科学家揭示对基因组健康至关重要的145个基因

科学家揭示对基因组健康至关重要的145个基因 2月14日，《自然》杂志发表了一项新研究，通过对近千个转基因小鼠品系进行系统筛选，发现了一百多个与DNA损伤有关的关键基因。这项工作为癌症进展和神经退行性疾病提供了见解，也为蛋白质抑制剂提供了潜在的治疗途径。基因组包含生物细胞内的所有基因和遗传物质。当基因组稳定时，细胞就能准确地复制和分裂，将正确的遗传信息传递给下一代细胞。尽管基因组非常重要，但人们对影响基因组稳定性、保护、修复和防止 DNA 损伤的遗传因素知之甚少。突破性研究及其影响在这项新研究中，威康-桑格研究所的研究人员与剑桥大学英国痴呆症研究所的合作者一起，着手更好地了解细胞健康的生物学特性，并找出维持基因组稳定性的关键基因。研究小组利用一组转基因小鼠品系，确定了 145 个在增加或减少异常微核结构的形成中起关键作用的基因。这些结构表明基因组不稳定和 DNA 损伤，是衰老和疾病的常见标志。当研究人员敲除DSCC1基因时，基因组不稳定性的增加最为显著，异常微核的形成增加了五倍。缺乏该基因的小鼠具有与人类凝聚素病症患者相似的特征，这进一步强调了这项研究与人类健康的相关性。通过 CRISPR 筛选，研究人员发现DSCC1缺失引发的这种效应可以通过抑制蛋白质 SIRT1 得到部分逆转。这些发现有助于揭示影响人类基因组一生健康和疾病发展的遗传因素。该研究的资深作者、剑桥大学英国痴呆症研究所的加布里埃尔-巴尔穆斯（Gabriel Balmus）教授说："继续探索基因组不稳定性对于开发针对遗传根源的定制治疗方法至关重要，其目标是改善各种疾病的治疗效果和患者的整体生活质量。我们的研究强调了SIRT抑制剂作为治疗粘连蛋白病和其他基因组疾病途径的潜力。它表明，早期干预，特别是针对 SIRT1 的干预，有助于在基因组不稳定性发展之前减轻与之相关的生物变化。"这项研究的第一作者、威康桑格研究所的大卫-亚当斯（David Adams）博士说："基因组稳定性是细胞健康的核心，影响着从癌症到神经变性等一系列疾病，但这一直是一个探索相对不足的研究领域。这项工作历时15年，体现了从大规模、无偏见的基因筛选中可以学到什么。所发现的 145 个基因，尤其是那些与人类疾病相关的基因，为开发治疗癌症和神经发育障碍等基因组不稳定疾病的新疗法提供了有希望的靶点。"研究要点：对基因组造成损害的各种来源包括辐射、化学接触以及 DNA 复制或修复过程中的错误。微核是一种小的异常结构，通常被称为"突变工厂"，其中含有错位的遗传物质，而这些物质本应在细胞核中。它们的存在意味着患癌症和发育障碍等疾病的风险增加。凝聚蛋白病是一组因凝聚蛋白功能障碍而导致的遗传病，凝聚蛋白对细胞分裂过程中染色体的正常组织和分离至关重要。这可能导致一系列发育异常、智力障碍、独特的面部特征和生长迟缓。当 SIRT1 蛋白被抑制时，DNA 损伤就会减少，它们就能挽救与内聚力破坏相关的DSCC1缺失所带来的负面影响。这种作用是通过恢复一种名为 SMC3 的蛋白质的化学水平实现的。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

