Nature：DeepMind大模型突破60年数学难题 解法超出人类已有认知

Nature：DeepMind大模型突破60年数学难题解法超出人类已有认知这项技术名为FunSearch，其中的Fun是函数（Function）一词的简写。利用大模型解决长期存在的科学难题，产生以前不存在的可验证且有价值*的新信息。在Nature论文配套的新闻解读中，DeepMind负责人称“我们使用大模型的方式是当做创造力引擎”。这是第一次有人证明基于大模型的系统可以超越数学家和计算机科学家的认知。它不仅新颖，而且比当今存在的任何其他东西都更有效。针对这项成果，有网友感慨：如果这是真的，那可是人类自火之后最重要的发现了。那么，FunSearch都解决了哪些问题呢？找到NP-hard问题更优解法DeepMind具体展示了两类问题，它们都属于NP-hard问题。在学界看来，没有而且可能永远也不会有一种算法能在所有情况下都在多项式时间内找到NP-hard问题的精确解。面对这样的问题，研究者通常会寻找近似解或适用于特定情况的有效算法。具体到FunSearch，它解决的第一类NP-hard问题是Capset问题，是上限集问题的一种，它的描述是这样的：在一个n维空间中的每个维度上都有等距的n个点（共n^n个，比如3维就是3*3*3），从中找出尽可能多的点构成一个集合，要求集合中任选3个点均不共线，这样的集合中最多有多少个点？如果看上去有些难以理解，不妨再了解一下Capset问题的前身——上世纪70年代遗传学家MarshaFalco发明的一套卡牌游戏。这套卡牌游戏中一共有81张牌，每张牌中都有1至3个颜色图案，同一张牌中的图案颜色、形状和阴影完都全相同。这套牌一共有3种颜色、3种形状和3种阴影，加上图案数量的不同，一共有3*3*3*3=81张，玩家需要翻开一些纸牌，找到3张牌的特殊组合。如果把这种“特殊组合”的具体方式用离散几何形式进行表达，就得到了Capset问题。Capset问题同样诞生于70年代，由牛津大学数学家RonGraham提出，而第一个重要结果直到90年代才出现。2007年，陶哲轩在一篇博客文章中提到，这是他最喜欢的开放式数学问题。在FunSearch出现之前，Capset问题最重大的突破是美国数学家JordanEllenberg和荷兰数学家DionGijswijt于2016年提出的。通过多项式方法，Ellenberg和Gijswijt将n>6时（n≤6时可精确找到最大集合）此类问题解的上确界缩小到了2.756^n。同样在n>6时，下确界的较新数字则是2.218^n，由布里斯托大学博士生FredTyrrell在2022年提出。但这个下确界仅仅存在于理论上——当n=8时，人类能构建出的最大集合中只有496个点，而按照Tyrrell的结论，点的数量应不少于585.7个。FunSearch则将集合规模扩大到了512个点——虽然和理论值依旧存在差距，但仍被视为20年来在此问题上最重大的突破。同时，Capset集合大小的下确界也被FunSearch提高到了2.2202^n。第二类是在线装箱问题：假设有一组容量为C的标准集装箱和n个物品序列（物品大小不超过C），这些物品按一定顺序到达。“在线”是指操作者无法事先看到所有的物品，但必须在物品到达时立刻决定将物品装入哪个集装箱。最终的目标，是使所用集装箱数量尽可能小。在线装箱问题引起广泛研究是从上世纪70年代开始的，最早更是可以追溯到1831年高斯所研究的布局问题。经过近200年的研究，仍然没有成熟的理论和有效的数值计算方法。传统上常用的贪心算法包括FirstFit和BestFit两种：FirstFit是指将每个物品放入第一个能容纳它的箱子中。BestFit则是将每个物品放入能容纳它的且箱子中剩余空间最小的箱子。而FunSearch则提出了新的算法，该算法在OR和Weibull两个测试数据集中，所用集装箱的数量均大幅下降。特别是在当测试集物品数目达到10万时，FunSearch找到的方案，消耗集装箱数量只比理论下界多出了0.03%。（下表中的数据表示与理论下界的差异，数字越小表现越好）那么，FunSearch是如何实现的呢？搜索“程序”而不是“答案”整体上看，FunSearch的工作流程是一个迭代过程，核心是搜索能解决问题的程序，而不是问题答案本身。搜索，正是DeepMind自AlphaGo以来一直坚持探索的路线。联合创始人ShaneLegg曾在一次访谈中作出解释：AlphaGo击败李世石的关键“第37步”从何而来？不是来自人类对弈数据，而是来自对概率空间的搜索。当前大模型只是模仿、混合不同的训练数据，要想产生真正的创造力并超越目前的架构，就需要结合搜索。回到最新成果FunSearch，系统当中有一个程序库，每次迭代时，系统会从其中搜索初始程序并输入大模型（实验用PaLM2，其他只要支持代码也兼容）。大模型在此基础上构建生成新的程序，并交给自动评估系统，得分最高的程序会被加入程序库，从而实现自我循环。其中，评估系统会根据用户的问题生成测试用例，然后判断候选程序的输出是否正确。根据复杂程度不同，判断正误的方法既包括直接检查输出值，也包括对相关函数进行调用。同时评估系统还设置有容错逻辑，避免超时等问题影响整体流程。最终，系统会根据备选程序在这些测试用例上的行为给出整体评分，为结果生成和后续程序库更新提供依据。论文合著者威斯康星大学麦迪逊分校的JordanEllenberg认为，FunSearch的一个重要特点是，人们可以看到AI产生的成功解决方案并从中学习，与之前AI的黑箱模式完全不同。对我来说最令人兴奋的是建立人机协作的新模式，我不希望用它们来替代人类数学家，而是作为力量倍增器。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1404741.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1404741.htm

