巨猿研究揭示 Y 染色体比 X 染色体进化更快

巨猿研究揭示 Y 染色体比 X 染色体进化更快 猿类性染色体研究来自宾夕法尼亚州立大学、美国国家人类基因组研究所和华盛顿大学的一个国际研究小组为五个类人猿物种和一个较小类人猿物种的性染色体制作了完整的"端对端"参考基因组。他们的研究揭示了雄性特异性 Y 染色体的快速进化变化。这些发现加深了我们对性染色体进化的理解，有助于我们了解影响类人猿和人类的遗传疾病。类人猿中 Y 和 X 染色体的重要性"Y染色体对人类的生育能力非常重要，而X染色体则蕴藏着对生殖、认知和免疫至关重要的基因，"宾夕法尼亚州立大学生命科学维恩-威拉曼讲座教授、生物学教授兼研究小组组长卡捷琳娜-马科娃（Kateryna Makova）说。"我们的研究为今后研究性染色体、它们如何进化以及与之相关的疾病打开了大门。我们研究的非人类巨猿物种都濒临灭绝。获得它们完整的性染色体序列将有助于研究它们在野外的性别特异性散布及其对繁殖和生育的重要基因"。宾夕法尼亚州立大学和美国国家人类基因组研究所的研究人员领导的一项国际合作新生成了六个灵长类物种的性染色体的完整基因组，揭示了类人猿Y染色体的快速进化。这些结果可以为保护这些濒危物种提供信息，并揭示人类和我们近亲中与性有关的遗传疾病。图片来源：设计：鲍勃-哈里斯；摄影：圣地亚哥动物园和塔尔萨动物园从 Y 染色体变异性看进化的启示这种参考基因组是一个具有代表性的例子，有助于今后对这些物种的研究。研究小组发现，与 X 染色体相比，Y 染色体在不同猿类物种之间的差异很大，而且含有许多物种特有的序列。然而，它仍然受到纯化自然选择的影响这种进化力量通过清除有害突变来保护其遗传信息。这项新研究最近发表在《自然》杂志上。基因组测序的技术进步马科瓦说："2001年，研究人员对人类基因组进行了测序，但实际上并不完整。当时可用的技术意味着某些空白没有被填补，直到2022-23年由端粒到端粒（Telomere-to-Telomere，简称T2T）联盟领导的一项新的努力。我们利用人类T2T联盟开发的实验和计算方法，确定了我们在世近亲类人猿性染色体的完整序列。"类人猿的比较基因组学研究小组为五种类人猿黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩、婆罗洲猩猩和苏门答腊猩猩以及一种较小的类人猿暹罗猿制作了完整的性染色体序列。他们为每个物种的一个个体生成了序列。生成的参考基因组可作为基因和其他染色体区域的图谱，帮助研究人员对该物种其他个体的基因组进行测序和组装。这些物种以前的性染色体序列不完整，或者婆罗洲猩猩和暹罗猩猩的性染色体序列不存在。该研究的共同第一作者、宾夕法尼亚州立大学博士后研究员 Karol Pál 说："Y 染色体的测序一直是个挑战，因为它包含许多重复性区域，而且由于传统的短线程测序技术是在短时间内对序列进行解码，因此很难将得到的片段按照正确的顺序排列。T2T方法使用长读数测序技术，克服了这一难题。我们与美国国家卫生与遗传研究所（NHGRI）的亚当-菲利皮（Adam Phillippy）研究小组合作，结合计算分析的进步，使我们能够完全解决以前难以测序和组装的重复区域。通过比较 X 染色体和 Y 染色体之间以及不同物种之间的差异，包括与之前生成的人类 X 染色体和 Y 染色体的 T2T 序列的差异，我们了解到了有关它们进化的许多新情况。"Y 染色体的高变异性宾夕法尼亚州立大学医学基因组学中心主任马科瓦说："性染色体开始时与其他任何一对染色体一样，但 Y 染色体由于在其大部分长度上不与其他染色体交换遗传信息，因此在积累许多缺失、其他突变和重复元素方面一直独树一帜。"因此，研究小组发现，在六个猿类物种中，Y 染色体在包括大小在内的各种特征上的变化要比 X 染色体大得多。