《自然》发布2024年值得关注的七大技术 中国科学家成果首次入选

《自然》发布2024年值得关注的七大技术 中国科学家成果首次入选 大片段DNA插入美国斯坦福大学正在探索单链退火蛋白（SSAP），其能将拥有2000个碱基的DNA精准嵌入人类基因组。其他方法利用基于CRISPR的先导编辑技术，将大片段DNA精确地嵌入基因组中。2022年，麻省理工学院研究人员首次描述了通过位点特异性靶向元件（PASTE）进行可编程添加，精确嵌入多达36000个碱基的DNA。中国科学院遗传发育所研究员高彩霞领导的团队开发了PrimeRoot。这种使用先导编辑的方法能在水稻和小麦中嵌入多达2万个碱基的DNA。这项技术可赋予作物抗病性和病原体抗性，延续基于CRISPR的植物基因组工程的创新浪潮。深度学习助力蛋白质设计从头设计蛋白质已经成熟为一种实用的工具，用于生成定制的酶和其他蛋白质。在这背后，深度学习功不可没。其中，“基于序列”的算法使用大型语言模型，能够像处理包含多肽“单词”的文档一样，通过处理蛋白质序列辨别出真实蛋白质结构背后的模式。例如西班牙巴塞罗那分子生物学研究所开发的ZymCTRL，能利用序列和功能数据设计出天然酶。基于结构的算法也不遑多让。美国华盛顿大学研究团队使用RFdiffusion设计的新蛋白质可与目标表面“完美吻合”，而更新版本的RFdiffusion能使设计者计算蛋白质的形状，为编码酶、转录调节剂、制造功能性生物材料等开辟了新途径。DeepFake检测生成式AI可在几秒钟内凭空创造出有说服力的文本和图像，包括所谓的“深度伪造”内容。一种解决方案是生成式AI开发人员在模型输出中嵌入水印，其他策略侧重于对内容本身进行鉴定，通过算法识别替换特征边界处的伪影等。在工具的可获得性方面，美国国防部高级研究计划局的语义取证（SemaFor）计划开发了一个有用的“深度伪造”分析工具箱。美国水牛城大学研究团队也开发了算法库DeepFake-O-Meter，其能从不同角度分析视频内容，找出“深度伪造”内容。脑机接口美国斯坦福大学科学家开发出一种复杂的脑机接口设备。他们在肌萎缩性侧索硬化症患者的大脑中植入电极，然后训练深度学习算法。经过几周训练，患者每分钟能说出62个单词。过去几年开展的多项此类研究，证明了脑机接口技术可帮助患有严重神经损伤的人恢复失去的技能，并实现更大的独立性，包括深度学习在内的AI技术在其中发挥了重要作用。加州大学旧金山分校研究团队研制出一款脑机接口神经假体，能让因中风而无法说话的人以每分钟78个单词的速度交流。匹兹堡大学研究团队将电极植入一名四肢瘫痪者的运动和体感皮层，以提供对机械臂的快速、精确控制以及触觉反馈。脑机接口公司Synchron也在进行实验，以测试一种允许瘫痪者控制计算机的系统。超高分辨率显微成像科学家正在努力缩小超分辨率显微镜与结构生物学技术之间的差距。这些新方法能以原子级分辨率重建蛋白质结构。2022年，德国科学家借助名为MINSTED的方法，使用专用光学显微镜，能以2.3埃（约1/4纳米）的精度解析单个荧光标记。较新的方法则使用传统显微镜来提供类似的分辨率。2023年，马克斯·普朗克生物化学研究所（MPIB）开发的序列成像（RESI）方法可分辨DNA链上的单个碱基对，用标准荧光显微镜展示了埃米级分辨率；德国哥廷根大学开发出“一步纳米级扩展”（ONE）显微镜方法，可直接成像单个蛋白质和多蛋白复合物的精细结构。全组织细胞图谱各项细胞图谱计划正取得进展，其中最引人注目的是人类细胞图谱（HCA）。HCA包括人类生物分子图谱（HuBMAP）、细胞普查网络（BICCN）以及艾伦脑细胞图谱。去年，数十项研究结果纷纷出炉。6月，HCA发布了对人类肺部49个数据集的综合分析。《自然》杂志发布文章介绍了HuBMAP的进展，《科学》杂志也发布了详细介绍BICCN工作的文章。不过，HCA至少还要5年才能完成。届时，其将为人类带来巨大利益，科学家可使用图谱数据来指导组织和细胞特异性药物的研发。3D打印纳米材料科学家目前主要借助激光诱导光敏材料的“光聚合”来制造纳米材料，但这项技术也面临这一些亟待解决的障碍，如打印速度、材料限制等。在提升速度方面，2019年，香港中文大学研究团队证明，使用2D光片而非传统脉冲激光器来加速聚合，可将制造速率提高1000倍。并非所有材料都可通过光聚合直接打印。2022年，加州理工学院团队找到了巧妙的解决方法：将光聚合水凝胶作为微尺度模板，然后将其注入金属盐并进行处理。这一方法有望利用坚固、高熔点的金属和合金制造出功能性纳米结构。 ... PC版： 手机版：

