《自然》刊载报导肿瘤治疗领域新突破：拨回癌细胞的时钟

《自然》刊载报导肿瘤治疗领域新突破：拨回癌细胞的时钟 这些结果表明，一种治疗癌症的新方法是可能的让癌细胞恢复到更早、更正常的状态，而不是用有毒疗法杀死癌细胞。研究结果发表在今天的《Nature》杂志上。资深作者、医学博士、圣犹达综合癌症中心执行副总裁兼主任Charles W.M. Roberts说:“我们没有制造一种杀死横纹肌癌的毒性事件，而是通过使细胞恢复正常来逆转癌症状态。这种方法将是理想的，特别是如果这种模式也可以应用于其他癌症。”第一作者Sandi Radko-Juettner博士说:“我们发现了一种依赖关系，它实际上逆转了癌症状态。”Sandi Radko-Juettner博士曾是圣犹达生物医学科学研究生院的学生，现在是圣犹达血液恶性肿瘤项目的研究项目经理。“标准的癌症疗法是通过产生毒性来起作用的，这种毒性也会损害体内的健康细胞。在这里，我们似乎正在解决由横纹肌样癌中肿瘤抑制因子缺失引起的问题。”给无法用药的人下药在许多癌症中，没有容易的药物靶点。通常，这些癌症是由缺失的肿瘤抑制蛋白引起的，所以由于蛋白质缺失，没有什么可以直接靶向的。肿瘤抑制因子的丧失比蛋白质获得驱动癌症的能力更为常见。因此，寻找一种干预治疗这些肿瘤的方法是当务之急。当研究人员发现一种新的治疗方法时，他们正在寻找一种方法来治疗由肿瘤抑制蛋白SMARCB1缺失引起的一系列侵袭性癌症。圣裘德研究小组发现，一种很少被研究的蛋白质DCAF5对缺少SMARCB1的横纹肌样肿瘤至关重要。最初，他们使用依赖图谱(DepMap)门户网站(一个癌细胞系和对其生长至关重要的基因的数据库)确定DCAF5为靶标。DCAF5是横纹肌样肿瘤的最高依赖性。在最初的发现之后，科学家们从基因上删除或化学上降解了DCAF5。癌细胞恢复到非癌状态，甚至在长期小鼠模型中持续存在。“我们看到了惊人的反应，”Roberts说。“肿瘤消失了。”消除质量控制以逆转癌症通常情况下，SMARCB1是一个更大的染色质调节蛋白复合物SWI/SNF复合物的重要组成部分。出乎意料的是，该研究发现，在SMARCB1缺失的情况下，DCAF5将SWI/SNF识别为异常并破坏该复合物。当DCAF5降解它们时，研究人员发现SWI/SNF重新形成并保持其打开染色质和调节基因表达的能力。虽然SMARCB1缺失时SWI/SNF活性水平低于正常水平，但仍足以完全逆转癌症状态。“DCAF5正在进行质量控制检查，以确保这些染色质机器构建良好，”Roberts说。“想想一家组装机器的工厂。你需要进行质量检查，检查并发现缺陷，如果产品不符合标准就将其停产。DCAF5正在对SWI/SNF复合物的组装进行这样的质量评估，如果SMARCB1缺失，就告诉细胞去除复合物。”“SMARCB1的突变关闭了预防癌症的基因程序。通过靶向DCAF5，我们正在重新启动这些基因程序，”Radko-Juettner说。“我们正在逆转癌症状态，因为当这些复合物不被DCAF5破坏时，细胞变得更加‘正常’。”未来治疗癌症的机会“从治疗的角度来看，我们的结果是令人着迷的，”Radko-Juettner说。“DCAF5是一个更大的DCAF蛋白家族的一部分，该家族已被证明是药物靶向的。我们发现，当DCAF5缺失时，小鼠没有明显的健康影响，因此我们可以潜在地靶向DCAF5。这可以杀死癌细胞，但不会影响健康细胞。因此，靶向DCAF5有可能避免放射或化疗的脱靶毒性，使其成为一种有前途的治疗途径。”除了DCAF5，这一发现还可能对其他由肿瘤抑制因子缺失引起的癌症产生影响。“我们已经展示了一个美丽的原理证明，”Roberts说。“无数类型的癌症是由肿瘤抑制因子丧失引起的。我们希望我们可能已经打开了一扇门，让人们思考通过逆转而不是杀死癌症，至少针对其中一些癌症的新方法。” ... PC版： 手机版：

