David Baker团队又一突破:首次利用生成式AI设计出全新抗体

David Baker团队又一突破:首次利用生成式AI设计出全新抗体 据 Nature 报道,这一工作提出了将人工智能驱动的蛋白质设计带入价值数千亿美元的治疗性抗体市场的可能性。抗体与流感病毒蛋白结合(来源:Juan Gaertner/Science Photo Library)相关研究论文以“Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies”为题,已发表在预印本网站 bioRxiv 上。英国牛津大学免疫信息学家 Charlotte Deane 评价道:“这是一项非常有前景的研究,它代表了将人工智能蛋白质设计工具应用于制造新抗体的重要一步。”让抗体设计更快、更容易抗体是一种免疫分子,能强力附着在与疾病相关的蛋白质上,传统的制造方法包括对动物进行免疫实验或对大量分子进行筛选,昂贵且费时。该论文的共同第一作者、华盛顿大学计算生物化学家 Nathaniel Bennett 认为,能够缩短这些昂贵的人工智能工具有可能“使设计抗体的能力民主化”。在这项工作中,研究团队利用 RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 网络,通过计算机模拟和实验验证,成功设计出了全新的抗体 VHH(单域抗体;Variable Heavy-chain of Heavy-chain antibodies)。在整个设计过程中,研究团队充分考虑了抗体与靶标之间的相互作用,力求达到最优的结合效果。据论文描述,RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 网络在抗体设计中扮演了至关重要的角色,实现了抗体结构的设计和预测,为全新抗体的生成提供了基础。其中,RFdiffusion 网络主要用于设计全新的抗体结构,特别是针对特定的抗原表位。它可以根据用户指定的抗原表位,设计出具有结合能力的抗体结构。基于 AlphaFold2/RF2 的蛋白质骨架,RFdiffusion 网络使用一系列训练过程来进行蛋白质结构的预测和优化。在训练过程中,该网络通过一系列步骤对蛋白质结构进行噪声处理,并预测去噪后的结构。这些步骤使网络能够学习并优化抗体结构,从而适应特定的抗原表位。通过训练和优化过程,该网络能够生成具有高结合亲和力的抗体结构,从而实现对特定抗原的识别和结合。用于抗体设计的RFdiffusion概述(来源:该论文)RoseTTAFold2 网络则主要用于预测抗体结构,特别是在抗体-抗原复合物中的抗体结构。它能够帮助验证设计的抗体结构与抗原的结合模式是否符合预期。基于 Transformer 神经网络架构,RoseTTAFold2 网络使用大量的蛋白质结构数据进行训练。它通过对蛋白质序列进行序列到序列的预测,从而得到全新的蛋白质 3D 结构。经过微调的RoseTTAFold2能够区分真正的复合物和诱饵复合物(来源:该论文)微调后的RoseTTAFold2与IgFold在抗体单体预测方面的比较(来源:该论文)通过对设计的抗体结构进行预测,研究团队可以更好地了解抗体与抗原之间的相互作用,并验证设计的合理性和有效性。整体上,通过设计和预测抗体结构,RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 网络为全新抗体的创新和验证提供了重要支持。人工智能设计的抗体,能用吗?利用这种方法,研究团队设计出了数千种抗体,这些抗体能识别几种细菌和病毒蛋白质(比如流感病毒用来入侵细胞的蛋白质)的特定区域以及一种抗癌药物靶标。