突破性基因疗法超出预期 完全恢复了英国失聪幼儿的听力

突破性基因疗法超出预期 完全恢复了英国失聪幼儿的听力 访问：Saily - 使用eSIM实现手机全球数据漫游 安全可靠 源自NordVPN 据《卫报》报道，由于剑桥大学试用了生物技术公司Regeneron的新型基因疗法DB-OTO，这名来自牛津郡的英国女孩恢复了听力。听觉神经病与 OTOF 基因突变有关，OTOF 基因编码一种名为 otoferlin 的蛋白质，这种蛋白质能使耳部细胞与听觉神经进行交流。因此，修复奥托费林的生成对听力恢复工作至关重要。该临床试验旨在对多达 18 名儿童（24 个月或以下）使用不同剂量的 DB-OTO 进行评估，以了解治疗的有效性和安全性。剑桥大学解释说："DB-OTO"是一种基因疗法，可将有效的 OTOF 基因注入内耳。DB-OTO 注射是在全身麻醉的情况下，通过外科手术注入耳朵内部。这种手术类似于人工耳蜗植入手术，而人工耳蜗植入手术已经非常成熟，自 20 世纪 60 年代以来一直用于治疗婴儿耳聋"。据《卫报》报道，在仅用了 16 分钟的手术后，奥帕尔的听力"几乎完美"，与此同时，第二个孩子也接受了 DB-OTO 治疗，并取得了"积极的效果"。耳科外科医生兼该试验的首席研究员马诺哈尔-班斯教授说，初步结果比他希望或预期的要好，他甚至声称，这一成功"标志着耳聋治疗进入了一个新时代"。值得一提的是，科学技术为治疗严重疾病提供了许多不同的方法，其中有些方法我们以前根本无法治愈。在这些方法中，包括由 Neuralink和Synchron 等公司开发的 BCI（即脑机接口）。 ... PC版： 手机版：

工程化mRNA将人体变成药物制造生物工厂

工程化mRNA将人体变成药物制造生物工厂 信使核糖核酸（mRNA）包含指导细胞利用其内在机制制造特定蛋白质的指令。许多人都知道mRNA，因为它与 COVID-19 疫苗有关。但 mRNA 的潜在用途远不止于此，它还可以作为一种基于基因的治疗方法来治疗一系列疾病。最近发表的一项研究详细介绍了这种用途。得克萨斯大学西南医学中心的研究人员利用工程化 mRNA 促使细胞分泌自身药物，成功治疗了小鼠的牛皮癣和癌症。UT西南大学生物医学工程与生物化学系教授、该研究的通讯作者丹尼尔-西格瓦特（Daniel Siegwart）说："有朝一日，这项技术也许能让病人在药房甚至在家里接受每月一次的治疗，而不是经常去医院或门诊输液，这将大大提高他们的生活质量。"在 mRNA 研究取得最新进展的同时，利用纳米颗粒递送治疗药物领域也取得了进展。不过，大部分研究都是为了让细胞生成蛋白质，直接用于细胞内，或者间接触发细胞通路，如基因编辑所需的通路。在目前的研究中，研究人员采取了一种不同的方法，重点是让这些重要的蛋白质离开细胞，以便它们能在身体的其他部位发挥治疗作用。在细胞内，信号肽（SPs）就像"隐喻的运输标签"（研究人员的术语），引导根据基因指令产生的蛋白质到达需要它们的地方。一些信号肽能将蛋白质导向细胞核和线粒体等细胞内部，而另一些信号肽（称为分泌型信号肽）则能将蛋白质分泌到细胞外空间。有鉴于此，研究人员假设，可以将一种工程SP复制粘贴到mRNA编码中，使通常被限制在细胞内空间的蛋白质大胆地进入循环。他们分离出了一段mRNA，该mRNA能产生由因子VII（一种参与凝血的蛋白质）衍生的分泌型SP。然后，他们将这种编码 SP 的 mRNA 连接到四种不同的 mRNA 序列上，这些 mRNA 序列可产生某些蛋白质：mCherry（一种荧光蛋白，可提供是否从细胞中分泌的视觉线索）、红细胞生成素（一种参与造血的人类蛋白质）、etanercept（一种用于治疗炎症性疾病的治疗性蛋白质）和抗 PD-L1 （另一种用于治疗癌症的治疗性蛋白质）。在实验室中，当修饰过的mRNA被包装进脂质纳米颗粒并输送到细胞中时，细胞会将由这些mRNA制成的SP标记蛋白质分泌到细胞外的液体中。牛皮癣是一种引起皮肤炎症的自身免疫性疾病，当研究人员用经过修饰的编码药物 etanercept 的 mRNA 治疗患有牛皮癣的小鼠时，它们的皮肤斑块明显减少。当他们用经过修饰的编码抗-PD-L1的mRNA治疗患有结肠癌和转移性黑色素瘤的小鼠时，肿瘤生长明显减少，小鼠的存活时间是未治疗小鼠的两倍。研究人员说，利用他们的信号肽工程核酸设计（SEND）让人体自身的机器制造和输送治疗用蛋白质，可能会提高目前通过输液给药的蛋白质药物的疗效，并有助于克服与之相关的副作用。他们说，利用这种技术生产的药物可以改善炎症性疾病、癌症、凝血障碍、糖尿病和各种遗传性疾病患者的健康和生活质量。这项研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。 ... PC版： 手机版：