科学家发现利用营养物质有效治疗癌症的新方法

科学家发现利用营养物质有效治疗癌症的新方法 一个国际研究小组开发出一种治疗癌症的新方法，利用营养物质重新激活癌细胞中休眠的代谢途径。研究小组利用一种广泛存在的氨基酸酪氨酸，以纳米药物的形式输送，改变了黑色素瘤（一种严重的皮肤癌）的新陈代谢，从而抑制了癌症的生长。澳大利亚是世界上皮肤癌发病率最高的国家。这种新方法可以与现有疗法相结合，更好地治疗黑色素瘤。这项技术还有可能治疗其他类型的癌症。这项研究由复旦大学的卜文波教授和悉尼科技大学的金大勇教授领导，最近发表在著名期刊《自然纳米技术》（NatureNanotechnology）上。酪氨酸在生物体内的生物利用率有限。然而，研究人员利用一种新的纳米技术，将酪氨酸包装成被称为纳米微粒的微小颗粒，这种微粒会被癌细胞膜吸引，并很容易分解，从而促进吸收。研究小组随后在小鼠和实验室中的人源黑色素瘤细胞中测试了这种创新疗法，发现酪氨酸纳米微粒重新激活了休眠代谢途径，引发了黑色素合成，抑制了肿瘤生长。"不受控制的快速生长是癌细胞区别于正常细胞的一个关键特征。在癌细胞中，一些新陈代谢途径被过度激活，而另一些则被抑制，从而为快速扩散创造了必要的环境，"金教授说。"虽然此前已开发出一些基于代谢的癌症药物，如阻碍乳腺癌中雌激素合成的芳香化酶抑制剂和针对各种癌症中糖酵解的HK2抑制剂，但这些药物都是通过抑制过度激活代谢途径来发挥作用的。""我们的研究首次表明，通过重新激活处于休眠状态的新陈代谢途径，可以阻止癌症的发生。而这可以通过使用简单的营养物质来实现，如氨基酸、糖和维生素，它们安全、易得、耐受性好，"卜教授说。不同类型的癌症会对不同的营养物质做出反应。黑色素瘤细胞是从产生黑色素的皮肤细胞黑色素细胞发展而来的。黑色素的生成需要酪氨酸，酪氨酸能刺激黑色素的生成，因此对黑色素瘤有效。黑色素合成的重新激活迫使黑色素瘤细胞减少糖酵解（将糖转化为能量的过程），这被认为是其抗癌作用的机制。黑色素瘤细胞也容易受到热应力的影响。研究人员发现，通过将酪氨酸纳米簇治疗与近红外激光治疗相结合，他们能够在六天后根除小鼠体内的黑色素瘤，而且在研究期间黑色素瘤不会再次发生。研究结果表明，利用纳米药物治疗癌症有望开辟一个新领域。编译自/ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家揭示一种肺癌如何转化为另一种肺癌

科学家揭示一种肺癌如何转化为另一种肺癌 研究人员捕捉到肺癌转化的蛛丝马迹：免疫荧光图像显示，小细胞肺癌（紫粉色）在小鼠肺部的支气管（绿色）中扩散，支气管中含有残留的肺腺癌肿瘤细胞（蓝色）。图片来源：瓦默斯实验室埃里克-加德纳博士研究人员的研究结果发表在《科学》（Science）杂志上，他们发现，在从肺腺癌向小细胞肺癌（SCLC）转变的过程中，突变细胞似乎通过一种类似干细胞的中间状态发生了细胞身份的改变，从而促进了转变。"在人类患者身上研究这一过程非常困难。因此，我的目标是在小鼠模型中揭示肺腺癌向小细胞肺癌转化的内在机制，"研究带头人埃里克-加德纳博士说，他是刘易斯-托马斯大学医学教授、威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华-迈耶癌症中心成员哈罗德-瓦尔穆斯博士实验室的博士后研究员。这种复杂的小鼠模型耗时数年才开发完成并定性，但却让研究人员破解了这一难题。这项研究是与生理学和生物物理学助理教授、威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心成员阿什利-劳格尼（Ashley Laughney）博士，以及劳格尼实验室研究生、三院计算生物学和医学项目成员伊桑-厄利（Ethan Earlie）合作进行的。瓦默斯博士说："众所周知，癌细胞会不断进化，尤其是为了逃避有效治疗的压力。这项研究表明，新技术（包括检测单个癌细胞的分子特征）与基于计算机的数据分析相结合，可以描绘出致命癌症进化过程中戏剧性的复杂事件，揭示出新的治疗目标。"SCLC最常发生在重度吸烟者身上，但这种类型的肿瘤也发生在相当多的肺腺癌患者身上，尤其是在接受了针对一种叫做表皮生长因子受体（EGFR）的蛋白质的治疗后，这种蛋白质会促进肿瘤生长。新的 SCLC 型肿瘤对抗表皮生长因子受体疗法具有抗药性，因为它们的生长是由一种新的癌症驱动因子高水平的 Myc 蛋白所推动的。为了揭示这些癌症途径之间的相互作用，研究人员设计小鼠患上了一种常见的肺腺癌，在这种癌症中，肺上皮细胞受 表皮 生长因子受体基因突变的驱动。然后，他们把腺癌肿瘤变成了SCLC型肿瘤，这种肿瘤通常来自神经内分泌细胞。为此，他们关闭了表皮生长因子受体，同时还发生了其他一些变化，包括肿瘤抑制基因Rb1和Trp53的缺失，以及已知的SCLC驱动基因Myc的增殖。表皮生长因子受体（EGFR）和Myc等癌基因是正常控制细胞生长的基因的变异形式。它们在推动癌症生长和扩散方面的作用众所周知。另一方面，抑癌基因通常会抑制细胞增殖和肿瘤发展。令人惊讶的是，这项研究表明，致癌基因的作用方式与环境有关。虽然大多数肺细胞对Myc的致癌作用有抵抗力，但神经内分泌细胞对Myc的致癌作用却非常敏感。相反，肺气囊的上皮细胞是肺腺癌的前体，它们在表皮生长因子受体突变的作用下过度生长。Laughney 博士说："这表明，在错误的细胞类型中，'癌基因'不再像癌基因那样发挥作用。因此，它从根本上改变了我们对致癌基因的看法。"研究人员还发现了一种既不是腺癌也不是SCLC的干细胞样中间体。只有当肿瘤抑制基因RB1和TP53 发生突变时，处于这种过渡状态的细胞才会变成神经内分泌细胞。他们观察到，另一种名为Pten的肿瘤抑制因子的缺失加速了这一过程。在这一阶段，致癌基因Myc可以驱动这些中间干样细胞形成SCLC型肿瘤。这项研究进一步支持了寻找靶向Myc蛋白疗法的努力，Myc蛋白与多种癌症有牵连。研究人员现在计划利用他们的新小鼠模型进一步探索腺癌-SCLC的转变，例如详细研究免疫系统如何正常应对这种转变。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家驯服了75%癌症背后的无形怪物