然后,他们在实验室中制作了这些设计的一个子集,并测试了这些分子是否能与正确的靶点结合,进而验证了抗体卓越的有效性。例如,表面等离子共振(SPR)等技术,可以验证 VHH 与目标抗原的结合能力。实验结果显示,设计的 VHH 能够与目标抗原特异性结合,并表现出一定的结合亲和力。另外,X 射线晶体学或/和冷冻电镜技术,可以解析 VHH 与目标抗原的复合物结构。结构解析结果显示,设计的 VHH 与目标抗原形成特定的结合模式,VHH 的关键残基与抗原表位发生特异性相互作用,进一步证明了设计的抗体具有与目标抗原结合的能力。最后,通过 SPR 等技术,研究团队对 VHH 与目标抗原的结合亲和力进行了验证。结果显示,设计的 VHH 与目标抗原之间存在一定的结合亲和力,其亲和力值反映了两者之间的结合强度和稳定性。以上这些结果,为设计的抗体的进一步应用和开发提供了重要的实验基础和支持。然而,该研究也存在一些局限性。首先,设计的 VHH 在结合亲和力和特异性方面仍有待进一步优化和提高;其次,设计的 VHH 主要针对单一抗原进行了验证,对于多种抗原或复杂疾病的治疗效果尚待验证;另外,抗体的免疫原性、稳定性和生产成本等方面也需要进一步研究和解决。蛋白质设计,充满无限可能近年来,David Baker 团队一直致力于蛋白质设计研究,且成果显著。图|David Baker2021 年 8 月,团队研发出了一款完全免费的、新的深度学习工具 RoseTTAFold,不仅拥有媲美 AlphaFold2 的蛋白质结构预测超高准确度,而且更快、所需计算机处理能力更低。2021 年 11 月,团队进一步将 AlphaFold 2 与 RoseTTAFold 相结合,成功用于蛋白质-蛋白质复合物结构的预测。去年 4 月,他们在一篇发表在 Science 上的论文中,介绍了如何利用强化学习设计新型蛋白质设计软件,由该方法合成的蛋白质能更有效地在小鼠体内产生有用抗体。他们称,这一突破将会在疫苗领域有所贡献。去年 7 月,他们开发了一个人工智能蛋白质结构预测系统 RoseTTAFold,称可与 AlphaFold 媲美,不仅可以预测蛋白质结构,还能预测蛋白复合物结构。随后,他们也公开了 RFdiffusion 的云版本,将定制蛋白质带入了主流科研界。去年 12 月,团队在 Nature 上发表论文,展示了人工智能技术能够从头设计高亲和力的蛋白,这让科学家们更有可能创造出更便宜的抗体替代品,用于疾病检测和治疗。一项好的科学研究,不仅需要过硬的技术,也同样需要丰富的想象力。未来,抗体及蛋白质设计领域或将充满着无限可能,为人类健康和医学治疗带来新的希望。参考链接: ... PC版: 手机版:

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DNA诱饵在突破性疫苗方法中战胜病毒

DNA诱饵在突破性疫苗方法中战胜病毒 这种疫苗已在小鼠身上进行了试验,它由一个 DNA 支架组成,支架上有许多病毒抗原的拷贝。这种疫苗被称为微粒疫苗,模仿病毒的结构。以前大多数微粒疫苗的研究工作都依赖于蛋白质支架,但这些疫苗中使用的蛋白质往往会产生不必要的免疫反应,从而分散免疫系统对目标的注意力。在小鼠研究中,研究人员发现 DNA 支架不会诱发免疫反应,从而使免疫系统能够将抗体反应集中在目标抗原上。麻省理工学院生物工程学教授马克-巴特(Mark Bathe)说:"我们在这项工作中发现,DNA 不会诱发抗体,以免分散对相关蛋白质的注意力。可以想象的是, B 细胞和免疫系统正在接受目标抗原的全面训练,而这正是你想要的让免疫系统激光聚焦于感兴趣的抗原。"研究人员说,这种能强烈刺激 B 细胞(产生抗体的细胞)的方法能让人们更容易开发出针对艾滋病、流感以及 SARS-CoV-2 等难以针对的病毒的疫苗。