实验证明一种非阿片类药物VX-458对急性手术和非手术疼痛有效

实验证明一种非阿片类药物VX-458对急性手术和非手术疼痛有效 电压门控钠通道是调节神经元动作电位或神经冲动(沿着神经元膜移动的电荷)产生和传播的关键因素。钠通道有多种类型,NaV1.8 在外周神经系统的疼痛信号传导中起着关键作用。Vertex 制药公司最近报告了其口服非阿片类NaV1.8 抑制剂 VX-458 的三期临床试验结果。试验发现,该药物可有效治疗手术和非手术情况下的中度至重度急性疼痛。这些试验包括两项随机、双盲、安慰剂对照的关键试验,检查了 VX-458 在外科手术后的效果:腹部整形术(俗称"收腹术")和拇趾外翻切除术(拇趾外翻切除术)。关键性试验旨在收集具有统计学意义的疗效和安全性证据,以获得监管机构的上市批准。之所以选择腹部整形术,是因为它是一种软组织疼痛模型,而拇囊炎切除术则是一种骨骼疼痛模型。此外,还对该药物治疗各种手术和非手术疼痛的安全性和有效性进行了单臂3期试验。腹部整形手术和拇趾外翻切除手术后的结果在腹部整形术和拇趾外翻切除术试验中,患者在 48 小时内口服 VX-458(氢可酮和对乙酰氨基酚的复方制剂)或安慰剂。VX-458 的初始剂量为 100 毫克,之后每 12 小时服用 50 毫克,而氢可酮/对乙酰氨基酚 5 毫克/325 毫克每 6 小时服用一次。腹部整形术试验有 1118 名年龄在 18 至 80 岁之间、术后有中度至重度疼痛的患者参加;拇外翻切除术试验有 1073 名患者参加。在这两项试验中,根据患者报告的疼痛强度与基线的差异,观察到与安慰剂相比,VX-458能明显缓解疼痛。VX-458的止痛效果优于氢可酮/对乙酰氨基酚的假设在这两项试验中均未得到支持。VX-458比安慰剂起效更快,在腹部整形术和拇趾外翻切除术患者中,VX-458分别在2小时和4小时内使疼痛评分持续降低2分或2分以上(即"有意义"),而安慰剂有意义的疼痛缓解中位时间为8小时。安全性和有效性研究:手术和非手术急性疼痛第三项三期试验采用与前几项研究相同的给药方案,对256名患有其他手术和非手术急性疼痛病症的患者进行了长达14天的VX-458治疗评估。手术患者包括接受过骨科、整形外科、泌尿科和普通外科手术的患者。非手术患者包括患有上下肢疼痛、口面部疼痛和多种并发症的患者。在治疗结束后进行的患者全面评估(PGA)中,83.2%的参与者将药物治疗疼痛的效果评为"良好"、"非常好"或"优秀"。三项临床试验中的不良事件在所有三项试验中,VX-458都是安全且耐受性良好的。大多数不良事件为轻度至中度,没有严重不良事件的报告。总体而言,两项随机对照试验中的不良事件与所实施的手术一致。VX-458的不良事件发生率低于安慰剂:腹部整形术后为50.0%对56.3%,拇囊炎切除术后为31.0%对35.2%。Vertex公司首席执行官兼总裁Reshma Kewalramani说:"我们对VX-458关键项目的结果感到非常高兴,这些结果表明,在多种急性疼痛病症和情况下,VX-458具有令人信服和一致的疗效和安全性。VX-458的效益-风险特征使其有可能填补耐受性好但疗效有限的阿片类药物和有疗效但已知风险(包括成瘾可能性)的阿片类药物之间的空白。"下一步计划Vertex公司计划在2024年年中之前向美国食品药品管理局(FDA)提交VX-458的新药申请,寻求批准用于治疗中度至重度急性疼痛。此前,该公司已开展了规模较小的二期临床试验,研究VX-458治疗术后患者(腹部整形术和拇趾外翻切除术)急性疼痛的效果,并开展了一项二期研究,评估其治疗糖尿病引起的外周神经性疼痛的效果。他们还启动了一项2期研究,使用VX-458治疗因腰椎神经根受损或损伤而引起的腰骶部神经根病患者的周围神经性疼痛。Kewalramani说:"我们已经获得了FDA的突破性认证和快速通道认证,正抓紧时间提交VX-458的新药申请,为美国每年数百万急性疼痛患者提供这种非阿片类药物。" ... PC版: 手机版:

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【跨性别男性手术选项】 1. 【子宫切除术】可与卵巢切除术、输卵管切除术一并实施。 2. 【阴核释出术】使用睾酮一段时间后,将增长的阴蒂与周围组织整形,形成阴茎。一般成形阴茎长4-6厘米。 3. 【阴茎成形术】由上臂/腋下/胸部/大腿等位置的皮瓣造形阴茎。需要多次手术。一般成形阴茎长13-15厘米。 4. 【阴囊成形术与尿道延长术】常常与阴核释出术或阴茎成形术一并完成。 5. 【阴道切除术】为防止器官黏连,通常在阴茎成形术之前,医生会建议阴道切除术。 6. 【支撑物植入】植入支撑物使阴茎保持勃起状态。常与阴茎成形术一同实施。 7. 【生殖器切除术】切除所有外生殖器。 【注1】这边的信息同样适用于间性别者和指派性别为女性的非二元性别者。 【注2】是否手术,选择何种手术应由当事人决定,旁人无权干涉。

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新研究对"阿片类药物是最有效的止痛药"这一普遍观点提出质疑 一篇新的综述挑战了我们对阿片类药物在癌痛中作用的认识。研究人员在研究阿片类药物治疗癌症相关疼痛的数据时发现,这些药物对缓解癌症疼痛的实际效果存在很大的证据差距。本综述对阿片类药物是最有效的止痛药这一广为接受的观点提出了质疑。由悉尼大学牵头的这项研究强调,癌痛治疗没有"放之四海而皆准"的方法,并敦促医疗专业人员和患者在决定合适的疼痛治疗方案时仔细权衡证据。重新评估阿片类止痛药阿片类止痛药是治疗癌症疼痛最常用的药物。包括世界卫生组织在内的许多国际指南都建议使用阿片类药物来控制本底性癌痛(持续性疼痛)和突破性癌痛(本底性疼痛之外的暂时性疼痛发作)。然而,研究发现很少有试验将吗啡、羟考酮和美沙酮等常用阿片类药物与安慰剂进行比较。该研究没有发现令人信服的证据表明,在临终关怀以外的背景癌痛治疗中,吗啡比其他阿片类药物更好或更安全。尽管医生普遍将吗啡视为癌症治疗的"黄金标准疗法",许多国际临床指南也推荐使用吗啡来治疗中度至重度癌痛,因为吗啡成本低且容易获得。其他疼痛治疗方案审查还发现,包括阿司匹林和双氯芬酸在内的非甾体抗炎药(NSAIDs)在治疗背景癌痛方面的效果可能至少与某些阿片类药物相当。"缺乏将治疗癌症疼痛的阿片类药物与安慰剂进行比较的证据,这可能反映了开展此类试验所面临的伦理和后勤挑战。"悉尼大学公共卫生学院、医学与健康学院和悉尼肌肉骨骼健康中心的首席研究员克里斯蒂娜-阿卜杜勒-沙希德(Christina Abdel Shaheed)博士说:"然而,这些试验对于指导临床决策非常必要。""在实践中,阿片类药物对于生命末期的顽固性疼痛和痛苦是不可或缺的。值得强调的是,非阿片类药物,尤其是非甾体抗炎药,对某些癌症疼痛的疗效令人惊讶,而且可以避免依赖性和阿片类镇痛随时间减弱的问题,"合著者之一、美国华盛顿大学医学院的 Jane Ballantyne 教授说。合著者之一、英国华威大学的马丁-安德伍德(Martin Underwood)教授说:"如果不那么注重使用阿片类药物来减轻疼痛程度,有背景癌痛的人可能会有更好的总体生活体验。"该研究的资深作者、澳大利亚利物浦医院癌症治疗中心的马克-西德霍姆(Mark Sidhom)博士说:"我们希望这些研究结果能够帮助指导医生和患者在不同的阿片类药物治疗癌症疼痛时做出选择,并让患者在无法耐受阿片类药物或选择不服用阿片类药物时能够考虑替代药物。"主要发现这项研究审查了 150 多项已发表的临床试验数据。将阿片类药物与安慰剂进行比较的试验很少。