科学家驯服了75%癌症背后的无形怪物 MYC 是一种无形的蛋白质，它使大多数人类癌症患者的病情恶化。加州大学河滨分校的研究人员找到了抑制它的方法，为新时代的治疗带来了希望。在健康细胞中，MYC 帮助引导转录过程，在这一过程中，遗传信息从DNA转化为RNA，并最终转化为蛋白质。"正常情况下，MYC 的活性受到严格控制。在癌细胞中，它变得异常活跃，无法正常调节，"UCR 化学副教授 Min Xue 说。Xue 说："MYC不像癌细胞的食物，更像是促进癌症快速生长的类固醇。这就是为什么MYC是75%人类癌症病例的罪魁祸首。"在项目伊始，UCR 研究小组就相信，如果能够抑制 MYC 的过度活跃，就能为控制癌症打开一扇窗。然而，找到控制 MYC 的方法是一项挑战，因为与大多数其他蛋白质不同，MYC 没有结构。薛说："它基本上是一团随机的东西。传统的药物发现管道依赖于定义明确的结构，而MYC不存在这种结构。"药物发现的创新方法Xue作为资深作者发表在《美国化学学会杂志》上的一篇新论文介绍了一种能与 MYC 结合并抑制其活性的多肽化合物。2018 年，研究人员注意到，改变多肽的刚度和形状可以提高其与 MYC 等无结构蛋白靶标相互作用的能力。MYC蛋白（灰色丝带）与DNA结合，促进癌症进展。加州大学洛杉矶分校的研究人员开发出一种分子（橙色椒盐脆饼状），能与 MYC 结合，抑制其促癌功能。资料来源：Min Xue/加州大学洛杉矶分校肽可以呈现各种形式、形状和位置。一旦将它们弯曲并连接成环，它们就无法采用其他可能的形式，因此它们的随机性很低，这有助于结合。在这篇论文中，研究小组描述了一种新的多肽，它能以所谓的亚微摩亲和力直接与 MYC 结合，这种亲和力越来越接近抗体的强度。换句话说，这是一种非常强且特异的相互作用。研究人员介绍说："与以前的版本相比，我们将这种多肽的结合性能提高了两个数量级。这使它更接近我们的药物开发目标。"目前，研究人员正在使用脂质纳米粒子将多肽送入细胞。这是一种由脂肪分子组成的小球，并不适合用作药物。展望未来，研究人员正在开发化学方法，以提高先导肽进入细胞的能力。一旦肽进入细胞，它就会与 MYC 结合，改变 MYC 的物理特性，阻止它进行转录活动。这项工作部分得益于美国国防部和国会指导的医学研究以及美国国立卫生研究院的资助。Xue在加州大学河滨分校的实验室开发分子工具，以更好地理解生物学，并利用这些知识进行药物研发。长期以来，他一直对混沌过程的化学性质感兴趣，这吸引了他去挑战驯服 MYC。"MYC基本上代表着混乱，因为它缺乏结构。这一点以及它对多种癌症的直接影响，使它成为癌症药物开发的圣杯之一，"Xue说。"我们非常兴奋，因为它现在就在我们的掌握之中"。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