与受到其它类型疫苗刺激的 T 细胞不同,这些 B 细胞可以持续数十年,提供长期保护。哈佛大学医学院副教授、拉贡研究所首席研究员丹尼尔-凌伍德说:"我们有兴趣探索是否能让免疫系统产生更高水平的免疫力,以抵御流感、艾滋病毒和SARS-CoV-2等传统疫苗方法所抵御的病原体。这种将针对目标抗原的反应与平台本身脱钩的想法是一种潜在的强大免疫学技巧,现在我们可以利用它来帮助这些免疫学靶向决策朝着更有针对性的方向发展"。Bathe、Lingwood和哈佛大学医学院副教授、拉贡研究所首席研究员亚伦-施密特(Aaron Schmidt)是这篇论文的资深作者,论文今天(1月30日)发表在《自然-通讯》(Nature Communications)杂志上。论文的主要作者包括麻省理工学院前博士后艾克-克里斯蒂安-瓦姆霍夫、拉贡研究所博士后拉兰斯-隆萨、哈佛大学前研究生贾里德-费尔德曼、麻省理工学院研究生格兰特-克纳普和哈佛大学前研究生布莱克-豪瑟。微粒疫苗通常由一种蛋白质纳米粒子组成,其结构与病毒相似,可携带许多病毒抗原拷贝。这种高密度的抗原能产生比传统疫苗更强的免疫反应,因为人体认为它与真正的病毒相似。目前已开发出针对乙型肝炎和人类乳头瘤病毒等少数病原体的微粒疫苗,而针对 SARS-CoV-2 的微粒疫苗也已获准在韩国使用。这些疫苗尤其擅长激活 B 细胞,使其产生针对疫苗抗原的特异性抗体。Bathe说:"免疫学领域的许多人都对微粒疫苗非常感兴趣,因为它们能产生强大的体液免疫,也就是基于抗体的免疫,它有别于基于T细胞的免疫,而mRNA疫苗似乎能更强烈地激发T细胞免疫。"不过,这种疫苗的一个潜在缺点是,用于支架的蛋白质通常会刺激人体产生针对支架的抗体。巴特说,这会分散免疫系统的注意力,使其无法如愿启动强有力的反应。他说:"中和 SARS-CoV-2 病毒需要一种疫苗以产生针对病毒尖峰蛋白受体结合域部分的抗体。当在基于蛋白质的微粒上显示这种抗体时,免疫系统不仅能识别受体结合域蛋白质,还能识别与试图引起的免疫反应无关的所有其他蛋白质。"另一个潜在的缺点是,如果同一个人接种了不止一种由相同蛋白支架携带的疫苗,例如接种了 SARS-CoV-2 疫苗,然后又接种了流感疫苗,那么他们的免疫系统很可能会立即对蛋白支架产生反应,因为他们已经做好了对蛋白支架产生反应的准备。这可能会削弱对第二种疫苗所含抗原的免疫反应。Bathe说:"如果想应用这种基于蛋白质的微粒来免疫不同的病毒(如流感),那么免疫系统就会沉迷于它已经看到并产生免疫反应的底层蛋白质支架。这可能会降低机体对实际抗原的抗体反应质量。"作为一种替代方法,Bathe 的实验室一直在开发使用 DNA 折纸制作的支架,这种方法可以精确控制合成 DNA 的结构,并允许研究人员在特定位置附着各种分子,如病毒抗原。在2020 年的一项研究中,巴特和麻省理工学院生物工程及材料科学与工程教授达雷尔-欧文(Darrell Irvine)发现,携带 30 个艾滋病毒抗原拷贝的 DNA 支架可以在实验室培育的 B 细胞中产生强烈的抗体反应。这种结构是激活 B 细胞的最佳选择,因为它与纳米级病毒的结构非常相似,而纳米级病毒的表面会显示许多病毒蛋白的拷贝。Lingwood说:"这种方法建立在B细胞抗原识别的基本原理基础之上,即如果对抗原进行阵列显示,就能促进B细胞的反应,提高抗体输出的数量和质量。"在新的研究中,研究人员换用了由 SARS-CoV-2 原始菌株中尖峰蛋白的受体结合蛋白组成的抗原。在给小鼠注射疫苗时,他们发现小鼠对尖峰蛋白产生了高水平的抗体,但对DNA支架却没有产生任何抗体。与此相反,以一种名为铁蛋白的支架蛋白为基础、涂有 SARS-CoV-2 抗原的疫苗产生了许多针对铁蛋白和 SARS-CoV-2 的抗体。"