科学家发明可穿越血脑屏障的纳米粒子

科学家发明可穿越血脑屏障的纳米粒子科学家们乐观地认为，他们的方法已在临床前模型中初见成效，最终可用于用一种疗法同时治疗脑转移瘤和原发性乳腺癌肿瘤。迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心的研究人员创造了一种能够穿越血脑屏障的纳米粒子。他们的目标是通过一次治疗消除原发性乳腺癌肿瘤和脑转移瘤。实验室研究表明，这种方法能有效缩小乳腺癌和脑肿瘤的体积。这些继发性肿瘤被称为脑转移瘤，最常见于乳腺癌、肺癌和结肠癌等实体瘤，通常预后较差。当癌症侵入大脑时，治疗就会变得非常困难，部分原因是血脑屏障，这是一层几乎无法穿透的薄膜，将大脑与身体的其他部分隔开。领导这项研究的生物化学与分子生物学副教授、西尔维斯特公司技术与创新部助理主任香塔-达尔（ShantaDhar）博士说，西尔维斯特团队的纳米粒子有朝一日可能被用于治疗转移瘤，同时还能治疗原发肿瘤。她是5月6日发表在《美国国家科学院院刊》上的一篇论文的资深作者。ShantaDhar博士Credit:Sylvester研究人员在粒子中加入了两种针对线粒体（细胞的能量产生中心）的原药，结果表明，他们的方法可以在临床前研究中缩小乳腺和脑肿瘤。达尔说："我总是说纳米医学是未来，当然我们已经进入了这个未来。"他指的是市售的COVID-19疫苗，其配方中使用了纳米颗粒。"纳米医学肯定也是癌症疗法的未来"。这种新方法使用了一种由生物可降解聚合物制成的纳米粒子，这种聚合物是由达尔的研究小组之前开发的，同时还使用了她的实验室开发的两种针对癌症能量来源的药物。由于癌细胞的新陈代谢形式往往不同于健康细胞，因此抑制癌细胞的新陈代谢可以有效地杀死肿瘤，而不伤害其他组织。其中一种药物是经典化疗药物顺铂的改良版，它通过破坏快速生长细胞的DNA来杀死癌细胞，从而有效阻止其生长。但肿瘤细胞可以修复自己的DNA，有时会导致顺铂产生抗药性。达尔的研究小组对这种药物进行了改良，将其目标从核DNA（构成染色体和基因组的DNA）转移到线粒体DNA。线粒体是我们细胞的能量来源，包含自己小得多的基因组，而且对于癌症治疗来说，重要的是，线粒体不具备与我们的大基因组相同的DNA修复机制。由于癌细胞可以在不同的能量来源之间切换，以维持其生长和增殖，研究人员将他们的改良顺铂（他们称之为Platin-M，攻击称为氧化磷酸化的能量生成过程）与他们开发的另一种药物Mito-DCA结合起来，后者专门针对一种称为激酶的线粒体蛋白，抑制糖酵解（一种不同的能量生成方式）。达尔说，开发能够进入大脑的纳米粒子是一条漫长的道路。她的整个独立职业生涯都在研究纳米粒子，在之前一个研究不同形式聚合物的项目中，研究人员注意到，在临床前研究中，一些纳米粒子的一小部分可以进入大脑。通过进一步研究这些聚合物，达尔的团队开发出了一种既能穿过血脑屏障又能穿过线粒体外膜的纳米粒子。达尔说："要弄清这一点，我们经历了很多波折，我们仍在努力了解这些微粒穿过血脑屏障的机制。"研究小组随后在临床前研究中测试了这种特制的载药纳米粒子，发现它们能缩小乳腺肿瘤和在大脑中播种形成肿瘤的乳腺癌细胞。在实验室研究中，这种纳米粒子-药物组合似乎也是无毒的，并能显著延长存活时间。下一步，研究小组希望在实验室中测试他们的方法，以更接近地复制人类脑转移灶，甚至可能使用源自患者的癌细胞。他们还想在胶质母细胞瘤（一种侵袭性特别强的脑癌）的实验室模型中测试这种药物。在达尔实验室工作的迈阿密大学博士生阿卡什-阿肖坎（AkashAshokan）说："我对高分子化学非常感兴趣，将其用于医疗目的真的让我着迷，"阿卡什-阿肖坎是这项研究的共同第一作者，他与博士生舒丽塔-萨卡尔（ShritaSarkar）共同完成了这项研究。"看到它被应用于癌症治疗，我感到非常高兴。"编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1430599.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1430599.htm