研究发现癌症可以在没有基因突变的情况下发生

研究发现癌症可以在没有基因突变的情况下发生 虽然已有研究描述了这些过程对癌症发展的影响，但这是科学家们首次证明基因突变并非癌症发病的必要条件。这一发现迫使我们重新考虑 30 多年来一直认为癌症主要是遗传疾病的理论，即癌症必然是由基因组水平上累积的DNA变异引起的。通过降低多聚核蛋白的表达水平而获得肿瘤的例子。左边是正常发育过程中眼睛前体组织的例子。右图是通过降低多聚核蛋白的表达水平而诱发的肿瘤。DNA 被染成蓝色。位于细胞末端的一种蛋白质被标记为绿色，以显示细胞在组织中的组织方式。肿瘤中失去了正常的组织结构。比例尺：100 微米。图片来源： Giacomo Cavalli为了证明这一点，研究小组重点研究了能改变基因活动的表观遗传因素。通过在果蝇体内造成表观遗传失调，然后将细胞恢复到正常状态，科学家们发现基因组的部分功能仍然失调。这种现象会诱发一种肿瘤状态，这种肿瘤状态会自主维持并继续发展，即使导致肿瘤的信号已经恢复，这些细胞的癌变状态仍会保持在记忆中。这些结论将于2024年4月24日发表在《自然》杂志上，为肿瘤学开辟了新的治疗途径。说明在人类遗传学研究所（法国国家科学研究中心/蒙彼利埃大学）工作。表观遗传学研究的是在相同的 DNA 序列下，不同基因表达谱的遗传机制。基因组被定义为细胞或生物体内所含的遗传物质集合，也就是整个 DNA 序列。科学家们重点研究了被称为多聚核蛋白的表观遗传因子，它们调控着关键基因的表达，在许多人类癌症中都出现了失调。当这些蛋白被实验性地移除时，目标基因的活性就会被打乱：一些基因可以激活自身的转录并自我维持。当多聚核糖蛋白重新整合到细胞中时，一部分基因会对这些蛋白产生抗性，并在细胞分裂过程中保持失调，从而使癌症继续发展。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家通过基因编辑诱使癌细胞自毁

科学家通过基因编辑诱使癌细胞自毁 创新的关键在于引入了两个新的"开关"。第一个开关能使改造细胞在接触某种药物时，超越并主宰癌细胞群的其他部分。第二个开关会释放一种毒素，杀死现在占主导地位的改造细胞及其未改造的邻近细胞。发表在《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）上的一项研究强调，这种"双开关选择基因驱动"方法解决了现有癌症治疗方法的核心难题。一些癌细胞不可避免地会进化出抗药性机制，从而在治疗中存活下来。细胞可能会使药物失活，关闭药物靶向的通路，或做出其他分子改变以维持生命。为了应对这种情况，医生通常会使用多种药物组合，以不同的方式攻击肿瘤。然而，这些选择是有限的，尤其是对于缺乏有效治疗靶点的难治癌症。新技术采用了一种截然不同的方法。它不是寻找新的药物或靶点，而是利用肿瘤快速进化的能力来对付它。在概念验证实验中，研究人员使用了肺癌细胞和药物厄洛替尼。通常，厄洛替尼是通过阻断表皮生长因子受体蛋白的活化来发挥作用的，而表皮生长因子受体蛋白是细胞不受控制生长的驱动力。然而，科学家们改造了肺癌细胞，通过第一个"自杀基因"来逆转厄洛替尼的作用，使细胞产生抗药性，并在接触药物后迅速增殖。将厄洛替尼应用于混合修饰和未修饰的癌细胞，可使经过编辑的细胞迅速成为肿瘤样本中的主要群体。一旦达到这种效果，研究人员就停止给药。然后，他们用一种名为 5-FC 的无害化合物激活了第二个"自杀基因"。这种基因能表达一种酶，将 5-FC 转化为剧毒抗癌药物 5-FU。由于被编辑的细胞现在占了肿瘤的大部分，释放的毒素有效地杀死了整个癌细胞群。研究人员在患有非小细胞肺癌（最常见的肺癌类型）的小鼠身上测试了这种方法，发现经过改造的细胞在20天内就超越了原来的肿瘤。到第80天，肿瘤完全消退。研究小组目前正努力在其他癌症类型和药物组合上测试这种方法。如果试验成功，它将为战胜癌症提供一种新方法。 ... PC版： 手机版：