DNA 纳米粒子本身没有免疫原性,"Lingwood 说。"使用基于蛋白质的平台会对平台和感兴趣的抗原产生同样高滴度的抗体反应,这会使重复使用该平台变得复杂,因为身体会对它产生高亲和力的免疫记忆"。减少这些脱靶效应还有助于科学家们实现开发一种疫苗的目标,这种疫苗可以诱导针对任何变异的 SARS-CoV-2 甚至所有冠状病毒的广泛中和抗体,而冠状病毒是包括 SARS-CoV-2 以及导致 SARS 和 MERS 的病毒在内的病毒亚属。为此,研究人员正在探索一种附有多种不同病毒抗原的 DNA 支架能否诱导出针对 SARS-CoV-2 和相关病毒的广泛中和抗体。编译来源:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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模拟病毒的DNA粒子可提供无免疫副作用的疫苗

模拟病毒的DNA粒子可提供无免疫副作用的疫苗 DNA 粒子制成的疫苗递送平台避免了使用蛋白质粒子时出现的脱靶效应 巴特实验室/麻省理工学院微粒疫苗通常是由携带许多病毒抗原拷贝的蛋白型病毒微粒支架制成。由于它们模拟天然病毒,因此与传统疫苗相比,这些疫苗能产生更强的免疫反应。它们能激活 B 细胞,使其产生针对所传递抗原的特异性抗体。不过,微粒疫苗的一个潜在缺点是,蛋白质支架会刺激产生针对它和它所携带的抗原(也是一种蛋白质)的抗体,从而降低免疫系统对抗原的反应强度。此外,由于机体会产生针对蛋白质平台的抗体,这就限制了它今后作为疫苗载体的使用,即使是用于不同的病毒。现在,麻省理工学院的研究人员开发出了一种基于 DNA 的支架,可以避免这一问题,确保免疫系统只对抗原而不是平台做出反应。该研究的通讯作者之一丹尼尔-凌伍德说:"DNA纳米粒子本身没有免疫原性。如果使用基于蛋白质的平台,你会对平台和感兴趣的抗原产生同样高级别的抗体反应,这会使重复使用该平台变得复杂,因为机体会对它产生高亲和力的免疫记忆"。为了制作支架,研究人员采用了他们以前使用过的"DNA折纸"技术,即折叠DNA,使其模仿病毒的结构。这种技术可以在特定位置附着各种分子,如病毒抗原。将 SARS-CoV-2 穗状病毒蛋白的受体结合部分附着在 DNA 支架上后,他们在小鼠身上进行了测试。他们发现,小鼠并没有像使用蛋白质支架时那样对支架产生抗体,只是对SARS-CoV-2产生了抗体。另一位通讯作者马克-巴特(Mark Bathe)说:"我们在这项研究中发现,DNA不会诱发抗体,从而分散对相关蛋白质的注意力。你可以想象,你的 B 细胞和免疫系统正在接受目标抗原的全面训练,而这正是你想要的让你的免疫系统激光聚焦于感兴趣的抗原。"与其他类型疫苗刺激的 T 细胞不同,B 细胞可以持续数十年,提供长期保护。Bathe说:"免疫学领域的许多人都对微粒疫苗非常感兴趣,因为它们能产生强大的体液免疫,也就是基于抗体的免疫,它有别于基于T细胞的免疫,而mRNA疫苗似乎能更强烈地激发T细胞免疫。"研究结果表明,DNA 支架是基于蛋白质的平台的有效替代品,但不会产生脱靶效应,研究人员目前正在探索是否可以利用它同时传递不同的病毒抗原,以提供对一系列病毒的保护。Lingwood说:"我们有兴趣探索是否能让免疫系统产生更高水平的免疫力,以抵御流感、艾滋病毒和SARS-CoV-2等传统疫苗方法所抵御的病原体。这项研究发表在《自然通讯》杂志上。 ... PC版: 手机版:

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科学家们合成95Mat5抗体 接近研制出单一、通用的抗蛇毒血清

