日本将于9月开始全球首个牙齿生长药物的临床试验

日本将于9月开始全球首个牙齿生长药物的临床试验 5月2日，京都大学初创公司 Toregem 生物制药等宣布，将于9月份在京都大学医院开始由医生主导的第一阶段临床试验，以确认帮助牙齿生长的抗体药物的安全性。 这被认为是世界上第一个帮助牙齿生长的药物的临床试验。 研究小组已经成功地通过给予这种药物让老鼠和狗长出了牙齿，其目标是在 2030 年将其实际应用于患有先天性缺牙症的患者。未来，他们希望将其应用于因蛀牙或其他原因而失去牙齿的人。该药的价格预计在150万日元左右。

牙没了用药就能长回来 这项新研究能造福许多人

牙没了用药就能长回来 这项新研究能造福许多人 但可惜，包括人类在内的哺乳动物，早就在演化过程中失去了不断重生牙齿的能力，因为哺乳动物的饮食习惯要求我们拥有比鱼类更复杂的牙齿结构，而失去牙齿重生的能力，便是我们为此必须做出的取舍。一些啮齿类动物，比如小鼠，一生只会长出一套牙齿，一旦因为受伤或得病掉了一颗牙，那么它们就彻底失去了这颗牙，不会再有新牙长出。我们人类的情况要稍微好一点，因为我们还保留了一次换牙的机会。在婴儿时期，我们先是长出乳牙，乳牙伴随着我们长大，然后陆陆续续脱落，逐渐被新长出的恒牙替换。而这些恒牙将会伴随我们度过接下来的人生，如果我们不小心失去了恒牙，便也不再会有新牙长出来替换它了（一般情况下是这样的，但后文我们将提到一些恒牙后继续长牙的特殊情况）。目前因为各种问题而缺失牙齿的人，只能通过假牙、种植牙等方法来治疗和弥补，但最近日本科学家开发的一种新药物，有望让缺失牙齿的患者直接长出新牙齿。一个基因就能影响牙齿数量“让人长出新牙齿，是每个牙医的梦想。从我还是研究生起，就一直致力于实现这个想法。”领导这项研究的研究者，日本大阪市医学研究所北野医院首席研究员兼牙科和口腔外科主任高桥克在接受日本《每日新闻》采访时说道。世界上有很多人，一出生就缺少牙齿，这些人从小就会在咀嚼、吞咽和说话等基本能力方面挣扎，这可能对他们的成长产生极大的负面影响。先天牙齿的缺失，可能是基因缺陷导致，也可能是发育早期的环境因素引起，比如病毒感染。人的牙齿组成 图片来源：wikimedia而高桥就一直在寻找治疗这些先天缺牙患者的方法。在获得口腔医学学士学位后，高桥于 1991 年来到日本京都大学攻读分子生物学研究生，随后，他前往美国留学。那时，世界各地的研究者陆陆续续地发现了一些与牙齿缺失相关的基因，一旦在小鼠中删除这些基因，就会导致它们缺失牙齿。这让当时的高桥萌生了一个想法：“仅一个基因的变化，就可以影响牙齿的数量。如果我们将其作为研究目标，就有可能改变人类的牙齿数量。”换牙后还可能长牙2005 年左右，高桥回到日本，在京都大学继续他的研究。很快，他似乎在一类与牙齿缺失相反的疾病中找到了答案：一些人类和哺乳动物会比正常情况长出更多的牙，即“牙过多”（hyperdontia），它可能由某种基因缺陷引起。“牙过多”患者 图片来源：Takahashi et al, 2013此前有研究者发现，缺乏合成 USAG-1 蛋白的基因的小鼠，牙齿的数量会增加。而高桥的研究团队通过多年的研究，理清了其中的机制。他们认为，许多“牙过多”患者，多出的牙可能来源于人类的“第三牙列”（third dentition）。乳牙属于“第一牙列”，恒牙（除磨牙外）属于“第二牙列”，通常情况下，在这两列牙之后，不会再有牙长出来。但一些科学家认为，人除了乳牙和恒牙外，还有继续生长牙齿的潜力。