SARS-CoV-2关键酶的晶体结构被揭开 为新的抗病毒药物铺平道路

SARS-CoV-2关键酶的晶体结构被揭开为新的抗病毒药物铺平道路西奈山伊坎医学院的一个研究小组获得了一种对SARS-CoV-2（引起COVID-19的病毒）的生存至关重要的酶的高分辨率晶体结构。这一发现可能有助于开发急需的新的抗病毒药物，以对抗当前和未来的冠状病毒。这种被称为nsp14的酶包含一个至关重要的区域，即RNA甲基转移酶结构域。科学界以前曾试图对其三维晶体结构进行鉴定，但这一区域一直未被发现。发表在9月8日《自然-结构与分子生物学》网络版上的一篇论文描述了这一创新过程。高级作者AneelAggarwal博士说：“能够在高分辨率下可视化nsp14的甲基转移酶域的形状，使我们对如何设计适合其活性位点的小分子，从而抑制其基本化学成分有了深入的了解。”他是西奈山伊坎医学院的药理学教授。“有了这些结构信息，并与药物化学家和病毒学家合作，我们现在可以设计小分子抑制剂，将其添加到抗病毒药物家族中，与疫苗携手对抗SARS-CoV-2。”针对SARS-CoV-2关键酶的处方抗病毒药物包括针对主要蛋白酶（MPro）酶的Nirmatrelvir，以及针对RNA聚合酶（nsp12）酶的Molnupiravir和瑞德西韦（Remdesivir）。开发针对不同酶活性的新抗病毒药物的研究一直在世界各地的实验室中加速进行，而西奈山的发现大大增加了这一努力。Aggarwal博士说：“推动我们工作的部分原因是在治疗艾滋病毒过程中获得的知识--你通常需要一种‘鸡尾酒’抑制剂来对病毒产生最大影响。”西奈山研究小组实际上开发了三种nsp14的晶体结构，每种结构都有不同的辅助因子。从这些结构中，他们确定了设计抗病毒药物的最佳支架，用于抑制RNA甲基转移酶的活动，该酶能够使病毒生存，而病毒需要这种活动。根据他们的方案，抗病毒药物将取代天然辅助因子S-腺苷蛋氨酸的位置，从而阻止甲基转移酶化学反应的发生。研究人员所阐明的晶体结构已向公众开放。它们现在可以作为全球生物化学家和病毒学家设计这些化合物的指南。使得这一发现成为可能的是科学家们有能力清除一个障碍，这个障碍在过去曾阻止其他人创建nsp14甲基转移酶域的三维晶体。“我们采用了一种被称为融合辅助结晶的方法，”研究主要作者JitheshKottur博士解释说。他是西奈山伊坎医学院的博士后研究员，也是一名晶体学家和生物化学家。“这涉及到将酶与另一种帮助它结晶的小蛋白质融合。”Aggarwal博士是一位国际公认的结构生物学家。他强调了他所在领域的研究人员对一种导致全球数百万人死亡的病毒进行持续调查工作的重要性。他说：“这种病毒进化得如此之快，以至于它可以对现在可用的抗病毒药物产生抗药性，这就是我们需要继续开发新的药物的原因。由于nsp14在各种冠状病毒及其变体中的序列高度保守（这意味着它不会发生太大的变异），我们的研究将有助于为现在和未来的冠状病毒爆发设计广谱抗病毒药物。”...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1314145.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1314145.htm