在所研究的猿类中，X 染色体的大小从黑猩猩和人类的 1.54 亿个 ACTG 字母（代表组成DNA的核苷酸）到大猩猩的 1.78 亿个字母不等。相比之下，Y染色体的大小从暹罗猩猩的3000万个DNA字母到苏门答腊猩猩的6800万个字母不等。例如，人类和黑猩猩之间约有 98% 的 X 染色体是一致的，但它们之间只有约三分之一的 Y 染色体是一致的。研究人员发现，部分原因是 Y 染色体更有可能被重新排列或部分遗传物质被复制。此外，在 Y 染色体上，重复序列所占染色体的百分比变化很大。根据物种的不同，重复元素占 X 染色体的 62% 到 66%，而占 Y 染色体的 71% 到 85%。与人类基因组中的其他染色体相比，X 和 Y 染色体上的这些百分比都更高。Y 染色体生存策略马科瓦说："我们发现猿猴的Y染色体正在缩小，积累了许多突变和重复，并丢失了基因。那么，为什么Y染色体没有像以前的一些假说所说的那样消失呢？我们与坦普尔大学的谢尔盖-科萨科夫斯基-庞德等人合作发现，Y染色体上仍有许多基因在净化选择一种保持基因序列完整的自然选择下进化。其中许多基因对精子发生非常重要。这意味着 Y 染色体不可能很快消失。"研究人员发现，Y 染色体上的许多基因似乎采用了两种生存策略。第一种是利用基因冗余染色体上存在同一基因的多个拷贝这样基因的完整拷贝就能补偿可能发生突变的拷贝。研究小组首次完成了猿类性染色体上多拷贝基因家族的图谱，从而量化了这种基因冗余。第二种生存策略是利用回文，即 DNA 字母表中的字母序列后跟有相同但倒置的序列，例如 ACTG-GTCA。当基因位于回文染色体内时，就能从回文染色体纠正突变的能力中获益。帕尔说："我们发现，Y染色体可以在两个回文染色体臂的重复序列之间与自身交换遗传信息。当同一基因的两个拷贝位于回文染色体内，其中一个拷贝发生突变时，可以通过与另一个拷贝进行基因交换来挽救突变。这可以弥补Y染色体与其他染色体遗传信息交换的不足。"研究小组还首次获得了猿类性染色体上回文染色体的完整序列，因为以前很难对它们进行测序和研究。他们发现，猿猴 Y 染色体上的回文染色体特别多而且特别长，但它们通常只在近亲物种之间共享。猿类基因组研究的进展研究人员还与约翰-霍普金斯大学的迈克尔-沙茨及其团队合作，对 129 只大猩猩和黑猩猩的性染色体进行了研究，以更好地了解每个物种内部的遗传变异，并寻找自然选择和其他进化力量作用于它们的证据。宾夕法尼亚州立大学生物学助理教授、论文作者之一 Zachary Szpiech 说："通过将大猩猩和黑猩猩的性染色体测序读数与我们的新参考序列进行比对，我们从之前研究过的大猩猩和黑猩猩个体中获得了大量新信息。虽然未来增加样本量将非常有助于提高我们检测不同进化力量特征的能力，但在与濒危物种合作时，这在伦理和后勤方面都可能具有挑战性，因此我们能最大限度地利用现有数据是至关重要的。"研究人员探索了能够解释大猩猩内部和黑猩猩内部 Y 染色体变异的各种因素，这一分析揭示了 Y 染色体上净化选择的额外特征。对未来研究和保护工作的影响宾夕法尼亚州立大学生物学助理教授克里斯蒂安-胡贝尔（Christian Huber）是这篇论文的作者之一，他说："我们将生物信息学技术和进化分析有力地结合在一起，使我们能够更好地解释我们的近亲类人猿性染色体的进化过程。"此外，我们制作的参考基因组将有助于未来对灵长类进化和人类疾病的研究。"编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

4.7万年前智人和尼安德特人疯狂杂交 科学家却发现Y染色体有点不对