Nature发布2024年值得关注的七大技术 中国科学家成果首次入选

Nature发布2024年值得关注的七大技术 中国科学家成果首次入选 值得一提的是，高彩霞团队开发的大片段DNA精准定点插入新工具PrimeRoot入选，这也是自2018年首次评选以来，第一项来自中国学者的技术成果入选。大片段DNA插入2023年12月，美国FDA批准了首个基于CRISPR-Cas9的基因编辑疗法上市，用于治疗镰状细胞病，几天前，FDA进一步批准了该疗法用于治疗输血依赖性β-地中海贫血。这是基因编辑在临床应用中的重大胜利。CRISPR-Cas9及相关基因编辑技术通过使用Cas9等核酸酶切割DNA双链实现对基因的敲除或引入小的序列变化，其很难实现精确的可编程的大片段DNA序列的插入。而最近的一些研究成果，让科学家们能够替换或插入大片段DNA。2023年4月，中国科学院遗传与发育生物学研究所高彩霞团队在 Nature Biotechnolgy 期刊发表了题为：Precise integration of large DNA sequences in plant genomes using PrimeRoot editors 的研究论文。该研究将团队之前开发的ePPE（Engineered Plant Prime Editor）与刘如谦团队开发的epegRNA（Engineered pegRNA）结合，在植物细胞内建立了dual-ePPE系统，实现了最高效率可达50%以上的短片段DNA的精准定点插入。然后将dual-ePPE与筛选出的高效的酪氨酸家族位点特异性重组酶Cre相结合，开发了能够实现大片段DNA精准插入的PrimeRoot系统。该系统在水稻和玉米中能够实现一步法大片段DNA的精准定点插入，效率可达6%，成功插入的片段长度最长达11.1kb，且插入完全精准可预测，在编辑效率和精准性上具有显著优势。高彩霞研究员，照片来源：Stefen Chow高彩霞研究员表示，PrimeRoot系统高效、精准插入大片段DNA的能力，可通过基因敲入广泛用于赋予作物对疾病和病原体的抗性，从而继续推动基于CRISPR的植物基因组工程的创新浪潮。相信这项新技术可以应用于任何植物物种。2022年11月，麻省理工学院的 Omar Abudayyeh、Jonathan Gootenberg 团队在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Drag-and-drop genome insertion of large sequences without double-strand DNA cleavage using CRISPR-directed integrases 的研究论文。该研究将来自噬菌体的丝氨酸整合酶与Cas9切口酶（只切断DNA一条链，而不造成DNA双链断裂）结合，开发了一种名为PASTE的新型基因编辑技术。PASTE在gRNA的引导下切割特定基因组位点，此时Cas9切口酶融合的逆转录酶将整合酶所需的附着位点序列整合进切割位点。通过这种方式，就可以将整合酶所需的附着位点插入基因组中的任何位置，而且这种插入不引起DNA双链断裂，此时，整合酶就可以与附着位点结合，将大片段DNA序列插入。该技术能够以更安全、更有效的方式替换突变基因，还可向哺乳动物及人类细胞中定点插入长达36kb的超长DNA片段。2022年2月，斯坦福大学丛乐团队在 Nature Cell Biology 期刊发表了题为：dCas9-based gene editing for cleavage-free genomic knock-in of long sequences 的研究论文。该研究将来自噬菌体的DNA精确重组酶单链退火蛋白（SSAP），与DNA切割活性丧失的dCas9系统结合，开发出了一种新型基因编辑工具dCas9-SSAP，可在不产生DNA双链断裂的情况下，实现长达2kb的大片段DNA的高效、精准定点插入。丛乐认为，对于体内基因编辑而言，PASTE尺寸太大，需要三个独立的AAV病毒载体毒才能递送，因此，其编辑效率可能不如尺寸更小的dCas9-SSAP。深度学习用于蛋白质设计20年前，华盛顿大学的 David Baker 等人在Science 期刊发表论文【2】，取得了一项里程碑式成就：他们使用计算工具从头设计了一个全新蛋白质Top7，该蛋白由93个氨基酸残疾组成，能够如预期般折叠，且非常稳定，但它没有任何有意义的生物学功能。