CRISPR编辑免疫细胞试验实现重大突破 高效识别肿瘤突变蛋白质

CRISPR编辑免疫细胞试验实现重大突破高效识别肿瘤突变蛋白质这是首次尝试将癌症研究中的两个热点领域结合起来：通过基因编辑创造个性化的治疗方法，以及设计称为T细胞的免疫细胞，以便更好地瞄准肿瘤。该方法在16名患有实体肿瘤的人身上进行了测试，包括乳腺癌和结肠癌。"研究报告的共同作者、加利福尼亚大学洛杉矶分校的癌症研究人员和医生AntoniRibas说："这可能是临床上尝试过的最复杂的疗法。我们正试图用病人自己的T细胞组成一支军队。"该研究结果发表在《自然》杂志1上，并在11月10日于马萨诸塞州波士顿举行的癌症免疫治疗协会会议上发表。定制的治疗方法Ribas和他的同事们首先对血液样本和肿瘤活检的DNA进行测序，以寻找在肿瘤中发现但在血液中没有的突变。这必须为试验中的每个人做。"每一种癌症的突变都是不同的。虽然有一些共同的突变，但它们是少数。"然后，研究人员使用算法来预测哪些突变可能会引起T细胞的反应，T细胞是一种白血球，它在体内巡逻，寻找错误的细胞。"如果[T细胞]看到认为是不正常的东西，它们就会杀死它，加州南旧金山PACTPharma公司的首席科学官、该研究的主要作者StephanieMandl说。"但是在我们在临床上看到的癌症患者中，在某些时候，免疫系统在战斗中败下阵来，肿瘤也随之增长。"在进行了一系列分析以确认他们的发现，验证他们的预测并设计出能够识别肿瘤突变的被称为T细胞受体的蛋白质后，研究人员从每个参与者身上取了血样，并使用CRISPR基因组编辑将受体插入他们的T细胞中。然后每个参与者必须服用药物以减少他们产生的免疫细胞的数量，并注入工程细胞。费城宾夕法尼亚大学设计T细胞癌症疗法的JosephFraietta说："这是一个极其复杂的制造过程。在某些情况下，整个过程需要一年多的时间。"16名参与者中的每个人都接受了带有多达三个不同目标的工程T细胞。之后，人们发现编辑过的细胞在他们的血液中循环，并且在肿瘤附近比未编辑过的细胞浓度更高。治疗一个月后，五名参与者的病情稳定，意味着他们的肿瘤没有增长。只有两个人出现了副作用，这可能是由于编辑过的T细胞的活动引起的。Ribas说，虽然治疗的疗效不高，但研究人员使用了相对较小剂量的T细胞来确定这种方法的安全性。他说："我们只是需要在下一次更有力地打击它。"而且随着研究人员开发出加速疗法发展的方法，工程细胞在体外培养的时间将减少，当它们被注入时可能会更加活跃。这项技术会越来越好。一个坚实的开始工程化T细胞--称为CAR-T细胞已被批准用于治疗一些血液和淋巴癌，但实体瘤却构成了一个特殊的挑战。CAR-T细胞只对表达在肿瘤细胞表面的蛋白质有效。这种蛋白质可以在许多血液和淋巴癌中找到，这意味着没有必要为每个癌症患者设计新的T细胞受体。Fraietta说，但是在实体肿瘤中还没有发现常见的表面蛋白。而且实体肿瘤为T细胞提供了物理障碍，T细胞必须通过血液循环，前往肿瘤，然后渗透到肿瘤中，以杀死癌细胞。肿瘤细胞有时也会抑制免疫反应，既释放免疫抑制的化学信号，又用尽当地的营养供应来促进其快速生长。肿瘤周围的环境就像一个下水道，Fraietta说。"T细胞一旦进入该部位，其功能就会降低。"有了这个初步的概念证明，Mandl和她的同事们希望能够对T细胞进行改造，使其不仅能够识别癌症突变，而且还能在肿瘤附近更加活跃。Mandl说，有几种潜在的方法来强化T细胞，例如通过移除对免疫抑制信号做出反应的受体，或者通过调整它们的新陈代谢，使它们能够更容易地在肿瘤环境中找到能量来源。费城宾夕法尼亚大学研究癌症治疗的细胞和基因疗法的AveryPosey说，由于最近在使用CRISPR编辑T细胞方面取得的技术进步，这种精心设计可能是可行的。他说："它已经变得令人难以置信的高效，我们将在未来十年内看到非常复杂的免疫细胞工程手段。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332513.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332513.htm