4.7万年前智人和尼安德特人疯狂杂交 科学家却发现Y染色体有点不对 只有一条染色体除外，那就是Y染色体，尼安德特人的Y染色体在现代智人中完全找不到。那么，有趣的问题是，尼安德特人的 Y 染色体到底怎么了？尼安德特人的基因组大约76.5万至55万年前，尼安德特人和现代智人祖先在非洲各奔东西。当时，尼安德特人迁徙到欧洲，而现代智人的祖先则留在了原地。在13万到11万年前，现代智人的祖先第一次走出非洲，但这次迁徙以失败告终，并最终在近东地区逐渐消失。直到5 万至4万年前，现代智人再次迁徙到欧洲和亚洲。现代智人的重大转变被认为发生在7万年前前后变得有别于其它人属物种，所以这次迁徙直接让尼安德特人消失在了历史舞台。得益于保存完好的欧洲和亚洲尼安德特人骨骼和牙齿的DNA，科学家已经恢复了完整的男性和女性尼安德特人的基因组副本。不出所料，尼安德特人的基因组与我们非常相似，他们同样包含约20000多个基因，捆绑在23条染色体上。另一方面，他们也有22对常染色体两个副本分别来自父母，还有一对性染色体，女性拥有两条X染色体，而男性则拥有一条X染色体和一条Y染色体。科学家有许多方法在智人的基因组中寻标记到尼安德特人的DNA序列片段，所以我们现在知道，除起源于非洲的人类谱系外，现在所有人的体内都包含有尼安德特人的基因。其中，欧洲起源的人类谱系的基因组中包含了2%的尼安德特人基因系列，而亚洲和印度的谱系比例还会更高一点。不过，尼安德特人的基因似乎正在被我们逐渐剔除，因为已知一些古代智人基因组中含有的尼安德特人 DNA 序列更多，有些达到6%左右。也正因为我们知道什么基因来自尼安德特人，所以我们知道哪些特征是尼安德特人带给我们的。其中包括红头发等外表特征，还有关节炎、狼疮等疾病都与尼安德特人的基因有关，当然他们的基因也带给了我们对许多疾病的抵抗力。但是，所有这些基因都与Y染色体无关，目前没有发现现代智人携带尼安德特人Y染色体的任何部分。Y染色体很难测序，因为它含有大量重复的“垃圾DNA”，因此尼安德特人的Y染色体基因组仅进行了部分测序。科学家在已测序的尼安德特人Y染色体上发现了现代智人Y 染色体中几种相同基因的样本，但没有在现代智人的Y染色体上发现尼安德特人的部分。值得一提的是，在现代人类中，一个名为SRY的Y染色体基因启动了男性的发育，SRY基因在所有猿类中都发挥着这一作用，或许也包括尼安德特人，但目前还没有发现尼安德特人的SRY基因。尼安德特人的 Y 染色体怎么了？其实，有许多原因都会导致尼安德特人的Y染色体在今天不出现在现代智人身体中。有人认为，尼安德特人的Y 染色体从未出现在跨物种杂交中，因为只有现代智人的男性爱上（或者其它暴力手段）尼安德特女性，而没有尼安德特人男性爱上现代智人女性。不过，这个想法很难与现代人类中没有尼安德特人线粒体DNA的痕迹(仅限于女性系)的发现相协调。也有人认为，由于尼安德特人种群数量非常少，所以拥有有害基因积累的可能性非常高，所以尼安德特人的 Y 染色体在工作方面不如其竞争对手智人那么出色。由于那些带有特别有用的基因的 Y 染色体（比如产生更多、更好或更快的精子）会迅速取代群体中的其他 Y 染色体，所以随着时间推移，尼安德特人的Y染色体基因组在现代智人中完全消失。另外，考虑到人类的 Y 染色体总体上正在退化，所以也可能尼安德特人的 Y 染色体中 SRY 基因已经丢失，他们靠其它方式决定性别，所以他们的Y染色体远没有现代智人的有用，也就逐渐就消失了。还有一种最有可能的原因，就是尼安德特人的Y染色体无法与现代人类其他染色体上的基因一起工作，导致带有Y染色体的混血不育。狮虎兽在物种杂交中，如果有一方不育、罕见或不健康，那么它基本都是具有不同性染色体的那一方。这个被称为霍尔登法则，比如在哺乳动物中，雄性拥有XY染色体，那么雄性杂交后代不健康或不育的比例就更高；而在鸟类中，雄性有ZZ染色体，雌性有ZW染色体，所以它们是雌性杂交后代不健康或不育的比例就更高。霍尔登法则的具体原因还不是很明确，但是它确实普遍影响生物，例如你可能知道狮子和老虎杂交的狮虎兽，它们雌性有生育能力，但雄性都不育，就是这种情况。