一些研究发现，人和一些哺乳动物在恒牙靠舌的一侧，还有潜力发育出新牙列的上皮牙基（epithelial anlage），只不过在正常情况下，它们会在生长过程中逐渐凋亡，不会真正发育成新的牙齿。人和小鼠还有长出额外牙列的潜力 图片来源：Takahashi et al, 2020而 USAG-1 蛋白的功能，恰好是抑制“第三牙列”的生长，它可以抑制在牙齿发育过程中两种至关重要的蛋白质：骨形态发生蛋白（BMP）和 Wnt。而那些出现“牙过多”症状的人或小鼠，很多正是由于编码 USAG-1 的基因存在缺陷，BMP 和 Wnt 信号没能被有效抑制，部分属于新牙列的牙齿长了出来。通过抑制 USAG-1 功能让缺牙患者长牙的思路 图片来源：Takahashi et al, 2020高桥意识到，如果能人为地靶向阻断 USAG-1 蛋白的功能，是不是就有机会让缺失牙齿的人，再长出牙齿呢？于是，在 2018 年发表于《科学·进展》（Science Advances）的研究中，高桥团队成功研制出了一种可以抑制 USAG-1 与 BMP 结合的中和抗体，并成功让小鼠和雪貂长出了正常形态的牙齿，且没有发现副作用。长出新牙的雪貂 图片来源：Takahashi et al, 2018而现在，他们已经据此进一步研制出了准备用于人的长牙药物 TR035，现已通过日本相关机构的批准，将于 2024 年 9 月到 2025 年 8 月期间开展I期临床试验。他们将招募 30 至 65 岁的有一颗或多颗臼齿缺失的男性，进行单剂量、双盲的安慰剂对照组试验，以确认该药物的安全性。接下来，他们将招募年龄在 2 到 7 岁之间，有 4 颗或更多先天性缺失牙齿的患者，用以探究该药物的效果。研究进展 图片来源：Ravi et al, 2023据《每日新闻》报道，研究团队相信，这种药物未来不仅能帮助先天缺牙的人长出牙齿，还能帮助那些因为蛀牙或受伤而失去牙齿的人重新长出牙齿。根据计划，该药物有望在 2030 年开始上市销售。希望它将来能帮到许多人吧。或许等我老了，就不用再羡慕鲨鱼了。参考文献[1] ... PC版： 手机版：

一种会让牙齿掉光的病 很多人年轻时不重视

一种会让牙齿掉光的病 很多人年轻时不重视 然而很多年轻人，缺失的牙齿已经超过了 3～4 颗，剩下的不少牙齿也摇摇欲坠（很可能不得不拔除）。我们知道正常人总共 28～32 颗牙齿，要是不算上智齿，满打满算 28 颗牙齿。可预计的是，这样的口腔状况，如果再不好好保护，8020 计划将很难达成。而牙周炎，正是让我们的牙齿容易脱落的罪魁祸首！根据一项流行病学调查，35 岁～44 岁的成年人中，牙周炎的患病率超过 3 成，55 岁～64 岁的成年人中这个比例接近 8 成！这种病很多人年轻的时候不重视，等到掉牙了再开始重视，却为时已晚。今天，我们来详细聊聊牙周炎。牙周和牙周炎是什么？“牙周”，顾名思义就是牙齿周围的意思。牙齿长在我们的上下颌的牙槽骨中，但是仅仅如此还不够，在牙齿和骨头中间还有一层连接装置，它就像一根根缆绳连接着牙齿和骨头我们称之为牙周膜，或者牙周韧带。在牙齿周围，牙龈、牙周膜、牙槽骨和牙骨质，合称为牙周支持组织，它们的健康存在才让我们的牙齿牢牢附着。当这些牙槽骨、牙周膜、牙龈被感染发生炎症的时候，就可能导致牙周炎。那么，牙周炎是怎么发生的呢？跟蛀牙、牙髓炎这些病情发展会导致牙齿疼痛的病不一样，更多的时候，牙周炎的发展开始的时候非常非常缓慢，就像温水煮青蛙，没有特别明显的急性症状，这也是很多年轻人在疾病刚刚开始的时候并不在意的原因。