普林斯顿大学研究人员开发出更精确的基因编辑工具

普林斯顿大学研究人员开发出更精确的基因编辑工具虽然基于CRISPR技术的基因编辑特异性强、准确性高、用途广泛，但实现这些编辑的效率却很低。在这篇论文中，亚当森实验室描述了一种更高效的引导编辑器。图片来源：CaitlinSedwickforPrincetonUniversity一种相对较新的方法被称为"引导编辑"，它能以极高的精确度和多功能性进行基因编辑，但却有一个关键的代价：编辑装置的效率不稳定，而且往往很低。换句话说，虽然"引导编辑"可以实现高精度编辑，而且很少产生不必要的副产品，但这种方法往往无法以合理的频率进行编辑。在2024年4月18日刊登在《自然》杂志上的一篇论文中，普林斯顿大学的科学家严俊和布里特-亚当森以及几位同事描述了一种更高效的引导编辑器。作者（左起）：分子生物学助理教授、刘易斯-西格勒综合基因组研究所（Lewis-SiglerInstituteforIntegrativeGenomics）布里特妮-亚当森（BrittanyAdamson）；亚当森实验室研究生、第一作者严俊（JunYan）。图片来源：普林斯顿大学DeniseApplewhite拍摄的布里特-亚当森照片。严俊的照片由作者提供。引导编辑系统最低限度由两部分组成：CRISPR/Cas9蛋白元件的改进版和称为pegRNA的核糖核酸（RNA）分子。这些成分通过几个协调步骤共同发挥作用：首先，pegRNA与蛋白质结合，引导产生的复合物到达基因组中的理想位置。在那里，蛋白质切开DNA，利用pegRNA上编码的模板序列，将编辑内容"反向转录"到附近的基因组中。这样，引导编辑器就能将准确的序列"写入"目标DNA中。亚当森说："引导编辑是一种非常强大的基因组编辑工具，因为它能让我们更准确地控制基因组序列是如何改变的。"研究伊始，亚当森和亚当森研究小组及分子生物学系的研究生严推断，未知的细胞过程可能会帮助或阻碍素材编辑。为了确定这些过程，Yan制定了一个概念简单的计划：首先，他将设计一种细胞系，当安装了某些引导编辑时，该细胞系就会发出绿色荧光。然后，他将系统性地阻断这些细胞中正常表达的蛋白质的表达，并测量编辑诱导的荧光，以确定这些蛋白质中哪些会影响引导编辑。通过执行这一计划，研究小组确定了36种细胞决定引导编辑的因素，其中只有一种--小RNA结合蛋白La能促进编辑。Yan说："虽然促进素材编辑显然不是La蛋白的正常功能，但我们的实验表明，它能有力地促进这一过程。"众所周知，在细胞内，La能结合新生小RNA分子末端的特定序列，保护这些RNA不被降解。普林斯顿大学团队立即意识到，Yan首次实验中使用的pegRNA很可能包含这些序列，即所谓的聚尿苷束，因为它们是细胞中pegRNA表达的典型副产品，但往往被忽视。随后的实验表明，这些pegRNA无意中利用了La的末端结合活性来保护和促进引导编辑。在研究结果的激励下，研究小组希望了解将La中与聚尿苷束结合的部分与标准的质粒编辑蛋白融合能否提高质粒编辑效率。他们欣喜地发现，这种被称为PE7的蛋白质在各种条件下都能大幅提高预期的素材编辑效率，而且在使用某些素材编辑系统时，不需要的副产物出现的频率非常低。他们的研究结果很快引起了对在原代人类细胞中使用素材编辑感兴趣的同行们的注意，其中包括波士顿儿童医院和哈佛医学院的丹尼尔-鲍尔（DanielBauer）以及加州大学旧金山分校的亚历山大-马森（AlexanderMarson）。研究小组与这些实验室的科学家一起，继续证明了PE7还能提高治疗相关细胞类型的原生编辑效率，为未来的临床应用提供了更广阔的前景。鲍尔指出："这项工作是一个很好的例子，说明深入探究细胞的内部运作可以获得意想不到的见解，从而在短期内产生生物医学影响。"编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1429713.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1429713.htm