携带尼安德特人Y染色体的混血不生儿子或者根本就不生孩子，那么Y染色体自然就会消失了。尼安德特人到底如何灭绝的？你会发现，无论出于哪种原因，碰到现代智人并与之杂交后，尼安德特人自己的繁育肯定出了巨大的问题。他们要么因为可生育人口减少了被现代智人占有，要么因为混血不育或者有害基因的存在被淘汰，总之碰到现代智人之后，他们种群肯定是萎缩了，这对于本身就人丁凋落的他们来说是雪上加霜。每个人都想知道尼安德特人是如何灭绝的，其实现在有一个认可度较高的原因，那就是他们真的生育出现了问题。尼安德特人和现代智人在欧洲共同生活了4000-10000年，2019年一项研究指出，这个重叠的时间要远长于现代智人通过战争或流行病等方式灭绝尼安德特人所需的时间。这项研究还指出，只要生育率略有下降，那么随着时间推移，这种积累就会成为他们最终走向灭绝的重要因素。其实，不仅现代智人通过这种“基因污染”的方式让尼安德特人最终灭亡，现在许多强势的入侵物种也都是这么做的。我们知道入侵物种通常会和本土相同生态位上的物种存在资源的竞争，这通常被认为是本土物种灭绝的主要原因。其实，对于许多物种来说，基因污染也是相当关键，甚至可能就是摧毁一个物种的最后一根稻草。报道原文： ... PC版： 手机版：

Y 染色体演化速快于 X 染色体

Y 染色体演化速快于 X 染色体 科学家对 6 种灵长类动物及人类开展了一项最新研究。结果表明，包括人类在内，灵长类动物雄性 Y 染色体的进化速度快于 X 染色体。科学家比较了黑猩猩、倭黑猩猩、西部低地大猩猩、婆罗洲猩猩、苏门答腊红猩猩，以及与人类亲缘关系较远的西亚芒长臂猿的性染色体。研究人员首先使用端粒到端粒（T2T）技术对这些动物的性染色体进行了测序。结果表明，在所有研究物种中，Y 染色体的进化速度快于 X 染色体。研究还发现，即使同一属的物种，其 Y 染色体长度也差异显著。例如黑猩猩和倭黑猩猩 Y 染色体的长度存在巨大差异；苏门答腊猩猩Y染色体的长度是长臂猿 Y 染色体的两倍。相较之下，这些灵长类动物的 X 染色体则高度保守。研究人员表示，雄性灵长类动物性染色体具备一个 X 染色体和一个 Y 染色体。Y 染色体能如此快速进化的一个原因在于：它包含高度重复的遗传物质，如回文重复序列（该序列正向和反向读取均相同），因此可以保护重要基因免受复制错误的影响。 via Solidot

中国科学家实现以RNA为媒介的基因精准写入

中国科学家实现以RNA为媒介的基因精准写入 以CRISPR基因编辑技术为代表的技术进步实现了基因组单碱基和短序列尺度的精准编辑，基本解决了基因组精准编辑的挑战。然而，如何针对应用场景的需求，实现大片段DNA在基因组的高效精准整合，仍然是整个基因工程领域亟需突破的难题。该技术的突破意味着可以通过外源功能基因的精准写入，来干预多种不同位点基因突变导致的单基因遗传缺陷等疾病，从而开发更为通用的基因与细胞疗法，具有广泛的应用前景。针对这一重大技术挑战，多种基因写入技术已被开发，如CRISPR核酸酶介导的同源重组或非同源末端连接技术等，但是这些技术都依赖于DNA模板作为基因写入的供体（donor）。在实际医学应用中，DNA供体面临免疫原性高、在体（in vivo）递送困难、在基因组中具有随机整合风险等诸多挑战。相比之下，RNA供体具有免疫原性低、可被非病毒载体（例如LNP）有效递送、在细胞内迅速降解，无随机整合风险等特点，能有效应对DNA供体所面临的挑战。因此，以RNA为供体的大片段精准写入技术，在安全性、可递送性方面都具有显著的优势。然而，现有以RNA为供体的技术，要么无法实现>200 bp的DNA片段高效整合（如引导编辑等），要么依靠基因组随机整合从而带来基因组随机突变风险（如逆转录病毒等）。是否能够以RNA作为供体，实现功能基因尺度的大片段DNA基因组精准定点整合？仍然是基因工程领域面临的挑战。