新的纳米颗粒设计可能会改善mRNA疫苗对癌症的治疗效果

新的纳米颗粒设计可能会改善mRNA疫苗对癌症的治疗效果疫苗通过让身体做好对抗细菌或病毒等病原体的准备，帮助预防感染。大多数传统疫苗含有减弱或死亡的细菌或病毒，以触发免疫反应。然而，mRNA疫苗（例如COVID-19疫苗）的工作原理是引入一段与病毒外部的蛋白质相对应的mRNA，从而产生抗体并标记病毒以进行破坏。一旦产生，抗体就会保留在体内，因此如果免疫系统再次暴露于病原体，它可以快速做出反应。现在，约翰·霍普金斯大学医学院的研究人员进行的一项新研究可能找到了一种改善mRNA疫苗递送以治疗传染性和非传染性疾病的方法。当使用mRNA疫苗治疗癌症等非传染性疾病时，面临的挑战是将材料传递给大量树突状细胞，树突状细胞是一种特殊类型的免疫细胞，可教导免疫系统（特别是T细胞）寻找并摧毁癌细胞。该研究的通讯作者乔丹·格林（JordanGreen）表示：“免疫系统的设计目的是通过放大反应来发挥作用，树突状细胞会教导其他免疫细胞在体内寻找什么。”制造更强效的疫苗需要携带mRNA的纳米颗粒到达、进入树突状细胞并在其中表达。表达后，mRNA会降解，由此产生的免疫反应持续时间更长。COVID-19mRNA疫苗包含由脂质（一种脂肪酸）制成的纳米颗粒，注射到肌肉中。但是，肌肉中的树突状细胞相对较少。将mRNA疫苗注射到血液中也会导致输送问题，因为疫苗往往会直接进入肝脏，并在那里被分解。因此，研究人员将目光投向了一个树突状细胞数量远远多于的器官：脾脏。格林说：“我们的目标是开发一种不会直接发送到肝脏的纳米颗粒，它可以有效地教导免疫系统细胞寻找并摧毁适当的目标。”在测试了多种材料后，研究人员决定将其mRNA包裹在基于聚合物的纳米颗粒中，其中亲水分子和疏水分子的比例恰到好处，使其能够进入目标细胞。这些聚合物含有对特定组织类型具有亲和力的分子，这里是脾脏。此外，纳米颗粒中添加了辅助剂或佐剂以激活树突状细胞。他们在小鼠身上测试了他们的新型纳米颗粒结构，发现它避开了肝脏，并被脾细胞吸收，其水平比mRNA本身高出约50倍。纳米颗粒到达的脾细胞中近80%是目标树突状细胞。在经过基因工程改造的小鼠中，当纳米颗粒传递其mRNA内容物时，免疫细胞会发出红光，研究人员发现，脾脏中5%至6%的树突状细胞成功吸收、打开并处理了纳米颗粒。这种现象在树突状细胞中比在其他免疫细胞中更容易观察到。然后纳米粒子生物降解成安全的副产品。证明新的纳米颗粒能够成功地靶向脾脏的树突状细胞之后，研究人员为其配备了免疫治疗药物，并再次在小鼠身上进行了测试。他们发现，一半的结直肠癌小鼠模型在接受两次注射后长期存活，而接受其他含有免疫治疗药物的纳米颗粒制剂或单独免疫治疗药物治疗后，只有10%至30%的存活率。当幸存的小鼠被给予额外的结直肠癌细胞时，它们都无需额外治疗即可存活，这向研究人员表明，它们的纳米颗粒提供了长期免疫反应，可防止癌症复发。他们还发现，治疗21天后，60%的细胞杀伤T细胞识别并攻击结直肠癌细胞。研究人员在患有黑色素瘤的小鼠模型中发现了类似的反应，其中大约一半的同类型T细胞准备好攻击黑色素瘤细胞。Green说：“纳米颗粒输送系统能够创建一支能够识别癌症相关抗原的T细胞大军。这种新的纳米颗粒输送系统可能会改善传染病疫苗的接种方式，并且也可能为治疗癌症开辟一条新途径。”该研究发表在《PNAS》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1368037.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1368037.htm

