ChatGPT之后 人类又打开了“基因编辑”魔盒

ChatGPT之后人类又打开了“基因编辑”魔盒就在上个月，基因编辑在商业化领域的大门终被捅破——Vertex和CRISPR联合宣布CRISPR/Cas9基因编辑疗法（商品名：Casgevy）在英国获批上市，用于输血依赖性β-地中海贫血患者。而在上周五（12月8日），FDA（美国食品药品监督管理局）正式步英国后尘，批准Casgevy上市。同一天，适应症与Casgevy具有重合性的，由bluebirdbio开发的基因编辑疗法Lyfgenia，同样获批。当基因编辑疗法开始在全球最大的创新药市场获得审批许可，这意味着，2023年岁末，人类已实质性地启动了“基因编辑”时代……福兮祸兮？01天使的手术刀基因是一段带有遗传信息的DNA片段，储存着生命的种族、血型、孕育、生长、凋亡等过程的全部信息，支撑着生命的基本构造和性能。顾名思义，基因编辑技术是一种定向改造DNA基因序列的技术。通过这项技术，人类理论上可以彻底掌握自身的命运。这项技术的起点源于1953年，沃森与克里克提出了DNA双螺旋结构，由此拉开了现代分子生物学的序幕，第一次将人类认知引入到基因层级。虽然人类发现DNA结构很早，但却在很长一段时间中对基因概念并无太多新的进展，直至20世纪70年代，人类才找到了基因编辑的可能。在研究细菌如何防御噬菌体的过程中，科学家发现细菌中存在一种特殊的酶，它能够降解噬菌体的DNA，从而保护细菌免受噬菌体的侵害，这种酶就是限制性内切酶。基于这一发现，人类开始尝试基因编辑的可能。1996年，美国基因公司SangamoTherapeutics推出了第一代基因编辑技术ZFNs，该技术可以修饰体细胞和多功能干细胞的基因组，但需要设计合成复杂的蛋白模块，构建周期长，步骤繁琐，并且无法实现对任意靶基因的结合。显而易见，如此繁琐的步骤是难以进一步商业变现的。ZFNs出现的13年后，第二代基因编辑技术TALENs问世。与ZFNs相比，虽然蛋白设计进行了简化，但仍需要耗费大量的时间设计和组装。同时，因为过大的体积，在递送到靶细胞方面更为困难，也无法进行高通量基因编辑。复杂的机制让基因编辑的进一步应用受到极大限制，这也为后续迭代路径指明了方向，那就是简便与高效。图：三代基因编辑技术对比，来源：华西证券2012年，两位年轻的女科学家埃曼纽尔·卡彭蒂耶与詹妮弗·杜德纳开发了第三代基因编辑技术CRISPR/Cas。与前两代技术相比，CRISPR/Cas最大的变化在于效率的提升，系统简单、精准、编辑效率高，操作成本低，极大降低了技术门槛，并让基因编辑有望实现临床应用的可能。基于CRISPR/Cas技术的平台价值，卡彭蒂耶与杜德纳在2020年被授予诺贝尔化学奖，而卡彭蒂耶更是在后来创立了CRISPRTherapeutics公司，并朝着临床应用场景进一步迈进。不久前上市的基因疗法Casgevy，正是CRISPR公司的核心产品，而其也成为全世界首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。Casgevy疗法类似于CAR-T疗法，都需要先从患者体内收集细胞，然后送到实验室进行改造，再回输到患者体内，实现疾病的彻底扭转。Casgevy修饰的是患者的造血干细胞，让细胞能产生高水平的胎儿血红蛋白。图：CAR-T疗法与基因疗法，来源：中金公司毫无疑问，Casgevy仅是人类征服基因的开始，理论上通过基因编辑可以治愈所有类型的疾病，尤其是很多先天缺陷的基因疾病，让人们看到了治愈的希望。更有甚者，还曾提出通过编辑衰老基因，让人类返老还童。掌握了基因编辑技术的人类，就好像握住了“天使的手术刀”，拥有了逆天改命的能力。02魔鬼的诱惑当你凝视深渊时,深渊也在凝视你。从发现基因的那一天起，人类就一直想要征服它，因为掌握了基因编辑能力，也就掌握了生命的无限可能，例如可以治愈很多药物无法治疗的基因疾病。自基因编辑技术诞生以来，围绕着其安全性、伦理等方面的争议就从未断过。