2024年7月8日，Cell杂志以长文形式在线发表了中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院李伟研究员与周琪研究员团队合作完成的题为All-RNA-mediated Targeted Gene Integration in Mammalian Cells with Rationally Engineered R2 Retrotransposons的研究论文。该研究结合基因组数据挖掘和大分子工程改造等手段，开发了使用RNA供体进行大片段基因精准写入的R2逆转座子工具，能够在多种哺乳动物细胞系、原代细胞中实现大片段基因（>1.5 kb）高效精准的整合，最高效率超过60%，成功实现了全RNA介导的功能基因（DNA）在多种哺乳动物基因组的精准写入，为新一代创新基因疗法的发展提供了基础。作为基因组进化的源动力之一，转座子可以通过在不同基因组间的"跳跃"，实现自我的复制与扩增。其中，以RNA作为媒介的R2逆转座子的"跳跃"机制与以RNA作为供体的基因写入工具的开发思路不谋而合。同时，该类逆转座子天然倾向于整合在真核生物固定的28S rDNA基因组位点，这一位点在人基因组中拷贝数目多（约219个），且远离蛋白编码基因，是适合于外源基因整合的安全港位点（"safe harbor"loci）。因此，R2逆转座子是以RNA为供体的大片段基因写入工具开发的有力的候选者。然而，尽管R2逆转座子早在上世纪80年代就被发现，其在哺乳动物细胞中的功能性质尚未被系统性地探索，迄今为止，未能被利用来在哺乳动物细胞中实现大片段功能基因的有效整合。在本研究中，研究团队首先通过数据挖掘，全面系统地分析了自然界中R2逆转座子元件的生物多样性；通过构建基于RNA供体的基因写入的报告体系，成功筛选出在哺乳动物细胞中具有完整GFP功能基因整合活性的R2Tg系统（来源于一种鸟Taeniopygia guttata 的基因组）。随后，研究团队针对R2Tg系统发挥功能所必需的两个关键组分：R2蛋白质以及供体RNA，进行了系统性的功能探索与工程化改造，最终获得了在人细胞系中基因整合效率超过20%的en-R2Tg工具。系统的工程化改造获得en-R2Tg工具由于R2蛋白质可以通过mRNA表达，且供体RNA本身也是RNA，那么，en-R2Tg工具能否以全RNA形式介导的基因的高效精准写入？为了探究这一点，研究人员通过体外合成获得了编码R2蛋白质mRNA以及供体RNA，并使用脂质体递送的方式将两条mRNA导入人的细胞中。结果显示，en-R2Tg工具能够高效整合多个与疾病治疗相关基因，且这些基因能够有效表达功能蛋白。能够以全RNA的形式发挥功能，意味着en-R2Tg工具可以使用安全性已经在临床上得到证明的LNP纳米材料来进行递送，这将有可能解决长久以来基因写入工具依赖病毒载体进行高效递送的难题。研究团队发现，使用LNP递送en-R2Tg工具在人的肝脏细胞系中能够实现25%的基因整合效率。此外，研究团队还证明R2工具在人类原代细胞中同样具有活性；同时，通过显微注射将en-R2Tg工具导入小鼠胚胎，成功实现了超过60%的GFP基因定点整合效率。本研究的另一关键点在于，工程化改造的en-R2Tg工具是否还保留有天然R2逆转座子的28S rDNA位点特异性整合这一性质？为了回答这一问题，研究人员结合无偏好的基因整合富集高通量测序以及全基因组三代测序方法，发现en-R2Tg工具在全基因组范围内展现了极高的基因整合特异性，大于99%的外源基因都精准整合到28S rDNA安全港位点。同时，结合qRT-PCR以及RNA-Seq实验，研究人员发现en-R2Tg工具对细胞的转录组状态几乎没有影响。这说明 en-R2Tg 介导的基因写入是位点精准特异的，可以有效避免逆转录病毒等技术所产生的基因随机整合导致的基因突变风险。