一开始出现的症状大概率是：牙龈有点发红、刷牙的时候有点出血，或者啃一口苹果后发现留下了一圈血印子。刚开始，仅仅是出现牙龈红肿及出血，并不一定导致疼痛，图源：作者提供慢慢地，你不在意，牙龈只是有点退缩，然后牙齿缝慢慢显露出来，露出难看的黑三角。由于牙龈退缩，牙齿之间形成了黑三角，此时要治疗和改善已经非常困难，图源：作者提供再后来（可能又过了好多年、数十年），你可能突然会觉得有几颗牙齿有点松动、嚼东西已经没那么有力了，时不时还有咸咸涩涩的脓液流出来。这时候，有的人可能会出现疼痛，但也有的不会。大量牙结石，导致牙齿松动移位，图源：作者提供再再后来，牙齿不仅仅松动了，它们可能还开始移动位置了牙齿和牙齿之间的缝隙越来越大。而之前松动的牙齿开始摇摇晃晃，有的还会出现牙齿的疼痛！这时候再不看牙，光想着吃点药止一下痛，其实已经无济于事了。牙根开始暴露出来，牙齿的松动越来越严重。直到某一天，这颗摇摇欲坠的牙齿寿终正寝，正式离开口腔，光荣殉职。随着牙周炎的进展，病变越来越深入牙龈深处，图源：CARRANZA’SCLINICALPERIODONTOLOGY,12THEDITION牙周炎是什么原因引起的？牙龈炎通常由牙菌斑诱发，仅累及牙龈组织，经治疗可逆转。一部分牙龈炎如不治疗，可能会发展为牙周炎。所以，积极治疗牙龈炎在某种程度上也可以预防牙周炎引起的牙周附着丧失和牙槽骨吸收。牙菌斑是一种复杂而致密的非矿化团块，形成于牙龈线附近，龈上和龈下均可见。如果不用牙刷、牙线清洁，24 小时内即开始累积形成菌斑。牙石则是矿化的菌斑，也是导致牙周炎发生的主要原因。当它在牙齿上“入住”之后，会吸附大量的细菌小弟，细菌们继续为牙结石“添砖加瓦”，长此以往刺激牙周组织，导致牙周炎、牙龈萎缩等。此外，牙科修复体，比如填充物、冠、桥或贴面等不良（如边缘悬突或不密合），也可能促进菌斑形成，从而增加炎症，并可能导致牙龈附着和牙槽骨丢失。牙周炎该怎么治？牙周炎的治疗大致分以下 5 种：1、洗牙洗牙是一种很通俗的说法，其中最主要的步骤即所谓的“龈上洁治”。现在普遍使用“超声波”洁治工具来清洁牙齿周围的牙结石这些牙结石和它周围的牙菌斑从某种意义上说正是导致牙周炎的病因。此外，牙结石无时无刻不在形成，它是人类无论使用什么清洁方法都无法阻止的。但是好在牙结石的形成没有那么快，也不会一形成就给我们造成不可逆转的伤害，所以我们只要及时清除越来越多的牙结石，就可以起到预防牙周炎的作用。洗牙的频率要根据牙结石的形成速度，通常一年左右洗一次。2、刮治牙周刮治，或者也称作龈下刮治、根面平整，这项治疗主要针对的还是牙结石。只不过这些牙结石存在的位置比较隐蔽，它们大量聚集在牙龈深处，仅仅通过前面所说的“洗牙”很难彻底清洁。这就需要更加小巧的工具来对它们做清洁，这项治疗也会相对更“疼”，一般会在局部麻醉下进行。不过，放心，只是看着疼痛，完善地麻醉后，在克服“心理上”的恐惧之后，大多数人还是可以接受的。龈下刮治的目的是清除潜藏在牙龈深处的牙结石，图源：CARRANZA’SCLINICALPERIODONTOLOGY,12THEDITION3、牙周手术当局部刺激物处在更深处，单靠洗牙、刮治等基础治疗都无法解决全部问题，那我们还有办法，这就是手术。牙周手术有很多类型，包括切除、重建、再生、成形及美学修复。通俗点说，就是把覆盖在牙齿周围的牙龈剥离下来，在直视下彻底清除牙齿周围的牙结石，最后才把牙龈缝合回去。但是又不是简单地缝合回去，因为我们要保证未来这个位置可以更容易被清洁，不利于新的牙结石过多堆积，并且也要有美观的意识。