DeepMind 利用人工智能预测人类的有害基因突变

DeepMind利用人工智能预测人类的有害基因突变这个名为AlphaMissense的人工智能工具评估了所有7100万个"错义"突变，在这些突变中，人类遗传密码中的一个字母发生了变化。其中，32%被归类为可能致病，57%为良性，其余不确定。研究结果于本周二发表在《科学》杂志上。Meta公司首席执行官马克-扎克伯格（MarkZuckerberg）周二宣布，他与妻子普莉希拉-陈（PriscillaChan）共同创立的慈善组织"陈-扎克伯格倡议"（ChanZuckerbergInitiative）将建立"最大的计算系统之一，专门用于非营利性生命科学"，这说明了人工智能在生命科学领域的资源投入。它将专注于利用人工智能来模拟活细胞中发生的事情。人类专家迄今只发现了0.1%的错义变体的临床影响，这些变体改变了人体主要工作分子--蛋白质的结构。DeepMind伦敦总部的项目研究员ŽigaAvsec说："发现致病变异的实验既昂贵又费力。每种蛋白质都是独一无二的，每个实验都必须单独设计，这可能需要几个月的时间。通过使用人工智能预测，研究人员可以一次预览数千种蛋白质的结果，这有助于确定资源的优先次序，加快更复杂的研究。""我们应该强调的是，这些预测从未真正打算单独用于临床诊断，"同为该项目的研究人员程俊说。"它们应该始终与其他证据一起使用。不过，我们确实认为，我们的预测将有助于提高罕见病的诊断率，也有可能帮助我们找到新的致病基因。"AlphaMissense预测显示了两种蛋白质结构的突变（见另一张图片）。红色为有害，蓝色为良性，灰色为不确定英国政府的英格兰基因组研究所（GenomicsEngland）根据其自身对导致罕见病的基因变异的大量记录对该工具的预测进行了测试，结果令人印象深刻，副首席医疗官埃伦-托马斯（EllenThomas）说。托马斯说："我们没有参与该工具的开发，也没有提供数据对其进行训练，因此我们可以进行独立评估。它与我们已经在使用的工具完全不同。我认为这是一个巨大的进步，我们很高兴能参与到考虑使用该工具的最后阶段。"她希望AlphaMissense能被用于医疗保健领域，成为"临床科学家的副驾驶，标记出他们应该关注的变体，以便他们能更高效地完成工作"。DeepMind以其预测蛋白质结构的AlphaFold工具为基础，开发出了AlphaMissense。该人工智能工具还从大量生物证据中了解到人类和其他灵长类动物基因突变的特征，这些特征使得基因变异具有致病性或良性。该公司成立于2010年，是一家专业的人工智能开发商，2014年被Google收购，它已将该工具"免费提供给科学界"。它的预测结果将被纳入剑桥欧洲生物信息研究所（EuropeanBioinformaticsInstitute）运行的、被广泛使用的Ensembl变异效应预测器（EnsemblVariantEffectPredictor）。Avsec说，AlphaMissense也有局限性。最重要的是，它对致病性的预测"只是一般意义上的，并不能告诉我们变异体的生物物理性质"。他补充说，随着该工具的进一步开发，这些见解可能会更加清晰地显现出来。剑桥韦尔科姆-桑格研究所细胞遗传学负责人莎拉-泰克曼（SarahTeichmann）没有参与这项研究，她说，虽然个别错义突变是疾病的重要原因，但DNA中其他具有临床意义的变化超出了该工具的范围。她说："我们不应该夸大其词，说这将解决一切问题。但拥有如此强大的解释性人工智能来整合如此多的基因组数据，确实是一种进步。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1385057.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1385057.htm