科学家们合成95Mat5抗体 接近研制出单一、通用的抗蛇毒血清 澳大利亚、亚洲和非洲尤其是许多致命毒蛇的栖息地。据估计,每年有多达 138000 人因被毒蛇咬伤而丧生,另有 400000 或更多的人留下终身残疾。现在,斯克里普斯研究所的科学家们发现了一种抗体,这种抗体可以阻断这些国家中的一些蛇类产生的一种主要毒素的致命作用。这项研究的通讯作者之一约瑟夫-雅尔丁(Joseph Jardine)说:"这种抗体可以对抗众多蛇类中的一种主要毒素,这种毒素每年导致数万人死亡。这对中低收入国家的人们来说可能非常有价值,因为这些国家因被蛇咬伤而造成的伤亡人数最多。"目前大多数蛇毒抗蛇毒血清都来自马和羊等供体动物。将少量毒液注射到动物体内,使其免疫系统产生反应并释放抗体,这些抗体被提取并纯化为医药级抗蛇毒血清。除了与使用捐献动物(和蛇)相关的伦理问题外,这些往往能挽救生命的抗蛇毒血清在注射时还会引起极度过敏反应。因此,研究人员开始着手解决这些局限性。研究人员比较了各种眼镜蛇的毒液蛋白质,发现所有眼镜蛇毒液中都含有一种蛋白质 - 三指毒素(3FTx),不同种类的眼镜蛇毒液中含有相似的部分。3FTx蛋白"超家族"具有不同的作用;其中许多具有神经毒性,可导致全身瘫痪。随后,研究人员开始寻找能够阻断这种蛋白质的抗体。研究人员将 16 种不同的 3FTx 基因植入哺乳动物细胞,然后在实验室中产生毒素。他们参考了一个由 500 多亿种合成人类抗体组成的抗体库,测试了哪些抗体能与银环蛇(又称中国或台湾银环蛇)的蛋白质结合,这种蛋白质与其他 3FTx 蛋白最相似。他们将搜索范围缩小到大约 3800 种抗体,并测试这些抗体是否能识别其他四种 3FTx 变体。结果有 30 种可以识别。在这 30 个变体中,在所有变体中相互作用最强的是一种名为 95Mat5 的抗体。当给小鼠注射银环蛇、印度眼镜蛇、黑曼巴和眼镜王蛇的毒素时,在所有情况下,啮齿动物不仅免于死亡,还免于瘫痪。研究人员在调查这种抗体为何如此有效时发现,它模仿了 3FTx 通常与之结合的人类蛋白质的结构。由于 95Mat5 是一种合成(单克隆)抗体,因此生产抗蛇毒血清既不需要供体动物,也不需要蛇。Jardine 说:"令人兴奋的是,我们可以完全通过人工合成的方法制造出有效的抗体我们没有对任何动物进行免疫,也没有使用任何蛇类。"虽然这种抗体能有效对抗眼镜蛇毒中的神经毒素,但研究人员强调,这种抗体本身并不是万能的抗蛇毒血清。蛇毒是一种复杂的鸡尾酒毒液,通用抗蛇毒血清需要添加针对几大类毒液的抗体,包括在眼镜蛇体内发现的其他3FTx蛋白群和蝰蛇体内常见的毒素,这正是研究人员目前正在努力的方向。研究人员说:"因此,最终的通用抗蛇毒血清可能至少需要四到五种抗体,才能有效覆盖更多的毒液类别。95Mat5的发现和开发是开发基于单克隆的通用抗蛇毒血清的重要的第一步,因为它能有效中和蛇毒中最多样、毒性最强的成分之一。"这项研究发表在《科学转化医学》杂志上。 ... PC版: 手机版:

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科学家发现一种研发疫苗的更好方法

科学家发现一种研发疫苗的更好方法 促进血细胞产生针对特定病毒蛋白的抗体是开发人用疫苗的重要一步。这对研究人员来说具有挑战性,因为受试者是否产生抗体取决于科学家如何设计和施用抗原,抗原是他们为测试疫苗有效性而施用的病毒的一部分。病毒研究的一个非常重要的方面是如何表达和纯化用于疫苗接种的抗原。用制备好的抗原对动物进行免疫,动物会产生针对抗原的特异性抗体。但科学家必须分离抗原,以确保他们开发的疫苗能够针对他们希望防治的特定疾病。一旦研究人员纯化了抗原,他们就能研制出疫苗,引导受试者产生所需的抗体。