科学家证明严重 COVID-19 是一种血栓性疾病

科学家证明严重 COVID-19 是一种血栓性疾病 对九名死于严重 COVID-19 的人进行的尸检显示，肺血管结构和血栓形成的变化模式截然不同。文章首次描述了由感染引起的内皮损伤和相关血栓现象的亚细胞方面。文章指出，急性炎症对肺部微血管循环的影响是导致严重 COVID-19 的关键因素，这有助于加深对该疾病病理生理学的理解和新型治疗策略的开发。"这项研究最终证明了我们从疫情一开始就指出的一点严重的 COVID-19 是一种血栓性疾病。SARS-CoV-2病毒对血管内皮细胞（即血管的细胞层）有吸附作用。当它侵入内皮细胞时，首先会影响微血管循环。"文章第一作者、圣保罗大学医学院（FM-USP）教授、肺病学家埃尔纳拉-内格里（Elnara Negri）说："问题始于肺部的毛细血管（环绕肺泡的微小血管），然后是可到达任何其他器官的较大血管的凝血。"她是世界上最早得出严重COVID-19是一种血栓性疾病这一结论的研究人员之一。南太平洋大学的研究人员分析了九名死于 COVID-19 的患者的肺组织。资料来源：Elia Caldini在这项由 FAPESP 资助的研究中，研究人员使用透射和扫描电子显微镜观察了病毒对 COVID-19 重症患者肺内皮细胞的影响，这些患者死于 FM-USP 运营的综合医院Clínicas 医院。通过微创尸检获得的九份样本都显示出血栓性微血管病的高发病率小动脉和毛细血管中的微小血凝块可导致器官损伤和缺血性组织损伤。这些样本来自2020年3月至5月期间住院的患者，他们需要插管和重症监护，并因难治性低氧血症和急性呼吸衰竭而死亡。值得注意的是，这项研究中的所有患者都没有接受抗凝血剂治疗，因为这不是当时 COVID-19 治疗方案的一部分。在此期间，也没有任何 COVID-19 疫苗可用。内皮糖萼脱落内格里解释说，内皮本身有一层凝胶状的糖蛋白层，称为糖萼，它是调节大分子和血细胞进入内皮表面的屏障。这层屏障通过抑制血小板与内皮的相互作用来防止血管凝血。圣保罗联邦大学的海伦娜-纳德以前进行的研究表明，SARS-CoV-2主要通过与受体ACE-2（呼吸系统上皮细胞和内皮细胞等各类细胞表面的一种蛋白质）结合侵入细胞，但在此之前，它会与硫酸肝素（一种多糖）结合，硫酸肝素是内皮细胞糖萼的一种主要成分。"当它侵入内皮细胞时，会引发糖萼的脱落和破坏，导致组织暴露和血管内凝血。这一过程始于微循环，"Negri 解释说。由于病毒最初作用于肺部微循环，因此在大流行期间为调查严重COVID-19患者大血管中是否存在血凝块而进行的对比检查未能在任何早期阶段发现这一问题。然而，内皮功能障碍是COVID-19的一个关键现象，因为它与该病特有的炎症反应的激活直接相关。她说："病毒的大规模入侵和对内皮的破坏会破坏内皮屏障，损害循环免疫细胞的招募，激活与血栓形成和炎症相关的通路。"研究人员在研究中发现，内皮损伤往往先于呼吸窘迫病例中的两个常见过程：肺泡-毛细血管膜渗漏和肺泡内纤维蛋白积聚（与血液凝固和伤口愈合有关）。由 Thais Mauad 领导的同一研究小组在 FM-USP 进行的一项包括转录组学（分析所有RNA转录本，包括编码和非编码）在内的研究表明，在肺泡受损患者的肺部发生炎症之前，一些与凝血和血小板激活相关的通路已经被激活。分析还证实，凝血并不是由凝血因子激活引发的典型过程。Negri说："在COVID-19中，凝血是由于内皮损伤，并因NETosis[一种通过形成中性粒细胞胞外捕获物或NET而导致程序性细胞死亡的免疫机制]、红细胞畸形和血小板活化而加剧，所有这些都使血液变得更粘稠，并导致许多并发症。"