4、药物其实药物治疗牙周炎并不是首要的治疗方案，诸如甲硝唑、奥硝唑一类的抗菌药物在急性期炎症的治疗中起到辅助作用，但是仅仅只是对抗缓解一下急性炎症。然而许多缺乏口腔卫生知识的人，往往把吃药当作首选项。另外，药物在牙周炎治疗中的作用，经常不是吃的漱口是常见的药物使用方法，另外一种则是把药物塞在牙齿周围的沟里，局部发挥抗菌作用。5、调磨、固定和拔牙牙周炎经常伴随着牙齿的松动、移位，而移位的牙齿也会造成咬合关系的紊乱，更容易加重牙周炎的症状。因此，医生也会对于移位的牙齿进行调磨，最后，对于那些因为牙周炎而松动的牙齿，可以考虑牙周夹板进行固定；但也有一些实在留不住的牙齿（看上去一碰就掉的那种），就拔掉吧没错，拔牙也是一种“治疗”！拔掉之后还可以通过镶假牙（活动的或者固定的）、种植牙等方式来补齐缺失的位置；而勉强留着不拔，反而会让旁边的牙齿受伤，长痛不如短痛。最后，还要强调的是，牙周系统治疗之后，做好自我口腔保健和定期复查也同样重要。保护牙周，预防牙周疾病和保护牙齿一样重要！老生常谈：刷牙和牙线的使用永远都比医生的“治疗”管用！为了预防牙周炎的发生，也为了挽救松动的牙齿，最好的预防就是做好平时的口腔卫生工作，其中最重要的就只有两件事：刷牙和使用牙线或牙间隙刷。每天两次有效刷牙（使用巴氏刷牙法，每次至少刷 2 分钟以上）、至少一次使用牙线清洁每一个牙缝。看上去简简单单两个动作，做起来其实很“费时”，所以真正能够完美完成任务的却少之又少，这也就是我们依然有着大量的牙周炎病人的原因。如果很不幸，你已经是牙周炎的患者了，或者因为牙周炎已经出现了比较宽大的牙缝，这时候光用牙线清理牙齿缝隙可能效率比较低，动用牙邻间刷或者也叫牙缝刷，都可以大大增加清洁效率。如果说一年来自己还没有去洗过牙，那作为牙医现在就给你一个建议，不如现在就出发，找到最近的口腔医院或者牙科诊所，给自己来一次彻底的口腔检查吧！ ... PC版： 手机版：

科学家开发出遏制阿尔茨海默病发展的潜在新方法

科学家开发出遏制阿尔茨海默病发展的潜在新方法 科罗拉多大学安舒茨分校的研究人员发现了一种针对这种疾病的新方法，抑制一种关键蛋白可以阻止阿尔茨海默病中经常观察到的对突触和树突棘的损害。这项研究的第一作者是科罗拉多大学医学院药理学和分子医学博士课程的学生泰勒-马丁内斯（Tyler Martinez），最近发表在《eNeuro》杂志上。研究人员利用啮齿类动物的神经元发现，用一种名为"nutlin"的实验性抗癌药物靶向一种名为Mdm2的蛋白质，可以阻止阿尔茨海默病（AD）中积累的神经毒性淀粉样蛋白-b肽过度修剪突触。该研究的资深作者、中大医学院药理学系副主任马克-德尔阿夸（Mark Dell'Acqua）博士教授说："与注意力缺失症相关的认知障碍与树突棘和兴奋性突触的丧失有关，尤其是在海马区。"Dell'Acqua说，修剪多余的树突棘突触在出生后的大脑中是正常的，但在老年痴呆症中会异常加速，导致记忆和学习能力丧失。他说："当淀粉样蛋白b存在时，当这种蛋白质Mdm2被不适当地开启，就会导致突触的修剪。淀粉样蛋白-b是在AD患者大脑中发现的淀粉样蛋白斑块的主要成分。当我们在神经元上使用抑制Mdm2的药物时，它完全阻止了淀粉样蛋白b引发的树突棘脱落。因此，抑制这种蛋白质显然是有效的"。树突棘从树突（神经元的组成部分）中伸出，接收对学习和记忆至关重要的突触信号。神经技术中心主任 Dell'Acqua 指出，有关注意力缺失症疗法的大部分研究往往侧重于消除大脑中的淀粉样蛋白斑块。他说："抗淀粉样蛋白疗法是否是AD治疗的全部和终结，还存在疑问，即使患者能忍受高昂的费用，疗效也值得怀疑。