但在尝试开发实验室生产的抗原时,这种分离工作尤其耗时,因为病毒通常会迅速变异。科学家可能需要数周时间才能开发出正确的抗原。科学家们开发出了一种诱导目标特异性免疫反应的新方法。通过将抗原蛋白融合到一种源于四泛蛋白的锚膜结合蛋白中,研究人员创造出了主要显示在人体细胞表面的融合蛋白。载体蛋白将蛋白质暴露在细胞表面,诱导产生针对适当、相关抗原的抗体。另外一个优点是,这些抗原与病毒中的相应蛋白质具有相同的构象和修饰,因为它们是由与病毒自然感染的人体细胞相似的细胞制造的。这种新的显示技术有可能成为一种更可靠的免疫技术。在这项研究中,研究人员能够诱导出针对不同蛋白质的抗体,重点是导致 2019 年冠状病毒病(COVID-19)的SARS-CoV-2 病毒的受体结合域。开发出的锚蛋白使科学家们能够针对特定疾病进行免疫,而无需纯化抗原。研究人员深信,这项技术可以大大加快免疫过程。论文作者之一丹尼尔-伊万诺维奇(Daniel Ivanusic)说:"这项工作基于 SARS-CoV-2 的受体结合结构域,仅仅是一项非常有趣的免疫技术的开端。对我们来说,采用 tANCHOR 技术最具挑战性、最重要也最令人兴奋的应用是诱导针对 HIV-1 的中和抗体。我认为这将是一项伟大的工作!"编译自/scitechdaily ... PC版: 手机版:

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下棋下哭柯洁的DeepMind 这次要让生物界地震?

下棋下哭柯洁的DeepMind 这次要让生物界地震? 生物体内几乎所有的分子结构,它都可以预测。这意味着生物医学研究从此开了真 · 上帝视角,任何生物分子作用机理都将从黑盒中打开,变成透视模式。不少媒体和网友开始欢呼, 21 世纪,这下真要成生物的世纪了……要看懂这次新发布的 AlphaFold 3 有多牛,咱们就得先知道, DeepMind 和它的 AlphaFold ,曾给了分子生物圈多大的震撼……我们在九年义务教育里都学过,生物体内最多的物质就是蛋白质,而要搞清楚生物分子的底层原理,就必须知道每个蛋白质具体长啥样。这么说吧,在 AlphaFold 之前,大伙们预测蛋白质结构主要两种办法,一是用 X 光照蛋白质晶体,也就是先拍片子再分析片子,再来搞懂它长啥样。二是核磁共振 ( NMR ) 光谱,拍出大体形状轮廓,再推测它的结构。这些传统办法不仅慢,适用范围小,需要不断试错,还费钱,每拍一次片子就花好几万美金,抵一辆小米 su7 。这也是为啥蛋白质研究方向生物学家,费钱且需要大量经验……只有那些经验的老师傅,蛋白质仙人,才能更快猜到蛋白质的准确形状,少拍点片子。所以人们就琢磨,这种需要经验总结的工作能不能靠 AI 解决呢?DeepMind 就来干这事了,为了克服传统拍片子的问题,第一代 AlphaFold 选择技术路线的时候就摊牌了:不拍片子!蛋白质既然由氨基酸构成,初代 AlphaFold 用的方法就是,利用来自各处公开的已知蛋白质结构,把这些蛋白质中每一对氨基酸的距离,链接角度,汇总起来做成一张图, AI 用神经网络消化完他们,再让 AI 做出自己的预测。而 2018 年第一代 AlphaFold 一经发布,就技惊四座,力压一众实验室老师傅,获得第 13 届蛋白质结构预测大赛 ( CASP ) 冠军。AI ,很神奇吧。不过,初代 AlphaFold 有个问题,它更依赖局部数据的特征来训练,它不太能提取到较远元素之间的关系。就好像一个只会写短文,但学不会写长篇小说的作家。问题是,很多蛋白质分子有长距离的依赖性,这让初代 AlphaFold 的实力就有点捉襟见肘了。