综上，该研究基于自然界存在的R2逆转座系统，结合数据分析和工程化改造方法，成功开发了全RNA介导的、高效精准的基因写入技术，首次在多种人和小鼠细胞系及原代细胞中实现了功能基因的定点整合。R2基因精准写入工具在递送和安全性方面具有显著优势，未来有望基于此工具开发在体功能基因回补写入以及在体生成CAR-T细胞等全新的疾病治疗方法。值得注意的是，R2基因写入技术目前无法实现在不同基因组位点的可编程写入，且在人原代细胞中的基因写入效率较低，因此未来需要进一步发展和优化。开发全RNA介导的、高效精准的哺乳动物细胞大片段功能基因写入工具该研究由中国科学院动物研究所与北京干细胞与再生医学研究院合作完成，中国科学院动物研究所博士后陈阳灿、博士生骆胜球、博士后胡艳萍、博士生毛邦炜、王鑫阁与卢宗宝为本研究共同第一作者，中国科学院动物研究所李伟研究员与周琪研究员为共同通讯作者。该研究工作得到科学技术部、国家自然科学基金委员会、中国科学院、北京市自然科学基金等的大力支持。 ... PC版： 手机版：

他耗资4000万美元造出新细菌 又想创造新生命

他耗资4000万美元造出新细菌 又想创造新生命 只有当我们能够去创造生命的时候，才可能真正理解生命的本质，这也是生命科学领域研究一直想要做到的事。那么，我们该如何去创造生命？生命科学领域中的一个基本规则是“中心法则”，即遗传信息可以从 DNA 复制自身，同时也可以传递给 RNA，并由RNA传递给蛋白质，完成遗传信息的转录和翻译过程，这个过程就是创造生命的过程。因此从理论上说，只要我们能够创造出 DNA，就有可能实现人工创造生命，进而深入理解生命的本质。人类的“人造生命”发展史人造生命是指从其他生命体中提取基因，建立新的人工染色体，随后将其转入已被剔除了遗传物质的细胞中，最终由这些人工染色体控制这个细胞，发育变成新的生命体。人造生命的发展历程虽然较短，却充满着创新和突破。1953 年，沃森和克里克提出了著名的 DNA 双螺旋结构模型，从此开启了分子生物学时代。到了 20 世纪 70 年代，赫伯特·博耶和斯坦利·科恩分别实现了限制性内切酶对双链 DNA 的剪切，以及质粒 DNA 到大肠杆菌的转入，这两项创新成果标志着基因工程的诞生。随后，桑格发明的 DNA 测序技术实现了 DNA 序列的精确“阅读”。接着，保罗·伯格和沃尔特·吉尔伯特通过开发分子克隆技术，进一步促进了重组 DNA 技术的发展。这些突破性的技术都为人造生命的研究奠定了重要基础。其中，2010 年 5 月由美国生物学家克雷格·文特尔团队取得的成就标志着人造生命领域的一次重大突破。他们在实验室中通过化学合成了一整个基因组，随后将这个合成基因组植入到一个空细胞中。这个细胞随后根据植入的基因指令开始自我复制和增殖，最终形成新的细胞。尽管有些科学家持有保留意见，认为文特尔的成果只是以一个自然的、先前存在的残留细胞为基础的，并没有创造出真正的生命，但他的实验仍然证明了人造基因组可以为细胞提供动力，这为未来真正的人造生命提供了重要的启示。人造生命的科学狂人：克雷格·文特提到人造生命，就不得不提这一领域的泰斗、科学狂人克雷格·文特。他是美国著名的生物学家和企业家，以在科学界的重大成就而闻名。他的成就包括“一人单挑六国科学家，完成人类基因组计划”和“制造新生物”，这两项工作都是震撼全世界科学界的突破。“科学狂人”克雷格·文特（图片来源：克雷格·文特研究所官网主页）20 世纪 90 年代，由美国、英国、法国、德国、日本和中国等 6 个国家的顶级科学家共同参与人类基因组计划，预计花费 30 亿美元来完成人类基因组测序。然而，当时间和花费过半时，他们却仅完成了 3% 的测序工作。与此同时，克雷格·文特成立了塞莱拉基因公司，一个私营性质的基因研究机构，开发了如“霰弹枪”的新型测序技术，并迅速追上了多国合作小组的进度。