我们认为也有可能通过阻断淀粉样蛋白b的某些影响来干预这一过程。可以通过靶向Mdm2进行干预。"下一步是确定它们是否能在动物模型中阻止注意力缺失症的发展。如果可以，将来就可以进行人体试验。针对 Mdm2 的药物已经开发出来，并已进入癌症临床试验阶段，但仍需美国食品及药物管理局的批准。Dell'Acqua 说："这是令人鼓舞的第一步，为我们提供了新的线索。"编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家工程改造皮肤细菌 使其生产普通药物对抗痤疮

科学家工程改造皮肤细菌 使其生产普通药物对抗痤疮 痤疮的起因是毛囊被死皮细胞和油脂堵塞，继而发炎，形成我们再熟悉不过的粉刺、丘疹和白头。在打算不挤破它们的时候，我们可以用杀死油脂分泌细胞的药物或针对毛囊中细菌的抗生素来治疗。最近更多的实验性研究包括粉刺疫苗、益生菌或微针贴片，它们都能攻击致病的细菌。但如果我们能让这些细菌为我们工作呢？在这项新研究中，西班牙庞培法布拉大学（UPF）的科学家们研究了如何设计皮肤细菌来生产痤疮药物中的活性成分。他们的目标是痤疮丙酸杆菌，这是皮肤上最常见的细菌种类，也是生活在毛囊深处的细菌。过度分泌一种叫做皮脂的油脂是痤疮的常见诱因，许多痤疮药物如异维A酸都是通过杀死产生皮脂的细胞来发挥作用的。在这种情况下，痤疮丙酸杆菌被设计成能产生一种名为 NGAL 的蛋白质，这种蛋白质能介导自然产生的异维A酸。研究小组在实验室培养的人类皮肤细胞中测试了这种经过编辑的细菌，发现它能够产生和分泌 NGAL，减少皮脂分泌。在对小鼠的测试中，这种细菌也能存活并发挥作用，但由于小鼠的皮肤与我们的皮肤差别很大，因此无法通过这种方式测试其对痤疮的影响。这种技术不仅能帮助清除痤疮，还能减少对抗生素的依赖，因为抗生素正日益导致细菌产生抗药性。研究人员说，虽然还需要做更多的工作，包括首先在三维皮肤模型上进行尝试才能将这种技术用于人体试验，但它也可用于治疗其他皮肤病。首先是特应性皮炎。这项研究的首席研究员马克-居尔（Marc Güell）说："我们开发了一个技术平台，为编辑任何细菌治疗多种疾病打开了大门。现在的重点是利用痤疮丙酸杆菌治疗痤疮，但我们也可以提供基因电路来创建智能微生物，用于与皮肤传感或免疫调节相关的应用。"这项研究发表在《自然-生物技术》杂志上。 ... PC版： 手机版：

实验室培育的模型肿瘤可预测特定药物的治疗效果

实验室培育的模型肿瘤可预测特定药物的治疗效果 由人类肠癌细胞形成的类器官三维结构。蓝色表示单个细胞的细胞核，绿色表示将每个细胞粘在一起的蛋白质，红色表示癌细胞的方向  。研究人员在实验室中培育肿瘤，以便在肠癌患者开始治疗前准确预测哪些药物对他们有效。WEHI领导的这项世界首创研究发现，在肿瘤器官组织（由患者自身组织培养而成的三维癌症模型）上进行药物测试，可以显示它们对特定癌症治疗的反应。目前正在根据研究结果开展一项临床试验，该试验将首次验证类器官药物测试是指导肠癌患者选择治疗方法的准确方法，肠癌是澳大利亚致死率第二高的癌症。WEHI领导的研究证明，类器官药物测试可以预测晚期肠癌患者对治疗的反应，准确率高达90%。这项研究是世界上首次使用源自患者的肿瘤器官组织来预先测试现有治疗方案的有效性，并为肠癌患者确定潜在的新疗法。根据这项研究成果开展的临床试验将于今年启动，以评估类器官药物测试能否彻底改变癌症患者的治疗方式。肠癌，又称结肠直肠癌，仍然是全球癌症相关死亡的第二大原因。