运用纳米颗粒和mRNA可能成为遗传性失明的新疗法

运用纳米颗粒和mRNA可能成为遗传性失明的新疗法这项研究今天（2023年1月11日）发表在《科学进展》杂志上。该研究由俄勒冈大学制药科学副教授GauravSahay、俄勒冈州立大学博士生MarcoHerrera-Barrera和俄勒冈健康与科学大学眼科助理教授ReneeRyals领导。科学家们克服了使用脂质纳米颗粒(LNP)携带遗传物质进行视力治疗的主要限制--让它们到达眼睛的后面，即视网膜的位置。脂质是脂肪酸和类似的有机化合物，包括许多天然油和蜡，纳米粒子是尺寸从十亿分之一到十亿分之一米不等的小块材料，信使RNA向细胞传递制造特定蛋白质的指令。在冠状病毒疫苗中，LNP携带的mRNA指示细胞制造一种无害的病毒尖峰蛋白，从而引发身体的免疫反应。作为对遗传性视网膜变性（IRD）导致的视力障碍的治疗，mRNA将指示光感受器细胞，该病是因为基因突变导致制造视力所需的蛋白质出现问题。IRD包括一组严重程度和流行程度不同的疾病，全世界每几千人中就有一人受到影响。科学家们在涉及小鼠和非人灵长类动物的研究中表明，配备有肽的LNP能够穿过眼睛的障碍，到达神经视网膜，在那里光被转化为电信号，大脑将其转换为图像。Sahay说："我们确定了一套新的肽，可以到达眼睛的后面。我们用这些肽充当'邮编'，将携带遗传物质的纳米颗粒送到眼睛内的预定地址。"Herrera-Barrera补充说："我们发现的肽可以作为直接与沉默的RNA、小分子治疗剂相连接的靶向配体，或者作为成像探针。"Sahay和Ryals获得了国家眼科研究所的320万美元资助，继续研究脂质纳米颗粒在治疗遗传性失明方面的前景。他们将领导使用脂质纳米颗粒来提供一种基因编辑工具的研究，这种工具可以删除光感受器细胞中的坏基因，并用功能正确的基因取代它们。这项研究的目的是为目前基因编辑的主要传递方式的局限性开发解决方案：一种被称为腺相关病毒，或AAV的病毒类型。Sahay说："与LNP相比，AAV的包装能力有限，而且它能引起免疫系统反应。它也不能很好地继续表达编辑工具所使用的酶，作为分子剪刀在待编辑的DNA上进行切割。我们希望利用我们迄今为止对LNP的了解来开发一种改进的基因编辑传递系统。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1338761.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1338761.htm

抗击癌症的纳米粒子：与疾病作斗争的新武器

抗击癌症的纳米粒子：与疾病作斗争的新武器"我们的研究有两个创新之处：发现了一个新的治疗靶点和一种新的纳米载体，在选择性地传递免疫疗法和化疗药物方面非常有效，"资深作者、皮特大学药学院制药科学教授、UPMC希尔曼癌症中心调查员SongLi医学博士说。"我对这项研究感到兴奋，因为它具有高度的转化性。我们还不知道我们的方法是否对病人有效，但我们的发现表明有很大的潜力"。含有化疗药物FuOXP和阻断Xkr8表达的新型免疫疗法siRNA的纳米粒子的电子显微镜图像。资料来源：Chen等人，2022年，《自然-纳米技术》，10.1038/s41565-022-01266-2化疗是癌症治疗的支柱，但残留的癌细胞会持续存在并导致肿瘤复发。这个过程涉及一种叫做磷脂酰丝氨酸（PS）的脂质，它通常存在于肿瘤细胞膜的内层，但在化疗药物的作用下会迁移到细胞表面。在表面，PS作为一种免疫抑制剂，保护剩余的癌细胞不受免疫系统的影响。皮特大学的研究人员发现，用化疗药物氟尿嘧啶和奥索铂（FuOXP）进行治疗会导致Xkr8的水平增加，这种蛋白质控制PS在细胞膜上的分布。这一发现表明，阻断Xkr8将阻止癌细胞将PS分流到细胞表面，使免疫细胞能够清除化疗后残留的癌细胞。化疗FuOXP如何导致肿瘤的免疫抑制的拟议策略（图片左侧），但一种阻断一种叫做Xkr8的蛋白质表达的新型免疫疗法可以重新激活免疫系统（图片右侧）。新研究发现，FuOXP导致Xkr8的水平增加，这种蛋白质能将PS重新分配到细胞表面，由于更多的T调节细胞和促进肿瘤的M2巨噬细胞而导致免疫抑制。然而，当研究人员用siRNA阻断Xkr8的表达时，PS仍然在细胞膜的内层，通过提高抗肿瘤的T细胞、M1巨噬细胞和树突状细胞的数量来增强免疫系统。资料来源：Chen等人，2022年，自然-纳米技术，10.1038/s41565-022-01266-2在最近发表在《细胞报告》上的一项独立研究中，皮特大学免疫学助理教授Yi-NanGong博士也发现Xkr8是一个新的治疗目标，可以提高抗肿瘤免疫反应。Li和他的团队设计了被称为短干扰RNA（siRNA）的遗传代码片段，它关闭了特定蛋白质的生产--在这种情况下是Xkr8。在将siRNA和FuOXP一起包装成双效纳米粒子后，下一步是将它们靶向肿瘤。SongLi,M.D.,Ph.D.,皮特大学药学院药物科学教授和UPMC希尔曼癌症中心调查员。纳米粒子通常太大，无法穿过健康组织中完整的血管，但它们可以到达癌细胞，因为肿瘤有时有发育不良的血管，其孔洞允许它们通过。但是这种针对肿瘤的方法是有限的，因为许多人类肿瘤没有足够大的孔让纳米粒子通过。Li说："就像一艘渡船把人们从河的一边运到另一边一样，我们想开发一种机制，让纳米粒子不依靠孔洞就能穿过完整的血管。"为了开发这样的渡船，研究人员用硫酸软骨素和PEG装饰了纳米粒子的表面。这些化合物通过与肿瘤血管和肿瘤细胞上常见的细胞受体结合，延长它们在血液中的停留时间，从而帮助纳米粒子瞄准肿瘤，避开健康组织。荧光显微镜图像显示FuOXP-siRNA纳米颗粒（红色）被小鼠结肠癌细胞有效吸收。细胞核显示为蓝色圆圈。资料来源：Chen等人，2022年，自然-纳米技术，10.1038/s41565-022-01266-2当注射到小鼠体内时，大约10%的纳米颗粒进入了目标肿瘤--比大多数其他纳米载体平台有了明显的改善。以前对已发表的研究的分析发现，平均来说，只有0.7%的纳米粒子剂量到达它们的目标。与单独含有化学药物FuOXP的纳米颗粒相比，双效纳米颗粒极大地减少了免疫抑制PS向细胞表面的迁移。接下来，研究人员在结肠癌和胰腺癌的小鼠模型中测试了他们的平台。与接受安慰剂或FuOXP剂量的动物相比，接受含有FuOXP和siRNA的纳米粒子治疗的动物具有更好的肿瘤微环境，有更多的抗癌T细胞和更少的免疫抑制调节性T细胞。因此，与只接受一种疗法的动物相比，接受siRNA-FuOXP纳米粒子的小鼠显示出肿瘤大小的急剧下降。这项研究还指出了将FuOXP-siRNA纳米粒子与另一种称为检查点抑制剂的免疫疗法相结合的潜力。PD-1等免疫检查点就像免疫系统的刹车，但检查点抑制剂的作用是释放刹车，帮助免疫细胞对抗癌症。研究人员发现，含有或不含siRNA的FuOXP纳米粒子增加了PD-1的表达。但当他们加入一种PD-1抑制剂药物时，这种组合疗法对小鼠的肿瘤生长和生存有了极大的改善。由于他们的目标是将他们的新疗法转化为临床治疗，该团队现在正寻求通过更多的实验来验证他们的发现，并进一步评估潜在的副作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1336363.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1336363.htm