后来，克雷格·文特与六国科学家合作，于 2001 年初成功完成了人类基因组草图。在人类基因组计划完成后，克雷格·文特很快就有了新的理想，这个理想可能是生命科学的终极目标：创造新的生命形式。克雷格·文特计划利用 DNA 小片段，合成新的基因组，并将其转入已经被剔除了本身基因组的细菌之中，观察这微小的细菌能否进行新陈代谢和繁殖。经过研究团队十几年不懈的努力，耗资超过 4000 万美元，克雷格·文特研究团队终于在 2010 年创造出全新的细菌。克雷格·文特认为，“这是地球上第一个，父母是电脑却可以进行自我复制的物种。”目前，克雷格·文特又展开了一系列新的研究，他把自己的游艇改装成研究船，带领团队成员远征百慕大群岛附近的马尾藻海，希望就地取材，绘制出该海域生态系统中所有微生物的基因组图谱。克雷格·文特的终极目标是利用海洋中寻找到的基因，设计出全新的生命形式。这些生命将具备捕获二氧化碳、遏制温室效应的能力，还能清理核废料，并产生大量氢原子。这项全新生命形式的发展将有望改变全球能源经济的现状。克雷格·文特的研究旅程从人类基因组测序，到人工合成细菌，再到从海洋中寻找有益基因以设计全新生命，始终贯穿一个主线：从基因到生命。无论是认识基因、合成基因，或是寻找新基因，克雷格·文特所有研究都是为创造生命绘制蓝图，最终实现人造生命的使命，回答了“科学真的可以创造生命”这一重要命题。酵母人工染色体合成的突破之路细菌和酵母分别是原核和真核生物的典型代表，能够合成这两者的基因组，就能为合成生命奠定重要的理论基础，丰富人造生命的知识储备。作为原核生物的细菌，科学家合成其基因组并创造全新的生命尚且花费了十几年的时间。那么作为真核生物的酵母，其基因组有 16 条染色体，合成的复杂性和难度可想而知。为此，国际上发起了酵母基因组合成计划（Sc2.0），这是人类首次尝试对真核生物的基因组进行从头设计合成，旨在重新设计并合成酿酒酵母全部 16 条染色体。该项目于 2011 年启动，由来自中国、美国、英国、新加坡、澳大利亚等国的超过 200 位科学家共同参与。研究人员在从头合成酵母基因组序列的过程中面临了诸多挑战。由于酵母基因组中存在大量重复序列，他们去除了转座子和重复元件，并重新编码终止密码子。同时，研究人员对基因序列进行了碱基删除、插入和替换的工作，确保合成菌株与天然菌株的表型相同的同时，也保证了基因组的稳定性。2017 年《Science》封面展示的酵母基因组结构模型，其中金色代表已经完成全合成的染色体；白色代表天然染色体 （图片来源：《Science》官网）根据以上原则和标准，2014 年，纽约大学的 Jef Boeke 教授领衔的研究团队成功创建出了第一条人工酵母染色体最小的 3 号染色体。这一成果开启了真核生物基因组合成的先河。到 2017 年，Sc2.0 团队完成了人工合成酵母基因组 16 条染色体中的 5 条，其中 4 条由中国科学家完成。具体来说，天津大学元英进院士团队负责了 5 号和 10 号染色体的合成；清华大学戴俊彪研究员团队负责 12 号染色体的设计合成；华大基因杨焕明院士团队负责酵母 2 号染色体的从头设计与全合成。到了 2023 年，Sc2.0 计划迎来新的里程碑式突破，华大基因沈玥研究员团队完成酵母 7 号和 13 号染色体的从头设计与全合成，以及 tRNA 新染色体的构建。这标志着酵母的全部 16 条染色体的合成工作已圆满完成。此外，该团队还成功构建了一种包含 50%合成 DNA 的酵母菌株，这种酵母菌株不仅能够活跃增殖，还展现了正常的细胞形态、长度和形状。2023 年《Cell》发表文章描述了酵母染色体的整合过程：将含有不同合成染色体的酵母细胞进行杂交，在后代中寻找携带两条合成染色体的个体，经过漫长的杂交过程，科学家们逐渐将他们先前合成的所有染色体（6 条完整染色体和 1 条染色体臂）整合到同一个细胞中（图片来源：参考文献[5]）参与酵母基因组合成计划的中国科学家代表，从左到右依次为：李炳志、戴俊彪、杨焕明、元英进、沈玥（图片来源：人民日报）人造细胞再升级：逼近真实活细胞人工合成细菌和酵母主要解决基因组合成的问题，然而活细胞执行功能主要还是依靠蛋白质。