她补充说，当血液粘稠、血栓形成率高时，患者必须保持水分充足，而其他原因导致的急性呼吸窘迫综合征的弥漫性肺泡损伤则需要减少水分补充。此外，抗凝的时机和严格控制也是至关重要的。玛丽莎-多尔尼科夫（Marisa Dolhnikoff）和埃利亚-卡尔迪尼（Elia Caldini）等同一组研究人员进行的另一项研究显示，重症 COVID-19 患者的肺损伤与 NETosis 的程度有关：尸检获得的肺组织中 NET 的水平越高，肺损伤越严重。内格里说，在大流行病早期，她就开始怀疑 COVID-19 与血栓形成之间存在联系，当时她注意到了一个现象，回想起大约 30 年前，她在使用体外循环和气泡氧合器（因会造成内皮损伤而不再使用）进行开胸手术后，病人出现微血管凝血的经历。"这是 30 年前广泛使用的一种技术，但它造成的肺损伤与 COVID-19 中看到的非常相似。所以我早就见过。除了肺损伤外，另一个相似之处是出现外周血栓现象，例如红脚趾，"她说。当严重的 COVID-19 发病时，血氧水平的下降会继发于肺部毛细血管血栓形成。起初，肺部没有积液，没有'饱和'，也没有失去顺应性或弹性。这意味着早期重症 COVID-19 患者的肺部不会像急性呼吸窘迫综合征 [ARDS] 患者那样像海绵一样充满液体。相反，与严重 COVID-19 相关的呼吸衰竭涉及肺脱水。肺泡充满空气，但由于毛细血管凝结，氧气无法进入血液。这就导致了我们所说的'快乐缺氧'，患者不会感到呼吸急促，也不会意识到自己的血氧饱和度已经低到危险的程度。在观察一名重症 COVID-19 患者的插管过程时，Negri 意识到对这类病例的治疗应该与大流行开始时完全不同。她说："治疗重症 COVID-19 患者的秘诀是保持患者体内水分充足，并按正确的剂量使用抗凝剂，即在医院环境中氧饱和度开始下降（即血液中氧含量低）时所需的剂量。之后，必须每天根据血液检查结果计算抗凝剂的治疗剂量，而且必须始终在医院环境中进行，以避免任何出血风险。出院后平均四到六周内都需要进行预防，因为内皮再生需要这么长的时间"。她解释说，之所以需要这种水合和抗凝方案，是因为与其他类型的 ARDS（肺部氧气主要因肺泡炎症而无法进入血液）不同，肺毛细血管内皮损伤是早期重症 COVID-19 的主要障碍。"在大流行之初，没有人知道 COVID-19 和其他类型 ARDS 之间的这种区别。事实上，这就是许多意大利病人死在重症监护室的原因。"她回忆说："当时使用的治疗方案是不同的。"2020 年，在这项研究在《应用生理学杂志》上发表之前，Negri 和她的研究小组已经观察到，使用抗凝剂肝素可以改善危重病人的血氧饱和度。2021 年，他们与多个国家的同事合作开展了一项随机临床试验，成功证明肝素治疗可降低 COVID-19 重症患者的死亡率。研究结果发表在《英国医学杂志》上。Negri说："这项研究表明，当需要补充氧气但尚未接受重症监护的患者开始接受抗凝治疗时，COVID-19的死亡风险降低了78%，从而帮助全球改变了COVID-19治疗指南。"她解释说，对于严重的COVID-19，应立即使用抗凝血剂逆转内皮功能障碍。她说："必须尽快阻止血液凝固，以避免出现急性呼吸窘迫和疾病的其他后果，例如现在被称为Long-COVID的问题。"英国研究机构的研究人员最近在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上发表了一篇文章，报告了一项研究，其中发现的唯一Long-COVID 预后标志物是纤维蛋白原和 D-二聚体，它们都是与凝血有关的蛋白质，这进一步证实了该疾病的血栓性。"这项研究表明，Long-COVID 是血栓治疗不当的结果。微循环问题会在多个器官中持续存在，包括大脑、心脏和肌肉，就像病人有小的心脏病发作一样，"Negri 说。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家们提出了关于 COVID-19 大流行中大量死亡主要原因的新理论