在安慰剂对照试验中,有中度确定性证据表明,对于癌症引起的背景疼痛,他喷他多的疗效优于安慰剂。通常被认为药效较弱的阿片类药物(如可待因),或非甾体抗炎药(如阿司匹林、吡罗昔康、酮咯酸、双氯芬酸和抗抑郁药丙咪嗪),可能与"强效"阿片类药物一样适用于背景癌痛,而且副作用较少。对于突破性癌痛,芬太尼作为鼻腔喷剂、舌下喷剂、牙龈和脸颊之间的喷剂或口服喷剂可能比安慰剂更有效(尽管不能经常使用)。与安慰剂相比,芬太尼的副作用也更大。吗啡和其他阿片类药物可能会影响人体的抗癌能力。需要进行研究以确定阿片类药物与抗癌治疗或免疫系统之间是否会产生负面影响,从而确保疼痛治疗不会对有效治疗癌症的能力产生负面影响。需要开展更多的研究,尤其是关于非药物干预治疗癌症疼痛的研究。编译来源:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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新型疫苗/现有药物组合可将黑色素瘤复发风险降低49% 根据黑色素瘤研究联盟(Melanoma Research Alliance)的数据,自 2013 年以来的 10 年中,美国每年新诊断出的浸润性黑色素瘤病例数增加了 27%。晚期黑色素瘤很难治疗,存活率在很大程度上取决于癌症的发现时间。从确诊开始,局部早期黑色素瘤的五年相对存活率超过 99%;已扩散到附近淋巴结和血管的黑色素瘤(III 期)的五年相对存活率为 68%;已扩散到大脑、肺部和肠道等远处部位的黑色素瘤(IV 期)的五年相对存活率为 30%。生物制药公司 Moderna, Inc.和默克公司(在美国和加拿大以外称为默沙东)宣布了 KEYNOTE-942 研究 IIb 阶段的结果,这是一项临床试验,旨在评估新型黑色素瘤疫苗与现有抗癌免疫疗法药物相结合的长期有效性。这种疫苗由 Moderna 公司开发,名为 mRNA-4157 (V940),与默克公司的抗 PD-1 疗法 Keytruda(pembrolizumab)联合用于 157 名已手术切除的高风险(III-IV 期)黑色素瘤患者。这两种疗法都能增强免疫系统的抗癌能力。疫苗是一种个体化新抗原疗法(INT),这意味着它利用患者肿瘤的独特DNA特征来创造一种治疗方法,帮助他们的免疫系统产生抗肿瘤反应。Keytruda 能阻断癌症用来隐藏在体内的 PD-1 通路,帮助免疫系统检测和对抗癌细胞。个性化新抗原疗法:探索一药一患经过近三年的随访(中位随访时间为34.9个月),与单独使用Keytruda治疗相比,联合治疗将癌症复发或死亡风险降低了49%。此外,与Keytruda单药治疗相比,两种药物联合治疗可将发生远处转移或死亡的风险降低62%。"在KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201研究中观察到的约三年无复发生存期和无远处转移生存期的持续改善进一步证明了mRNA-4157 (V940)与Keytruda联用帮助切除的高危黑色素瘤患者的潜力,"默克公司高级副总裁兼全球临床开发肿瘤学负责人Marjorie Green博士说。"随着我们继续推进广泛的临床开发计划,评估Moderna的这种新方法,我们期待在将突破性科学成果转化为可能对患者生活产生重大影响的药物的传统基础上再接再厉。"mRNA-4157(V940)和Keytruda联合治疗最常见的不良反应是疲劳(60.6%)、注射部位疼痛(56.7%)和寒战(49%)。目前的 IIb 期试验可被视为"迷你 III 期"试验,旨在提供有关治疗效果的数据。默克公司和Moderna公司现已开始III期随机临床试验,旨在评估mRNA-4157(V940)疫苗与Keytruda联合治疗切除的高危黑色素瘤和非小细胞肺癌(最常见的肺癌类型)患者的效果。2024 年,两家公司还开始对肾细胞癌(一种肾癌)和膀胱癌患者进行联合治疗的 II 期试验。研究人员在目前正在芝加哥举行的 2024 年美国肿瘤学会(ASCO)科学年会上介绍了他们的试验结果。了解更多:Moderna ... PC版: 手机版:

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超薄、无线、光控起搏器可以为患者有效减少侵入性心脏手术 该研究的研究员李鹏举拿着一个仅有 1 微米厚的心脏起搏器原型,该起搏器通过光脉冲运行心脏的泵血得益于一系列精心计时的电信号,但如果这些电信号没有按时发出,就会导致各种问题,如中风、心脏病发作甚至致命的器官衰竭。心脏起搏器可以监测和纠正这些异常节律,但它们需要进行侵入性手术,也有一定的风险。新装置的侵入性更小它是一层仅一微米厚的薄膜,比人的头发丝薄约 100 倍,或者比最近用石墨烯制成的同样 100 微米厚的类似装置薄约 100 倍。它的重量只有五十分之一克,比普通起搏器轻 250 倍。它不需要电池,而是由光驱动。很明显,光线通常无法到达心脏(除非出了大问题),因此要在心脏旁插入一根极窄的光纤。光纤以特定的模式发光,从而触发薄膜产生电流。薄膜由两层 P 型硅制成顶层点缀着纳米级的小孔,这些小孔可以限制电流,使设备能够按需刺激心脏的特定部位,产生所需的节律。研究小组先在实验室培育的人体心脏组织中测试了该装置,然后在离体大鼠心脏中进行了测试,接着在活体小鼠和大鼠身上进行了测试,最后在活体猪身上进行了测试。在所有情况下,该技术都能根据需要刺激心脏节律,只需要内窥镜手术,而不需要打开胸腔。这种薄型心脏起搏器目前的设计是临时性的,它能溶解到一种叫做硅酸的无毒化合物中,这样就不需要再做一次手术将其取出。但研究小组表示,未来的版本可以适应不同的持续时间。研究人员还表示,该设备可用于按需以特定模式刺激神经。这可用于治疗帕金森症或慢性疼痛等疾病症状。这项研究发表在《自然》杂志上。 ... PC版: 手机版:

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火热的“减肥神药”GLP-1:下一步是什么?

火热的“减肥神药”GLP-1:下一步是什么? GLP-1药物和减肥已然成为了全球医疗保健领域最热门的话题。Jefferies的分析师在最近发布的报告中预计,到2030年,全球GLP-1类药物整体销售规模有望从2023年的24亿美元增至1650亿美元。近期,Jefferies投行与名古屋市立大学医学研究科内科、内分泌代谢学系副教授Tomohiro Tanaka展开了一场对谈。在对谈中,Tomohiro对目前获批GLP-1激动剂产品阵容评价很高,他认为这些药物易于使用,且注射形式并不妨碍其应用,礼来公司与诺和诺德公司仍将占据绝大多数份额,当前迫切需要解决产能不足的问题,提高供应量。Tomohiro认为,如果新一代口服治疗GLP-1类药物获得批准,预计市场的总体需求还会进一步上升,随着越来越多的研究表明,GLP-1药物能保护肥胖症患者的健康,有朝一日GLP-1激动剂有可能治疗更多疾病,如心力衰竭和慢性肾病。在Tomohiro看来,礼来研发的tirzepatide(中文替尔泊肽)所研发的GIP和GLP-1双重受体激动剂以及GIP受体、GLP-1、GCGR三重激动剂可以通过处理多种受体达到更好的减重效果且会降低恶心和呕吐的发生率。Tomohiro指出,在日本,人们可能不仅仅为了减肥而是出于美容目的使用这些药物,如果出现了更方便的口服类产品很可能会进一步刺激这种需求:目前唯一获批的口服GLP-1激动剂Rybelsus需要空腹服用,患者服药后30分钟内不能进食或饮水。而礼来公司的Ph3口服候选药物 Orforglipron则没有任何限制。