好在 2020 年发布的 AlphaFold2.0 ,用上后来在 ChatGPT 上大火的 Transformer 模型。Transformer 模型的注意力机制,则完美解决了长距离氨基酸的问题,进步有多大呢?2018 年蛋白质结构预测大赛里 1.0 版本准确度得分不到 60 分,但是 2020 年大赛里 2.0 版本拿到了惊人的 92.4 分,它能生成的范围已经涵盖了人类已知蛋白质的 98% ,更重要的是它完全开源。可以说, 2.0 版本已经基本解决了单链蛋白质的预测问题,到 2021 年,基于 2.0 改版的 AlphaFold-Multimer 发布,也支持上了多链,准确度上也取得了突破,蛋白质之间作用的预测准确率超过 70% 。所以现在很多公司也用上了它们,甚至助力了国外一些新冠疫苗研发。但在 DeepMind 看来,蛋白质结构预测上的胜利,还远远没发挥完 AI 的潜力,因为生物体内的复杂分子结构不止有蛋白质,还有核酸,小分子配体等等,这就好比你花了十年时间学刻钥匙开锁技术,结果一出师,发现大家用的都是指纹锁密码锁,用传统钥匙的人太少了!所以这次 AlphaFold 3 ,他们更新了一个更牛逼的全方位模型,不仅能预测蛋白质 DNA RNA 等各种小分子,还能揭示他们之间的互相作用。那这是怎么干的呢?答案是,他们用了 Diffusion 。对,就是大名鼎鼎的扩散模型,在 AI 绘画大火的时候,想必大家就听说过。它的原理就是把原图像不断打码,再让 AI 学会预测这些马赛克的生成过程,然后反过来实现从马赛克到图像的生成。不过,就像 AI 画画生成不好手指, Sora 椅子视频会穿模一样, Diffusion 加持下的 AlphaFold 3 也会预测错误,特别是在一些长得相似难以区分的结构上,比如各位高中有机化学里学过的手性分子。所以在这些容易出错的地方, DeepMind 用了一个叫做交叉蒸馏的操作,说白了就是让有 Transform 模型的 2 代版本先预测,再把预测数据添加到 AlphaFold 3 的训练中,也就是相当于让 2 代扮演教师,领着 3 代去做,这样就能减少预测失误。生成的效果有多好?直接看官方图吧AlphaFold 3 对 7BBV - 酶 ( 存在于一种土壤真菌体内 ) 的预测,其中酶蛋白( 蓝色 )、离子( 黄色球体 )和单糖( 黄色 )与真实结构( 灰色 )几乎重合AlphaFold 3 对感冒病毒刺突蛋白( 蓝色 )与抗体( 绿松石色 )和单糖( 黄色 )相互作用时的结构预测,与真实结构准确匹配( 灰色的)AlphaFold 3 对蛋白复合物的预测,其中蛋白质( 蓝色 )与 DNA ( 粉色 )结合,预测模型与实验测定的真实分子结构( 灰色 )近乎完美匹配除了生成质量相当哇塞,精度也是遥遥领先的原子级。在蛋白质与核酸配体的模拟上全面优于其他产品,抗原抗体的模拟也同样优秀。而操作 AlphaFold3 就更容易了。用 ChatGPT ,咱还得想办法提个好问题、写好提示词,而在 AlphaFold 3 ,你只需要输入一些分子列表,它就能预测出它们是如何组合在一起的。试想一下,原先需要花大量时间精力和资金才能观察到的现象,现在只需要在网站输入参数再单击,几分钟后就能产生极高清晰度和准确度的生物大分子模型。甚至细胞系统内部的生化过程,现象, DNA 如何发挥作用,药物和激素的反应如何进行,也全都能在极短时间内被整明白。这些遥遥领先的数据,和大家的热情好像都在说:这次发布已经不是跨越式进步了,而是革命性的突破,整个传统生物医疗的科研方式,似乎都要被改变了。不过世超觉得,乐观是好的,但是科学这玩意儿除了乐观,要的还得是中肯和严谨。在各路媒体和网友都在 “ 炸裂 ” “ 颠覆 ” “ 改变世界 ” 的时候,圈内对的不少大佬,也发表了些对 AlphaFold 3 的评价。