科学家们提出了关于 COVID-19 大流行中大量死亡主要原因的新理论 伊利诺伊州西北大学的科学家分析了大流行期间因严重肺炎和呼吸衰竭住院的患者病例，得出的结论是大多数人死于呼吸机相关性肺炎，这种肺炎很难诊断。此前，人们认为主要死因是细胞因子风暴。该研究的结果由 Neuroscience 门户网站发表。 研究人员发现，近一半需要上呼吸机通气的 COVID-19 患者出现继发性细菌性肺炎，这对死亡有很大影响。继发性细菌性肺炎与机械通气直接相关。 “如果细胞因子风暴是我们在 COVID-19 患者中看到的长期住院的核心，我们预计会看到频繁过渡到以多器官衰竭为特征的状态。这不是我们所看到的，”该研究的作者、医学副教授本杰明辛格说。 辛格指出，细菌性肺部感染作为 COVID-19 患者死亡原因的重要性被低估了，因为大多数中心没有寻找它或仅根据是否存在感染来考虑结果。 早些时候，Vecherniy Telegram 写道，世界卫生组织已正式取消 COVID-19 大流行的地位。

科学家发现 COVID-19 如何暗中损害心脏 带来严重健康后果

科学家发现 COVID-19 如何暗中损害心脏 带来严重健康后果 不过，研究人员说，这些发现可能与心脏以外的器官有关，也可能与SARS-CoV-2以外的病毒有关。科学家们早就知道 COVID-19 会增加心脏病发作、中风和长 COVID 的风险，而之前的成像研究也表明，50% 以上的 COVID-19 感染者的心脏会出现一些炎症或损伤。科学家们不知道的是，这种损害是因为病毒感染了心脏组织本身，还是因为人体对病毒的免疫反应引发了全身炎症。美国国立卫生研究院下属的国家心肺血液研究所（NHLBI）基础与早期转化研究项目副主任米歇尔-奥利弗博士说："这是一个关键问题，找到答案将使我们对这种严重肺损伤与可能导致心血管并发症的炎症之间的联系有一个全新的认识。研究还表明，通过治疗抑制炎症可能有助于最大限度地减少这些并发症。"为了得出结论，研究人员重点研究了被称为心脏巨噬细胞的免疫细胞，这些细胞通常在保持组织健康方面发挥着关键作用，但在心脏病发作或心力衰竭等损伤时会变成炎性细胞。研究人员分析了21名死于SARS-CoV-2相关ARDS的患者的心脏组织标本，并与33名死于非COVID-19原因的患者的标本进行了比较。他们还用 SARS-CoV-2 感染了小鼠，以观察巨噬细胞在感染后发生了什么变化。在人类和小鼠身上，他们发现 SARS-CoV-2 感染增加了心脏巨噬细胞的总数，也使它们改变了正常的作息规律，变得具有炎症性。该研究的资深作者、哈佛医学院放射学教授、医学博士马蒂亚斯-纳伦多夫（Matthias Nahrendorf）说，当巨噬细胞不再从事正常工作（包括维持心脏的新陈代谢和清除有害细菌或其他外来物质）时，它们就会削弱心脏和身体的其他部分。研究人员随后设计了一项小鼠研究，以检验他们观察到的反应是由于 SARS-CoV-2 直接感染了心脏，还是由于肺部的 SARS-CoV-2 感染严重到足以使心脏巨噬细胞更加炎症。这项研究模拟了肺部炎症信号，但没有实际的病毒存在。结果是：即使在没有病毒的情况下，小鼠也能表现出足够强的免疫反应，产生与研究人员在死于 COVID-19 的病人和感染了 SARS-CoV-2 的小鼠身上观察到的相同的心脏巨噬细胞转移。