糖衣抗体可以穿越血脑屏障对抗阿尔茨海默病

糖衣抗体可以穿越血脑屏障对抗阿尔茨海默病血脑屏障是一个由紧密的组织和血管组成的网络，旨在将有害物质拒之门外，但它也会干扰有益的治疗。几年来，使用抗体来治疗导致阿尔茨海默病患者大脑中出现斑块的淀粉样β肽一直是医学界的一个有希望的想法，但其结果基本上令人失望。去年，一种单克隆抗体药物首次在减缓与该疾病相关的认知能力下降方面显示出一些希望，但就在这一发展的几个月后，制药商罗氏宣布其自己的抗淀粉样蛋白单克隆抗体药物的大规模三期临床试验失败。然而，由于抗体在对抗体内其他不需要的物质方面非常成功，从疟疾到参与类风湿关节炎的信号分子，科学家们还没有放弃用它们来轰走淀粉样β肽。东京医科大学的研究人员认为这个问题可能与对抗淀粉样蛋白的抗体可能太大而无法通过血脑屏障这一事实有关，他们将较小部分的抗体藏在被称为纳米细胞的圆形纳米颗粒中，这些颗粒被葡糖化（与糖分子相连）。然后他们将这些颗粒注入患有阿尔茨海默病的小鼠体内，再观察持续10周。研究小组不仅发现，注射这种糖衣抗体不仅减少了大脑中淀粉样β肽的数量，而且还减少了最终形成的斑块的大小和密度。更重要的是，他们还发现接受治疗的小鼠比未接受治疗的小鼠有更好的学习和空间记忆能力，这意味着这种治疗不仅可能减缓疾病，而且还能缓解其症状。当然，人体试验将是必要的，以揭示该疗法是否对我们有效。研究人员说，他们的糖基纳米细胞束也可以填充其他降解大脑中淀粉样β肽的药物，从而为治疗阿尔茨海默氏症的研究开辟一个新的渠道。他们的工作已经发表在《纳米生物技术杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1348713.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1348713.htm