数量。第一作者之一、挪威奥斯陆大学安娜-波蒂宁（AnnaPöntinen）博士是威康-桑格研究所（WellcomeSangerInstitute）的访问科学家："我们的大规模研究使我们能够开始回答一些长期存在的问题，即是什么原因导致人群中出现耐多药细菌。这项研究之所以能够完成，是因为英国和挪威对细菌病原体进行了全国性的系统监测。如果没有这样的系统，科学家们利用基因组学的力量所能了解到的东西就会受到很大的限制"。剑桥大学的合著者朱利安-帕克希尔（JulianParkhill）教授说："我们的研究表明，抗生素是抗生素耐药大肠杆菌成功的调节因素，而不是唯一原因。我们的研究追踪了几种不同广谱抗生素的影响，结果表明这些抗生素的影响因国家和地区而异。总之，我们的综合基因分析表明，在不了解该环境中细菌菌株的基因构成的情况下，并不总是能够预测抗生素的使用会对一个地区产生怎样的影响。"该研究的资深作者、威康桑格研究所（WellcomeSangerInstitute）和挪威奥斯陆大学的尤卡-科兰德（JukkaCorander）教授说："耐药性大肠杆菌是一个重大的全球公共卫生问题。长期以来，人们一直认为过度使用抗生素是导致超级细菌增多和传播的原因之一，而我们的研究则强调，广泛存在的大肠杆菌菌株的耐药性水平可能有很大差异。抗生素的使用将是一种选择性压力，而我们的研究表明，这并不是影响这些细菌成功的唯一因素。如果我们要控制超级细菌的传播，继续利用基因组学来详细了解细菌成功的内在驱动因素至关重要"。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1419423.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1419423.htm

AI与超级细菌展开斗争 帮助寻找新的抗生素药物以对抗耐药性感染

AI与超级细菌展开斗争帮助寻找新的抗生素药物以对抗耐药性感染"鲍曼不动杆菌可以在医院的门把手和设备上生存很长时间，它可以从环境中吸收抗生素抗性基因。"前麻省理工学院博士后、现为麦克马斯特大学生物化学和生物医学科学助理教授乔纳森-斯托克斯说："现在发现鲍曼不动杆菌分离物对几乎所有抗生素都有抗性，这真的很常见。"研究人员使用机器学习模型从近7000种潜在的药物化合物库中确定了这种新药，他们训练这种模型来评估一种化学化合物是否会抑制鲍曼纽氏菌的生长。麻省理工学院和麦克马斯特大学的研究人员利用一种人工智能算法，发现了一种新的抗生素，可以杀死一种细菌（鲍曼不动杆菌，粉红色），它是许多耐药性感染的罪魁祸首。资料来源：ChristineDaniloff/MIT；鲍曼不动杆菌图片由CDC提供麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）和生物工程系的Termeer医学工程与科学教授JamesCollins说："这一发现进一步支持了人工智能可以大大加快和扩大我们寻找新型抗生素的前提。我很兴奋，这项工作表明我们可以使用人工智能来帮助打击有问题的病原体，如鲍曼不动杆菌"。柯林斯和斯托克斯是这项新研究的资深作者，该研究于5月25日发表在《自然-化学生物学》杂志上。该论文的主要作者是麦克马斯特大学的研究生GaryLiu和DeniseCatacutan以及麦克马斯特大学的应届毕业生KhushiRathod。AI协助下的药物发现在过去的几十年里，许多致病细菌对现有抗生素的抗药性越来越强，而新的抗生素却很少被开发出来。几年前，柯林斯、斯托克斯和麻省理工学院教授ReginaBarzilay（他也是这项新研究的作者之一），开始利用机器学习来解决这个日益严重的问题，机器学习是一种人工智能，可以学习识别大量数据的模式。柯林斯和巴尔齐莱是麻省理工学院AbdulLatifJameel健康机器学习诊所的共同负责人，他们希望这种方法可以用来识别化学结构与任何现有药物不同的新抗生素。在他们最初的演示中，研究人员训练了一种机器学习算法，以识别能够抑制大肠杆菌生长的化学结构。在对1亿多个化合物的筛选中，该算法产生了一种分子，研究人员将其称为卤菌素，取自《2001年：太空漫游》中虚构的人工智能系统。他们表明，这种分子不仅可以杀死大肠杆菌，而且可以杀死其他几种对治疗有抵抗力的细菌。"在那篇论文之后，当我们表明这些机器学习方法可以很好地用于复杂的抗生素发现任务时，我们把注意力转向了我认为是多药耐药细菌感染的头号公敌，也就是鲍曼不动杆菌，"斯托克斯说。为了获得计算模型的训练数据，研究人员首先让生长在实验室盘子里的鲍曼不动杆菌接触大约7500种不同的化合物，观察哪些化合物能够抑制该微生物的生长。然后他们将每个分子的结构输入模型。他们还告诉该模型每个结构是否能抑制细菌生长。这使得该算法能够学习与生长抑制有关的化学特征。模型被训练出来后，研究人员用它来分析一套它以前没有见过的6680个化合物，这些化合物来自于布罗德研究所的药物再利用中心。这项分析花了不到两个小时，产生了几百个最热门的化合物。在这些化合物中，研究人员选择了240个在实验室里进行实验，重点是结构与现有抗生素或训练数据中的分子不同的化合物。这些测试产生了9种抗生素，包括一种非常有效的抗生素。这种化合物最初被探索为一种潜在的糖尿病药物，结果发现它在杀死鲍曼不动杆菌方面非常有效，但对其他种类的细菌，包括铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌没有作用。这种"窄谱"杀伤能力是抗生素的一个理想特征，因为它将细菌对药物的抗性迅速扩散的风险降至最低。另一个优点是，这种药物可能会放过生活在人类肠道中的有益细菌，并有助于抑制机会性感染，如艰难梭菌。斯托克斯说："抗生素通常必须全身施用，而你最不想做的事情就是造成严重的菌群失调，使这些已经生病的病人受到二次感染。"一种新的机制在对小鼠的研究中，研究人员表明，他们命名为abaucin的药物可以治疗由鲍曼不动杆菌引起的伤口感染。他们还在实验室测试中表明，该药物对从人类患者身上分离出来的各种耐药性鲍曼氏菌菌株有效。进一步的实验显示，该药物通过干扰一个被称为脂蛋白运输的过程来杀死细胞，细胞利用该过程将蛋白质从细胞内部运输到细胞包膜。具体而言，该药物似乎抑制了LolE，一种参与这一过程的蛋白质。所有的革兰氏阴性细菌都表达这种酶，因此研究人员惊讶地发现，阿鲍辛在针对鲍曼尼氏菌方面具有如此高的选择性。他们假设，鲍曼纽氏菌如何执行这一任务的轻微差异可能是该药物的选择性的原因。"我们还没有最终确定实验数据的获取，但我们认为这是因为鲍曼纽斯菌进行脂蛋白贩运的方式与其他革兰氏阴性物种有一点不同。我们相信这就是我们得到这种窄谱活性的原因，"斯托克斯说。斯托克斯的实验室现在正与麦克马斯特的其他研究人员合作，优化该化合物的药用特性，希望能将其开发出来，最终用于病人身上。研究人员还计划使用他们的建模方法来确定其他类型的耐药性感染的潜在抗生素，包括那些由金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌引起的感染。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1362051.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1362051.htm