纳伦多夫说："这项研究表明，COVID感染后，免疫系统会引发全身严重炎症，从而对其他器官造成远程损害这还不包括病毒本身直接对肺组织造成的损害。这些发现也可以更广泛地应用，因为我们的研究结果表明，任何严重的感染都会给全身带来冲击。"研究小组还发现，用中和抗体阻断小鼠的免疫反应可以阻止炎性心脏巨噬细胞的流动，保护心脏功能。虽然他们还没有在人体中进行试验，但这样的治疗方法可以作为一种预防措施，帮助COVID-19患者或那些可能因SARS-CoV-2相关ARDS而导致更严重后果的人。编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家发现全新的 COVID-19 相关综合征

科学家发现全新的 COVID-19 相关综合征 McGonagle 问她是否有兴趣合作研究一个与 COVID 相关的谜团。"他告诉我，他们发现了一些轻微的 COVID 病例，"Ghosh 说。"他们已经为约克郡约 90% 的人口接种了疫苗，但现在他们在患者中发现了这种非常罕见的自身免疫性疾病，称为 MDA5自身抗体相关性皮肌炎（DM），这些患者可能感染了 COVID，也可能没有感染，甚至不记得自己是否接触过 COVID"。与 COVID-19 大流行（MIP-C）同时发生的 MDA5 自身免疫和间质性肺炎致命病例患者肺部的高分辨率计算机断层扫描图。图片来源：Gabriele De Marco 提供，利兹教学医院 NHS 信托基金会利兹生物医学研究中心McGonagle 讲述了一些严重肺部瘢痕患者的情况，其中一些人出现了风湿病症状皮疹、关节炎、肌肉疼痛这些症状往往伴随着间质性肺病。他很想知道 MDA5 阳性皮肌炎与COVID-19 之间是否存在联系。"DM 在亚洲后裔中更为常见，尤其是日本人和中国人，"Ghosh 说。"麦克格纳格博士注意到了白种人病例的这种爆炸性趋势。但这还不是问题的关键，因为他说，'哦，顺便说一句，有些病人病情发展很快，很快就会死亡'。"Ghosh是加州大学圣地亚哥分校医学院网络医学研究所（Institute for Network Medicine）的创始主任，该研究所是精密计算系统网络中心（PreCSN，网络医学研究所的计算支柱）的所在地。PreCSN的标志性资产是布尔网络资源管理器（BoNE），这是一个功能强大的计算框架，可从任何形式的大数据中提取可行的见解。Ghosh解释说："BoNE旨在忽略群体中患者的差异因素，同时有选择性地识别群体中每个人的共同（共享）因素。此前，BoNE 的应用使 Ghosh 和她的团队分别在成人和儿童中发现了其他 COVID 相关的肺部和心脏综合征。"作为一名风湿病学家，McGonagle 专攻炎症和自身免疫疾病。他的专业知识与网络医学研究所的计算能力相结合，证明是探究大流行后炎症和自身免疫诊断激增的绝佳合作。McGonagle的病人名册都在英国国家医疗系统（NHS）内，这有助于促进调查。发现（并命名）MIP-C 的国际团队中加州大学圣地亚哥分校的成员包括（左起）Saptarshi Sinha、Ella McLaren 和 Pradipta Ghosh。MIP-C是一种以前未知的后COVID综合征，会导致肺部疤痕，有时会发展到死亡。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部Ghosh 解释说："英国国家医疗服务系统拥有一个集中的医疗保健数据库，其中包含大量人口的全面医疗记录，因此更容易获取和分析用于研究目的的健康数据。"