在澳大利亚，肠癌也是第四大确诊癌症。虽然肠癌如果发现得早可以得到成功治疗，但由于缺乏症状，只有不到一半的患者在初期阶段得到诊断。这意味着患者往往在癌症扩散到身体其他部位后才被诊断出来。尽管治疗肠癌的方法越来越多，但目前预测哪种疗法对每位患者最有效的能力却很有限。肿瘤类器官是一种微型三维癌症模型，尺寸只有沙粒大小。肿瘤器官组织是在实验室中根据患者自身的组织样本培育而成的，它能模拟癌症的特征，包括对药物治疗的敏感性。在发表于《细胞报告医学》（Cell Reports Medicine）的一项具有里程碑意义的研究中，WEHI 的研究人员表明，通过评估肠癌患者的器官组织对特定药物的反应，该技术可以确定对个别肠癌患者最有效的治疗方法。共同首席研究员、肿瘤内科医生彼得-吉布斯教授说，这一发现可以结束目前为患者选择癌症治疗方法的试验和错误过程，并改善他们的生活质量。"吉布斯教授同时也是 WEHI 实验室的负责人，他说："每次给病人提供无效的治疗，都会让病人损失 2-3 个月的时间。成功治疗的窗口往往是有限的，因此我们必须选择成功几率最高的方案，避免其他不太可能奏效的治疗方法。我们的研究结果表明，类器官药物测试有可能改变癌症治疗的游戏规则，通过改进治疗选择，有可能彻底改变个性化医疗和临床医生与患者之间的护理"。由于可以从一个患者组织样本中培育出数百个器官组织，因此可以在实验室中测试各种不同的治疗方案。"许多晚期肠癌患者只有一到两次治疗机会。在开始治疗前了解什么方法最有可能奏效，将对他们的生存结果和生活质量产生重大影响，"吉布斯教授说。左起：彼得-吉布斯教授、奥利弗-西伯副教授和谭涛博士。作为研究的一部分，30 名肠癌晚期患者的器官组织被用于在临床可行性试验中对化疗药物进行预试验。该研究的通讯作者、WEHI 实验室主任奥利弗-希伯（Oliver Sieber）副教授说，看到这项研究取得令人鼓舞的成果，对团队来说是一个突破性的时刻，验证了团队五年多来的研究成果。"西伯副教授说："如果一种药物对肿瘤类器官没有作用，那么这种治疗对病人也没有作用，反之亦然。我们的研究表明，类器官药物检测能够预测研究患者的治疗反应，准确率高达 83%。重要的是，预先测试显示出无效疗法的准确率超过 90%"。研究人员还利用有机体来测试不常用于肠癌患者的化疗药物的有效性。他们发现两名患者的器官组织对一种常用于治疗乳腺癌和膀胱癌的药物很敏感。"我们不仅首次证明了类器官药物试验可以预测患者对肠癌治疗的反应，而且还在试验中为患者找到了新的治疗方案。这就是这项令人难以置信的技术的力量"。一名研究人员手持装有实验室培育的器官组织的托盘，器官组织只有沙粒大小。合作试验这项研究的第一作者陶坦（Tao Tan）博士正在将研究成果转化为临床试验，今年将在维多利亚州的多家医院展开。这项研究将由澳大利亚癌症协会和斯塔福德-福克斯医学研究基金会（Stafford Fox Medical Research Foundation）资助，研究人员希望招募最近被诊断出患有肠癌的患者，以评估他们的肿瘤器官组织能否准确预测个人对治疗的反应。这项题为"基于患者衍生肿瘤类器官的转移性结直肠癌标准疗法预测性测试统一框架"的研究发表在《细胞报告医学》（Cell Reports Medicine）上。这项研究得到了澳大利亚胃肠道试验小组（AGITG）、斯塔福德-福克斯医学研究基金会、澳大利亚癌症协会、北京基因组研究所、维多利亚州癌症理事会维多利亚州癌症生物库和维多利亚州政府的支持。 ... PC版： 手机版：