比如颜宁教授团队就发现, 3.0 版本在一个糖蛋白预测中就翻车了,表现甚至不如前代版本。也有不少科学家吐槽 3.0 相比 2.0 它还不开源了,使用次数也有限制。甚至,还有人质疑 DeepMind 的老板 Hassabis ,他自己就创立过一家 “ 专注人工智能的药物公司 ” ,号称要 “ 利用人工智能重新定义药物发现 ” ,但从 2021 年到,今天他们还没有推出任何药物。当然这就有点在尬黑了,毕竟药物研发过程中,蛋白质结构问题只是其中一小部分,这并不能对药物研发进度产生决定性影响……总之,世超觉得 AlphaFold 的三代产品确实喜人,但在生命科学的漫漫实践长路上,它依旧有着不少难题需要去突破。不过说到底,进步总还是好事,希望 DeepMind 能再多搞点,搞快点吧。 ... PC版: 手机版:

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新型抗体瞄准流感病毒蛋白质未被探索的“阴暗面”

新型抗体瞄准流感病毒蛋白质未被探索的“阴暗面” 流感神经氨酸酶蛋白的四聚体(蓝色和浅蓝色)与针对其"暗面"的两种新型人类抗体(紫色/粉色和棕色/米色)的可变结构域结合。与催化位点朝上的 NA 四聚体的 4 倍轴一起观察。资料来源:美国国立卫生研究院这种抗体针对的是许多流感病毒(包括 H3N2 亚型病毒)中常见的 NA 蛋白的一个区域,它可能成为抗击流感对策的新目标。这项研究由美国国立卫生研究院下属的国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心的科学家领导,研究论文最近发表在《免疫》杂志上。流感每年使全球数百万人患病,并可能导致重病和死亡。虽然接种流感疫苗可以减轻疾病负担,但每个季节都需要更新疫苗,以抵御快速演变的病毒的多种毒株和亚型。能够抵御多种流感病毒的疫苗可以防止新型流感病毒和流感病毒的再次出现,而无需每年重新配制疫苗或接种疫苗。改进流感疫苗和其他对策的方法之一是在病毒表面蛋白的"保守"区域不同病毒株之间往往相对不变的部分确定新的靶点。流感病毒 NA 是一种表面蛋白,包含球状的头部和狭窄的柄部。NA 头部的底部包含一个高度保守的区域,该区域具有抗体靶标(称为表位),使其容易与抗体结合并抑制病毒,而且不会受到耐药株常见突变的影响。这一区域被称为"暗面",因为它部分位置隐蔽,而且具有相对未被探索的特性。研究人员从两名甲型 H3N2 亚型流感(季节性流感病毒的主要亚型)康复者的血液中分离出了针对 NA 暗面的人类抗体。在实验室测试中,这种抗体抑制了 H2N2 亚型(1957-1958 年导致流感大流行的亚型)病毒以及来自人类、猪和鸟类的 H3N2 病毒的繁殖。在小鼠感染亚型 H3N2 病毒前一天或感染后两天给小鼠注射这种抗体,也能保护小鼠免受致命感染,这表明这种抗体可以在这种模型中治疗和预防流感。科学家们利用低温电子显微镜这种先进的显微镜技术,分析了其中两种抗体与 NA 结合后的结构。每种抗体都针对暗面不同的、不重叠的区域,这表明该区域有多个区域,可能有助于开发对策。这些研究结果表明,NA暗面具有独特的、以前尚未开发的表位,可用于开发新的疫苗和治疗策略。研究人员认为,针对NA暗面的抗体可以与抗病毒药物或其他类型的抗体结合使用,用于干预流感,因为它们对抗药性突变的流感病毒有效。研究人员还指出,NA阴暗面靶点可被纳入下一代流感广泛保护性疫苗中。编译自:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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