单剂量基因疗法可阻止致命脑部疾病的发生

单剂量基因疗法可阻止致命脑部疾病的发生 这些积聚与破坏性神经退行性疾病有关，如运动神经元病（MND），又称肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）或卢格里格氏病，以及额颞叶痴呆症（FTD）。多发性硬化症是一种进展迅速的疾病，会影响大脑和脊髓与肌肉沟通的能力，导致身体虚弱，并随着时间的推移而恶化。渐冻人症是一组以大脑额叶和颞叶神经元缺失为特征的疾病，会导致行为、性格和/或语言表达或理解能力的退化。这两种疾病都无法治愈，并最终导致死亡。悉尼麦考瑞大学（Macquarie University）的研究人员首次发现了病理 TDP-43 在 MND 和 FTD 中累积的机制，并创造了一种基因疗法来清除堵塞物并防止它们再次形成。这项研究的共同通讯作者拉尔斯-伊特纳说："我们首次发现，在出现病理性 TDP-43 的地方，第二种蛋白质 14-3-3 也会增加。这两种蛋白质相互作用，导致了细胞内的这些堆积。由此，我们能够分离出一种控制这种相互作用的短肽，这就是我们用来制造 CTx1000 的原料。"研究人员发现，在小鼠体内，单剂量的 CTx1000 只针对"坏的"TDP-43，而不伤害健康的 TDP-43。它不仅安全，而且即使在治疗时出现症状也有效。伊特纳说："重要的是，CTx1000 只针对病态 TDP-43，让健康的 TDP-43 蛋白生成并不受阻碍地工作。当我们在实验室中使用它时，它能溶解积聚的TDP-43蛋白，标记TDP-43蛋白供身体回收利用，并防止形成新的TDP-43蛋白"。研究突破：Annika van Hummel 博士、Yazi Ke 教授和 Lars Ittner 教授希望他们的最新研究能够治疗一些最具破坏性的神经系统疾病。 图片：Samantha Christensen萨曼莎-克里斯滕森麦考瑞大学的研究人员花了 15 年时间才实现这一点。这项研究的第一作者和共同通讯作者柯雅姿说："这跨越了十多年的工作，从发现一直到潜在的治疗方法。在实验室条件下，我们看到CTx1000即使在晚期也能阻止MND和FTD的进展，并解决与FTD相关的行为症状"。他们很想知道这些发现是否会转化到人类身上。柯说："我们殷切希望，当这一技术进入人体试验阶段时，它不仅能阻止人们死于 MND 和 FTD，甚至还能让患者通过康复恢复部分丧失的功能。"由于研究人员在实验室中研究了 TDP 基因的多种突变，因此这种疗法的应用范围可能超出这两种病症。合著者安妮卡-范-胡梅尔（Annika van Hummel）说："我们想毫无疑问地证明，这种方法在不同情况下都能奏效。虽然我们最初专注于MND和FTD，但......大约50%的阿尔茨海默氏症病例也显示出TDP病理，因此未来这种疗法有可能转化为其他神经退行性疾病的治疗方法。"这项研究发表在《神经元》杂志上。 ... PC版： 手机版：