2024 年 4 月 23 日，美国科学家在《自然·化学》（Nature Chemistry）杂志上发表了一项最新研究成果，他们通过操纵 DNA 和蛋白质，创造出类似人体细胞的人造细胞，这一成果对再生医学、药物输送和诊断工具等领域具有重要意义。细胞支架是细胞内部的重要支架结... PC版： 手机版：

科学家揭示对基因组健康至关重要的145个基因

科学家揭示对基因组健康至关重要的145个基因 2月14日，《自然》杂志发表了一项新研究，通过对近千个转基因小鼠品系进行系统筛选，发现了一百多个与DNA损伤有关的关键基因。这项工作为癌症进展和神经退行性疾病提供了见解，也为蛋白质抑制剂提供了潜在的治疗途径。基因组包含生物细胞内的所有基因和遗传物质。当基因组稳定时，细胞就能准确地复制和分裂，将正确的遗传信息传递给下一代细胞。尽管基因组非常重要，但人们对影响基因组稳定性、保护、修复和防止 DNA 损伤的遗传因素知之甚少。突破性研究及其影响在这项新研究中，威康-桑格研究所的研究人员与剑桥大学英国痴呆症研究所的合作者一起，着手更好地了解细胞健康的生物学特性，并找出维持基因组稳定性的关键基因。研究小组利用一组转基因小鼠品系，确定了 145 个在增加或减少异常微核结构的形成中起关键作用的基因。这些结构表明基因组不稳定和 DNA 损伤，是衰老和疾病的常见标志。当研究人员敲除DSCC1基因时，基因组不稳定性的增加最为显著，异常微核的形成增加了五倍。缺乏该基因的小鼠具有与人类凝聚素病症患者相似的特征，这进一步强调了这项研究与人类健康的相关性。通过 CRISPR 筛选，研究人员发现DSCC1缺失引发的这种效应可以通过抑制蛋白质 SIRT1 得到部分逆转。这些发现有助于揭示影响人类基因组一生健康和疾病发展的遗传因素。该研究的资深作者、剑桥大学英国痴呆症研究所的加布里埃尔-巴尔穆斯（Gabriel Balmus）教授说："继续探索基因组不稳定性对于开发针对遗传根源的定制治疗方法至关重要，其目标是改善各种疾病的治疗效果和患者的整体生活质量。我们的研究强调了SIRT抑制剂作为治疗粘连蛋白病和其他基因组疾病途径的潜力。它表明，早期干预，特别是针对 SIRT1 的干预，有助于在基因组不稳定性发展之前减轻与之相关的生物变化。"这项研究的第一作者、威康桑格研究所的大卫-亚当斯（David Adams）博士说："基因组稳定性是细胞健康的核心，影响着从癌症到神经变性等一系列疾病，但这一直是一个探索相对不足的研究领域。这项工作历时15年，体现了从大规模、无偏见的基因筛选中可以学到什么。所发现的 145 个基因，尤其是那些与人类疾病相关的基因，为开发治疗癌症和神经发育障碍等基因组不稳定疾病的新疗法提供了有希望的靶点。"研究要点：对基因组造成损害的各种来源包括辐射、化学接触以及 DNA 复制或修复过程中的错误。微核是一种小的异常结构，通常被称为"突变工厂"，其中含有错位的遗传物质，而这些物质本应在细胞核中。它们的存在意味着患癌症和发育障碍等疾病的风险增加。凝聚蛋白病是一组因凝聚蛋白功能障碍而导致的遗传病，凝聚蛋白对细胞分裂过程中染色体的正常组织和分离至关重要。这可能导致一系列发育异常、智力障碍、独特的面部特征和生长迟缓。当 SIRT1 蛋白被抑制时，DNA 损伤就会减少，它们就能挽救与内聚力破坏相关的DSCC1缺失所带来的负面影响。这种作用是通过恢复一种名为 SMC3 的蛋白质的化学水平实现的。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：