突破自然的束缚，对于人类来说也未必就是一件好事，依然有太多未知需要探索。基因编辑具有不可逆性，编辑后的细胞在正常分裂后，被编辑的基因也会被继承。也就是说，人类对于基因的改变会一直在后世中流传，如果编辑进了错误或当前看不出错误的基因，那么就会造成基因污染。所以说，基因编辑不仅仅是一个学术问题，更是一个社会问题。在2018年的时候，我国曾发生了一起“基因编辑婴儿”事件。南方科技大学副教授贺建奎对外宣布，通过基因编辑手段，成功改造了一对新生儿，她们在出生时就拥有天生抵抗HIV病毒的能力。可是这并没有引起业界的轰动，反而遭到了国内外逾百名科学家联名发声反对。最终贺建奎以“非法行医罪”被判处有期徒刑3年，并处罚金300万元。产业技术是为人类服务的。如果安全和伦理两大问题无法解决，那么基因编辑的应用势必受限。抛开这两个问题不谈，现阶段想要全面推进基因疗法药物的商业化也有很多现实议题需要直面。比如在应用层面，如脱靶效应、转录效率、运输问题、适用性、长期安全性等问题亟待解决。此外，基因编辑治疗的成本也限制了它的推广，Casgevy的治疗费用可能高达200万美元。总的来看，Casgevy的上市只是基因编辑疗法迈出的商业化第一步。毕竟CRISPR/Cas技术问世才只有11年，未来还有很长的路要走。面对新的问题需要敢于直面，去攻克一个又一个难题，才是人类不断进步的动力。03又一场军备竞赛开场基因编辑技术应用前景广阔，市场潜力巨大，吸引了不少优质的国内外生物科技企业投入研究。即使在2022年的创新药寒冬中，基因治疗领域依然有至少7家公司逆势获得超亿元的大额融资，TesseraTherapeutics更是完成了超3亿美元的超级C轮。面对一级市场如此火热的投资热度，世界各国都在不断完善科技伦理审查制度，防止基因编辑技术被滥用。例如我国2022年发布的《关于加强科技伦理治理的意见》，就是国内首个对于基因编辑提出道德伦理规范的国家层面的文件。可以肯定的是：基因编辑技术的开发及应用将使生物科学发展进入到一个全新的维度，该技术在基因功能研究、药物开发、基因治疗，包括癌症、阿尔茨海默氏症、心血管疾病等领域具有广阔应用前景。但想要让这样的愿景实现，一切关键核心的还是在于人类如何使用这种工具，限制这种工具，而不被它所驱使。截至目前，我国已经有50余家公司涉足基因编辑技术，但这其中依然以初创公司为主，管线研发也多在临床早期。如博雅辑因、邦耀生物、瑞风生物、辉大基因、本导基因等，但这些公司暂时都没有登陆资本市场。由于我国基因编辑公司起步较晚，CRISPR技术的底层知识产权已被西方国家垄断，在技术研发方面依然会面临“卡脖子”的问题。轻则是支付高昂的授权费和版税，重则又会被技术封锁。鉴于基因编辑技术的强大功能，它极有可能成为下一种战略技术。因此不管我们愿不愿意，客观上，创新药赛道又一场重量级军备竞赛，开场了。（作者：青栎医曜）...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1403449.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1403449.htm

九价、三针、二十六岁：被“HPV焦虑”围猎的女孩们

九价、三针、二十六岁：被“HPV焦虑”围猎的女孩们九价难求。在小红书上，成功预约并注射HPV九价疫苗的女性，会自称“上岸”。一款针对人乳头瘤病毒的疫苗，成为房子、车子、编制之后的又一个新型奢侈品。HPV，正在成为年轻人的新型人生之痒。九价、三针、二十六岁——年轻女性最焦虑的三个数字。一定要打九价吗？如果一位女性用户在小红书搜索“九价”，她将会看到70万篇相关笔记。占据主流的话语风向是：能打上九价疫苗最好。人乳头瘤病毒（HPV）属于乳多空病毒科乳头瘤空泡病毒A属，是球形DNA病毒，能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖。目前已分离出130多种，不同的型别引起不同的临床表现，根据侵犯的组织部位不同可分为:皮肤低危型、皮肤高危型、黏膜低危型、黏膜高危型。其中黏膜高危型的16与18最易发生癌变。而被炒成奢侈品的九价疫苗，其含义是能预防九种亚型，涵盖90%以上的宫颈癌。九价比四价与二价保护的范围更广，但对年龄的要求也更严格，国内卡在了二十六岁以前。在此年龄段，境外临床研究数据以及在东亚人群中表现出的针对持续感染的保护效力，均提示其获益大于风险。宫颈癌是第一个可用疫苗预防的癌症，谁都不想错过近在咫尺的人类医疗科技的礼物。自从2018年4月默沙东生产的九价疫苗走进国内之后，预约九价疫苗就成了许多年轻女孩的人生清单上的置顶任务。图源：小红书但想必你也有所耳闻，九价难约的程度，直逼北京车牌摇号。社区医院疫苗数量有限，而适龄女性数量多，导致供不应求，排号遥遥无期。以“年”为单位的等待时间，对于接近26岁的女性来说，根本等不起。私立医院插队，价格则不可控，溢价1000-3000元不等。“约苗”小程序据媒体报道，一线城市的九价疫苗需求量大，个别私立医院会调配其他地区的九价疫苗货源。再加上黄牛与诈骗混杂其中，不乏收钱后跑路的案例。这其中的许多骗局，利用女性26岁门槛的焦虑，等着抢九价的女孩们自己掉进去。妇科科普博主@六层楼先生描述过，有女性患者向他求助，自己在私立医院约上了九价，还要被强制附加一份HPV+TCT的筛查，在原本高昂的九价疫苗费用之上，再搭上700元的检查费——这已经算是运气好了。小红书上有女性用户分享了自己的苦衷：“在上海的社区医院排号5万人，想打就要等几年，眼看快到26岁生日，只能去私立医院加价购买。本来一支九价疫苗的价格1300元，三针算下来3900元，去私立医院三针7200元。不可能不心疼钱，但也不可能不心疼自己。”在2021年12月刊发的《中国实现全球消除宫颈癌阶段性目标的研判》论文中，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤预防部主任郑莹认为，我国HPV疫苗接种率低，除了价格昂贵，“供应严重不足”也是主要原因。再加上严格限制的年龄门槛、媒体过分渲染的HPV焦虑——这些因素都让九价疫苗成为消费社会的新型奢侈品。这也是为什么，社交媒体一度流行起“看一个男人爱不爱你，就看他愿不愿意给你预约九价疫苗”的段子。图源：小红书事...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1309339.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1309339.htm

600万只老鼠作祟后 臭虫恐慌席卷法国巴黎 7所学校被迫关闭

600万只老鼠作祟后臭虫恐慌席卷法国巴黎7所学校被迫关闭法国教育部部长表示，目前已经有17所学校检测到了臭虫，其中有7所学校被迫关闭。在巴黎有一位不愿意透露姓名的教师是这样描述自己的恐慌：“我不敢坐地铁，也不敢去电影院，更不敢去学校上班，这简直就是噩梦！”当地机构在接到民众投诉后，迅速采取行动，然而，臭虫恐慌并没有因此停止，反而愈演愈烈，甚至引发国际恐慌。该市刚刚举办了巴黎时装周和橄榄球世界杯，数十万游客来到这座城市，如果这些游客回国，会不会将这些小虫子也带回去呢？越来越多的人担心臭虫会全球蔓延，结果似乎也在预料之中。在伦敦，一名维多利亚线上的乘客，在网上发布了几张关于“我在地铁上发现了臭虫，它正在我的腿上”的照片，获得大量关注和转发，于是，伦敦的臭虫恐慌也被引爆了。小小的臭虫，身长不过几毫米，为何会给人带来如此大的恐惧呢？吸血臭虫：体型虽小，但备受折磨说起臭虫，其实大家并不陌生，全球都有分布，广东深圳的小伙伴肯定非常熟悉。有网友称之为“广东特产”，是学校和工厂宿舍的常驻生物，怎么杀都杀不完；有人评价臭虫比蚊子蟑螂厉害万倍，一咬就全身过敏，奇痒无比，蚊子咬就痒一会，臭虫咬了要痒好几天；有人甚至听到臭虫就很绝望，声称被咬怕了，晚上睡着了就咬，第二天上班没精神，到晚上又咬我，都不敢睡觉了，精神都要崩溃了。