供应问题是“减肥药”厂家的当务之急Tomohiro指出,有观点认为,有些患者可能更愿意选择口服药物,当前所有获批产品都是每周注射一次的注射剂,但使用起来非常方便,因此现在最大的问题并非是注射还是口服的问题,而是供应的问题,希望随着时间的推移,供应问题会得到妥善解决。根据摩根大通的数据,今年Wegovy在美国的平均每周处方量同比增长了148%,而Ozempic的平均每周处方量同比增长了43%,制药公司不得不扩张产能来满足市场的爆炸性需求增长。此前,诺和诺德的控股股东Novo Holdings花费165亿美元收购了制药行业最大的外包制造供应商之一Catalent,其中三大基地以110亿美元转售给诺和诺德以加快其Wegovy和Ozempic的生产。礼来也宣布对印第安纳州的新生产基地追加16亿美元投资,并在北卡罗来纳州的三角研究园(Research Triangle Park)工厂注资4.5亿美元,以提高包括替尔泊肽在内的肠促胰岛素产品产能。分析师指出,两家公司都拥有深厚的产品管线,包括正在研发中的口服药和更强效的注射药物。它们能够持续推出新的治疗方案来满足市场需求,在未来几年内,这两家公司的增长空间和竞争壁垒看起来依然坚固。口服产品更容易被患者接受Tomohiro指出,与注射药相比,口服产品可能更容易被患者接受,特别是,每天一次、不受任何食物限制的口服产品可能会非常成功,且未来口服疗法的出现会刺激对美容需求:比如,肥胖程度相对较轻但有代谢并发症的患者,如果他们无法接受注射疗法,很有可能接受口服疗法。目前唯一获批的口服 GLP-1 激动剂 Rybelsus 需要空腹服用,患者服药后30分钟内不能进食或饮水。而礼来公司的 Ph3 口服候选药物 Orforglipron 则没有任何限制。我们非常欢迎像日本盐野义制药和大冢制药正在开发的非GLP-1抑制剂候选口服类减肥药。它们不一定要像 GLP-1那样有效。但对于临床医生来说,有一系列不同的疗法可供选择是非常重要的。Tomohiro认为,双重受体激动剂以及三重激动剂靶点治疗药物的口服版本研发并不容易:多重受体激动剂注射剂之所以能如此迅速地被开发出来,是因为它们是肽,就肽而言,通过替换氨基酸来调整结构相对容易,然而,要设计出一种可选择性激动多种受体类型的口服小分子却不那么简单。更多元的治疗目标Tomohiro指出,礼来的替尔泊肽在(商品名为Mounjaro,用于治疗糖尿病;商品名为Zepbound,用于治疗肥胖)被证明在48周内可减轻20%的体重,而若要判断减重的比例则是要确定,需要减轻多大比例的体重,才能使减重治疗对并发症产生影响:研究表明,减轻7%的体重可以在很大程度上消除非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的风险,就糖尿病而言,减轻15%的体重可能就无需进行糖尿病治疗,但对于与肥胖相关的胃食管反流病,则需要减轻15-20%的体重才能减轻症状。从这个意义上说,Tomohiro认为,治疗的目标需要根据每位患者的情况量身定制,取决于患者开始治疗时的体重、体重指数和并发症:减肥手术为减肥药的使用提供了一个有用的基准。袖状胃切除术可使患者体重减轻20-30%,而Roux-en-Y胃旁路术可使体重减轻30-45%。因此,双效和三效激动剂的疗效可能与袖状胃切除术相似,而袖状胃切除术通常足以治疗肥胖症的大部分负面影响。Tomohiro指出,在日本,体重超过100公斤的患者并不多,因此对于大多数患者来说,减轻10-15%的体重可能就足 够了。因此,礼来公司的 Orforglipron(由中外制药发现,目前正处于 Ph3 试验阶段)等口服产品可能非常适合日本市场。 ... PC版: 手机版:

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