普林斯顿大学研究人员创造了一种新的可杀灭耐药细菌的化合物

普林斯顿大学研究人员创造了一种新的可杀灭耐药细菌的化合物艺术家对肠杆菌属细菌的渲染。资料来源：美国CDC肽在体内有各种各样的作用，并已被用于广泛的医学治疗。化学和生物工程教授A.JamesLink说，这种肽通过攻击对手的细菌而发挥作用，它是一个非常有力的杀手。如果被科学利用，它可以被重新定向，以对抗今天的药物无法治疗的感染。当被释放时，这种肽会勾住目标细胞的RNA生产酶并关闭基本的细胞功能。它的目标是属于肠杆菌属的一组特别可怕的病原体，美国疾病控制和预防中心（CDC）已将其确定为加速全球危机的主要驱动力：对传统抗生素越来越没有反应的细菌感染。Link说："[这种肽]不仅能杀死现成的、历史悠久的肠杆菌菌株，它还能杀死实际上来自医院病人的、具有抗药性的肠杆菌菌株，"他在ACS传染病杂志上发表了一篇关于这些发现的论文。Link的研究小组已经发现了同一类的几种肽--结构上有一个环结到一个尾部，尾部通过环向后延伸，就像牛仔竞技表演中的套索--显示出有希望的抗菌特性。他说，cloacaenodin是独特的，因为它可以杀死临床上相关的耐药菌株，使其成为有前景的抗生素开发的基础。这一发现还表明他的肽挖掘和合成生物学技术可以发现更多具有强大药物开发潜力的抗菌化合物，这是平息日益严重的超级细菌危机的一个重要步骤。"如果它是由一个肠杆菌物种制造的，它很可能会杀死其他物种的肠杆菌。因此，这是一种通过关联方式来'定罪'的方法，"Link说。他说，这为研究人员提供了一种优先考虑多肽挖掘结果的方法，因为与病原体相关的菌株所编码的多肽更可能具有有趣的生物活性。自从1942年3月14日安妮-米勒发烧，使她成为有史以来第一个被抗生素拯救的人以来，人类一直在短期内抵御致命的细菌，拯救了数百万人的生命，但从长远来看，也使感染更难治疗。这就是所谓的意外后果法则。一些微生物已经迅速进化，以压倒我们摧毁它们的最大努力。疾病预防控制中心已经确定一些肠杆菌物种是一个特别紧迫的威胁。尽管这些细菌在人类肠道中是无害的，但当它们进入呼吸道或泌尿道时，就会引起严重的感染。许多细菌可以逃避所有已知的药物，包括被称为碳青霉烯类的高效抗生素。所谓的多重耐药性在过去20年里急剧增加。根据2019年的一份联合国报告，无法治疗的感染现在每年夺走约100万人的生命，预计到2050年，这个数字将超过癌症的死亡人数，达到每年1000万人。世界卫生组织（WHO）表示，市场力量加剧了这个问题。大的制药公司有强烈的经济动机来追求慢性病的治疗，病人的需求绵延数年。由于感染的治疗间隔很短，新抗生素的利润相对受到限制。此外，为了减缓抗药性的动态变化，医生往往在老药失效后才使用新药，导致小公司的需求低迷。而且许多新的抗生素与更便宜、更熟悉的药物相比，并没有明显的优势。在过去的十年中，有几家备受瞩目的生物技术创业公司，其抗生素疗法已在这些经济条件下崩溃。所有这一切都使抗生素的开发管道放缓到了"涓涓细流"的状态。世界卫生组织称这一前景"黯淡"。最近的一份报告说，"缺乏适合细菌治疗的多样化化合物"和"缺乏新的、合适的化学物质作为药物发现的线索，是抗生素发现的一个主要瓶颈"。波士顿大学的非营利组织CARB-X表示，开发新类别的抗生素是解决这一迫切需求的最佳策略。"CARB-X研究和开发负责人艾琳-达菲博士说："需要多样化、不同的类别、多种类别。"在安妮-米勒奇迹般地康复后的二十年里，有20多类抗生素被推向市场。但自1962年以来，只有两类新的抗生素进入市场，而且这两类抗生素都不能治疗最具抗药性的感染。"杀死细菌是一回事，"化学和生物工程专业的四年级博士生、论文的第一作者德鲁-卡森说。"杀死那些实际上能使人真正生病的细菌是另一回事。"虽然cloacaenodin显示出强大的抗菌特性，但它只是通向新疗法的许多步骤中的第一步。确定一种化合物的安全性是困难和昂贵的，而且从最初的测试到监管过程至少需要10年的时间。Duffy说，从历史上看，一些肽已被证明对肾脏有毒，从而限制了它们在药物中的使用。但Link说，具有细菌选择性活性且不伤害动物细胞的肽可能会缺乏这种毒性。但是这种新的化合物显示出有希望的抗菌特性，研究人员才刚刚开始考虑下一步的工作。他们计划首先在动物感染模型中测试它，以确认它能够清除感染，并且对动物细胞是安全的。然而，更广泛地说，这种化合物的发现表明，Link和他的团队已经开发了一个肽挖掘工具包，将来会发现许多其他有趣的化合物，而且不知道这将导致什么。Link说："我们找到这些肽的方法是通过查看一个生物体的基因组序列。给我们任何DNA序列，我们都可以非常迅速和非常准确地找出其中是否有一个套索肽的编码。我们还知道套索肽的某些序列，这意味着它们很有可能是抗菌的。这就是我们如何找到这个人的原因。"Link说，有数以千计的肠杆菌基因组序列被输入科学数据库，而他的团队发现的套索肽只存在于少数几个。其中一个生物体来自于一个患有肺部感染的医院病人。而且，由于他在寻找该肽时采取了有罪推定的方法，他们知道它可能会杀死许多没有完全相同基因的相关生物体。"我们对十几个菌株进行了测试，确实看到了抗菌活性，但它有可能对几百个甚至几千个这些排序的肠杆菌分离株也有活性。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1343039.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1343039.htm

德克萨斯 A&M 大学、坦普尔、新泽西理工学院、罗格斯和戴顿的研究人员发表的一篇论文中描述了这种名为EarSpy的攻

德克萨斯A&M大学、坦普尔大学、新泽西理工学院、罗格斯大学和戴顿大学的研究人员发表的一篇论文中描述了这种名为EarSpy的攻击方法。该攻击方式通过捕获移动设备中耳机扬声器的混响所引起的运动传感器数据来探索窃听的新可能性。研究人员表示：“人们认为耳机扬声器太弱所以无法产生足够的振动来产生窃听风险，但根据实验中使用的OnePlus7T和OnePlus9设备发现，通过这种方式可以达到窃取目的。”投稿：@zaihuabot群聊：@zaihuachat频道：@testflightcn