David Baker教授而现在，在 David Baker 等人的努力下，从头设计蛋白质已经一种成熟的工具，用于生成定制酶，及其他基于蛋白质的药物、疫苗和药物递送载体。这种进步的大部分归因于越来越多的将蛋白质序列与其结构联系起来的数据库，但人工智能的技术进步也同样重要。例如，2023年2月，David Baker 团队在 Nature 期刊发表论文，从头设计了人造荧光素酶，这也是科学界首次基于深度学习的人工智能来创造自然界不存在的酶。2023年4月，David Baker 团队在 Science 期刊发表论文，利用基于强化学习的人工智能从头设计了全新且有功能的蛋白纳米颗粒，为疫苗和药物递送载体开发开辟了全新道路。2023年12月，David Baker 团队在 Nature 期刊发表论文，利用基于深度学习的人工智能从头设计了具有高亲和力和特异性的全新蛋白质，这为抗体设计和疾病诊断打开了新思路。脑机接口2012年，Pat Bennett 被诊断出患上了渐冻症（ALS），而且她的情况比较特殊，她的脑干更早开始恶化，她在还能行走、打字的时候，就已经无法使用嘴唇、舌头、喉部和下颚的肌肉运动来清晰地发声，她的大脑能够尝试发声，但肌肉已无法执行这一命令，从而失去了说话的能力。2022年3月，她参加了斯坦福大学 Francis Willett 教授领导的脑机接口临床试验，研究团队在她的 大脑皮层表面植入了四个微型 细电极阵列（每个阵列包含8×8个电极），用于收集单个细胞的神经活动，植入的阵列连接到金线上并通过电缆连接到电脑上，并训练人工智能（AI）来解码她试图进行的发声。Pat Bennett 在进行测试2023年8月，Francis Willett 团队将这项研究以：A high-performance speech neuroprosthesis 为题，发表在了 Nature 期刊。该论文显示，通过植入皮质内脑机接口（iBCI），并通过训练人工智能（AI）软件，能够将渐冻症（ALS）患者 Pat Bennett 大脑中的神经活动实时转化为文字，转化速度可达每分钟62个单词，总词汇量高达125000，相比已有的脑机接口速度更快、准确性更高、词汇覆盖率更大。 这项研究展示了一条可行的路径以恢复渐冻症等瘫痪者的语言沟通能力。Nature 同期还发表了来自 加州大学旧金山分校的张复伦（Edward Chang）团队题为：A high-performance neuroprosthesis for speech decoding and avatar control 的研究论文 。该研究开发了一种新型脑机接口（BCI） ，结合人工智能（AI）技术，可以高性能、实时将因脑干中风而严重瘫痪的患者大脑信号同时转化为三种输出形式： 文字 、语音和 控制一个头像 ，从而帮助严重瘫痪者恢复沟通能力。这些脑机接口装置的开发成功应用，代表了神经科学和神经工程学研究的重大进步，对于缓解因瘫痪性神经损伤和疾病而失声的人的痛苦有巨大潜力。细胞图谱Wellcome Sanger研究所的 Sarah Teichmann 和现任基因泰克公司的研究和早期开发负责人 Aviv Regev 于2016年发起了一项规模庞大、雄心勃勃的人类细胞图谱 （Human Cell Atlas，HCA） 计划。该计划有近100个国家的约3000名科学家参与，而HCA本身也是一个更广泛的细胞和分子图谱交叉生态系统的一部分，包括人类生物分子图谱计划（HuBMAP）和脑计划（BICCN）。去年，已有数十项研究展示了使用这些技术生成器官特异性图谱的进展。2023年，Nature 发布了一个论文集，重点介绍了HuBMAP的进展，Science 则发布了一篇论文集，详细介绍了BICCN的工作。人类肺部的细胞图谱描述了不同的细胞类型及其调节方式Sarah Teichmann 表示，还有相当多的工作要做，估计至少需要五年时间才能完成HCA计划。但当该计划完成时，产生的人类细胞图谱将是无价之宝。例如可以使用细胞图谱数据来指导组织和细胞特异性药物开发，还有助于了解癌症等复杂疾病的风险和病因。超高分辨率显微成像Stefan Hell 、Eric Betzig和William Moerner因打破限制光显微镜空间分辨率的“衍射极限”而获得2014年诺贝尔化学奖，... PC版： 手机版：