臭虫，也叫作床虱，相比于蟑螂，臭虫的体型很小，体型在1-7毫米之间。属于半翅目臭虫科臭虫属的生物，以吸血为生。主要是人血，但也会吸食其他温血动物的血，例如猫狗和家禽。臭虫的生命周期分为卵、若虫和成虫。若虫发育成熟，必须经历5次蜕皮，而每一次蜕皮，至少需要一次“血包”才能顺利发育。它喜欢在夜间活动，当人类熟睡之后，爬到床上，对着人体裸露的皮肤就开始咬，尤其是人熟睡时的脸、手和脖子。和大多数吸血小虫子一样，臭虫在叮咬的时候也会注入血液抗凝剂和止痛剂，可以在人类完全不知情的情况下吸血。为了能神不知鬼不觉，臭虫在吸血时不会直接趴在皮肤上，而是牢牢扒着离皮肤最近的物体，例如床单和衣服。吃饱后，臭虫会离开，找一个隐蔽的地方躲起来，等下一次要进食的时候，才会出来。人类被咬后，皮肤会红肿，奇痒无比，个别会出现严重的过敏。如果同时有很多只臭虫吸血，那么人体很有可能出现全身中毒。对这种虫子，人类苦不堪言！叮咬带来的疼痛和瘙痒，导致睡眠不足，第二天的精神就会很差，久而久之，人会对睡觉产生恐惧，精神衰弱。最重要的是，这种虫子很难被根治！为什么说臭虫很难根治？家里虫子太多，第一直觉，就是认为家里肯定不干净，卫生堪忧！事实上，对于臭虫来说，卫生条件并不是其泛滥最主要的原因。换句话说，只要你家里出现过臭虫，即使你把家里打扫得一尘不染，臭虫依然存在，最主要的原因它擅长躲藏。最初来到你家的臭虫，可能是躲在出差的行李箱里、朋友送的二手家具，以及你外出的衣服上进入家门，然后以极快的速度繁殖并在这个家定居。一只成熟的雌性臭虫，一天可以产10个，一生可产500个卵，它会将这些卵产在墙壁缝隙里、床板上、地板内部、沙发内层等等各种隐蔽的角落。一旦臭虫在家里驻扎，简单的杀虫方式是难以解决的。热水清洗，只能解决衣服和床单上的虫子。喷杀虫剂，只能解决你肉眼看得到的虫子，而且有的虫子已经有了抗药性，杀虫剂是无效的。即使你动手能力强，能将那些跑来跑去的小虫子全部杀死，那你也很难找到已经产下的卵。目前，想要根除房间里的臭虫，只有全屋高温熏蒸，温度超过55摄氏度。这项工作，只有专业杀虫公司能够完成。最扎心的是，经过如此繁琐的杀虫步骤，只要你稍不留神，臭虫就会卷土而来。你家没了，邻居家还有，邻居家的臭虫很快就会重新占领你的房间。也正是因为这些，臭虫在很早之前，就已经是全球问题了，时不时就卷土而来。如果说，早期的臭虫泛滥，是因为脏乱差，那么现在的臭虫全球化，人类有很大的功劳。早在20世纪的时候，臭虫就已经非常普遍，美国、英国、法国等国家都有出现大量臭虫。这个时候臭虫数量大增，主要是当时有了电暖气，使得臭虫可以全年繁殖，数量越来越多。之后，人类使用了大量杀虫剂和高温熏蒸灭虫，有效遏制了臭虫的发展。在20世纪50年代的法国，臭虫可以说是几乎看不到了。但随着交通越来越便利，最近几年，尤其是新冠病毒之后，旅游业发展，臭虫乘坐各种“交通工具”再次来到法国，并迅速蔓延。面对今年臭虫带来的影响，法国预计可能要花2.3亿欧元来控制。最后总的来说，臭虫问题一直存在，今年法国尤为严重，甚至引发全球臭虫恐慌，很大一部分是媒体在推波助澜。就拿法国来说吧，官方认为，现在的臭虫数量与以往一样多，民众有点夸张了！温暖的夏季之后，臭虫数量本来就是一年之中最多的，很多博主为了蹭热度，不管是不是臭虫，只要是虫子，就发布类似“遇到臭虫”的消息。事实上，那么多地铁公交车上看到臭虫的报告，至少有50起是假的，核查后没有证据支持。但是法国民众并不这么认为，他们认为官方在为自己的不作为找借口，巴黎的脏乱才是这次臭虫爆发的根源，就和600万只老鼠是一样的。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1389301.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1389301.htm