新研究将角蛋白微球作为一种安全有效的生发疗法的潜在应用

新研究将角蛋白微球作为一种安全有效的生发疗法的潜在应用 我们自身也会产生这种蛋白质，其作用是一样的，即保持头发、皮肤和指甲的健康和强壮。鉴于角蛋白的生物相容性，人们已经探索将其作为抗癌、抗菌和伤口愈合药物的载体。皮肤的表层（表皮）是渗透的屏障，这既是好事也是坏事。表皮层是抵御病原体和化学物质的屏障，同时也能阻止治疗药物进入。而毛囊则是进入皮肤深层的潜在途径。在一项新研究中，日本筑波大学的研究人员创造了一种由水溶性角蛋白小球组成的凝胶，这种凝胶可以穿透毛囊让小鼠重新长出头发。皮肤解剖毛囊基部有负责调节毛发生长的真皮乳头细胞微球是一种从有机或无机来源提取的纳米球形颗粒，已显示出通过毛囊向皮肤输送治疗药物的潜力。在目前的研究中，研究人员合成了水溶性角蛋白三维微球。与水接触后，微球膨胀，形成凝胶。七周大的雄性小鼠用脱毛膏拔掉了背部的一部分毛发。它们被分成几组，分别接受米诺地尔（一种用于治疗模式性脱发的药物）、角蛋白、微球角蛋白或水的治疗，在无毛部位局部涂抹20天。每天对小鼠进行监测，并在第 0 天、第 10 天和第 20 天拍摄照片。收集所有组中经过处理的皮肤，以分析其基因表达。在角蛋白微球处理组中，毛发在处理后第二天开始重新生长，随后生长速度加快。这种效果与米诺地尔治疗小鼠的效果相似。角蛋白处理组的毛发再生不如角蛋白微球处理组明显。分析表明，角蛋白微球组中上调的基因主要与调节毛囊发育等皮肤功能有关。参与应激反应、组织发育和维持皮肤稳定的基因的表达也有所增加。角蛋白微球处理触发了干细胞相关基因，激活了毛发生长途径和毛囊发育。与对照组相比，角蛋白微球还能明显减少促炎标记物的表达。综合考虑这些因素，角蛋白微球疗法在促进毛囊生长阶段的同时，还具有抗炎活性。所有治疗组的小鼠 图/贝贾维等人随后，研究人员在调节毛囊生长的人类毛囊细胞真皮乳头细胞上对微球进行了测试。结果表明，微球可被表皮吸收，到达真皮乳头细胞，激活这些细胞及其相关的毛发生长标记。研究发现，微球对细胞无毒。"研究人员说："我们观察到，微球治疗成功穿透表皮各层，到达真皮乳头，并显著激活了与毛发生长相关的标记物。"这些研究结果表明，微球角蛋白能刺激毛发生长过程，并进一步增强皮肤各层之间的相互作用"。研究人员说，他们的角蛋白微球有可能推动药物输送方法的发展，应用于皮肤和毛发相关的研究和疾病。进一步的研究将探索微球角蛋白作为靶向给药和载体系统治疗毛囊相关疾病的具体方法。这项研究发表在《ACS 应用生物材料》杂志上。 ... PC版： 手机版：

科学家意外制造出六足小鼠胚胎

科学家意外制造出六足小鼠胚胎 研究人员在小鼠发育早期关闭一个基因，最终意外地得到了六足哺乳动物胚胎，并取代了其外生殖器。大多数四肢动物的外生殖器和后肢都是从相同的原始结构发育而来的。 本次实验中被关闭的 Tgfbr1 基因参与了一条信号通路，为正在形成的身体提供从躯干到尾部的方向。这条通路为正在发育的胚胎细胞提供了“创造后肢”或“外生殖器”的指令。与对照小鼠相比，团队仔细观察了突变小鼠腿部组织中的 DNA，并发现染色质发生了重塑，控制细胞 DNA 访问的蛋白质已转换为“腿部”结构，而不是“生殖器”结构。该项研究发表在《自然通讯》杂志上。