Ghosh和McGonagle格组建了一个团队来研究他们发现的确实是一种全新的综合症。加州大学圣迭戈分校的团队包括 PreCSN 临时主任萨普塔什-辛哈（Saptarshi Sinha）博士，他是论文的共同第一作者；还有保拉-大卫-拉莫斯（Paula David Ramos）医学博士，他正在利兹风湿和肌肉骨骼医学研究所从事实验风湿病学研究。加州大学圣地亚哥分校的团队还包括两名 PreCSN 附属学生：Ella McLaren（本科生和有抱负的医生科学家）和 Sahar Taheri（雅各布斯工程学院计算机科学与工程系研究生）。这项研究始于麦克格纳格实验室对MDA5自身抗体的检测，MDA5是一种RNA感应酶，其功能包括检测COVID-19和其他RNA病毒。在60名患者中，共有25名患者出现了肺部瘢痕，也称为间质性肺病。戈什指出，肺部瘢痕的严重程度足以导致该组中的 8 人因进行性纤维化而死亡。她说，MDA5自身免疫性疾病有既定的临床特征。"但这次不同，"戈什说。"它的行为和进展速度不同，死亡人数也不同。"Ghosh 和加州大学圣地亚哥分校的研究小组利用 BoNE 对 McGonagle 的数据进行了研究。他们发现，MDA5 反应水平最高的患者的白细胞介素-15 水平也很高。"白细胞介素-15是一种细胞因子，可导致两种主要的免疫细胞类型，"她解释说。"它们能将细胞推向衰竭的边缘，并产生一种免疫表型，这种免疫表型通常被视为进行性间质性肺病或肺纤维化的标志。"通过 BoNE，研究小组确定了约克郡综合征的病因，并确定了一种具有保护作用的特定单核苷酸多态性。通过这一发现，研究小组给这种疾病起了一个名字：MDA5-自身免疫性间质性肺炎（MDA5-autoimmunity and Interstitial Pneumonitis Contemporaneous with COVID-19）。Ghosh说："简称MIP-C，发音为'mipsy'，"他补充说，起这个名字是为了与MIS-C联系起来，MIS-C是另一种与COVID相关的儿童疾病。MIP-C 不可能仅限于英国。有关 MIP-C 症状的报告来自世界各地。她说，她希望研究小组确定白细胞介素-15是致病环节后，能启动治疗研究。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家竞相完善有望取代Paxlovid的新型COVID-19口服药

科学家竞相完善有望取代Paxlovid的新型COVID-19口服药 他们发表在《科学》杂志上的报告显示，一种替代药物病毒木瓜蛋白酶样蛋白酶抑制剂能抑制动物的疾病进展，这是人类药物试验前的必要步骤。该研究的资深作者、罗格斯大学欧内斯特-马里奥药学院研究实验室副教授王军（音译）说："COVID-19仍然是全美第三大死亡原因，因此，我们已经非常需要更多的治疗方案。当 COVID-19 不可避免地发生突变，导致 Paxlovid 无法发挥作用时，这种需求将变得更加迫切。"罗格斯大学的研究小组希望研制出一种能干扰病毒木瓜蛋白酶（PLpro）的药物，这种蛋白在所有已知的 COVID-19 株系中都发挥着重要功能。制作这种药物需要有关 PLpro 结构的详细信息，而王军的团队从罗格斯大学先进生物技术和医学中心 (CABM) 的 Arnold 实验室获得了这些信息。对 PLpro 结构的精确了解使王军的团队能够设计和合成 85 种候选药物，这些药物将与这一重要蛋白质结合并对其产生干扰。PLpro晶体结构显示了候选药物分子与蛋白质靶点结合的意想不到的排列方式，这为王教授的药物化学团队提供了创新的设计思路，CABM和罗格斯大学化学与化学生物学系教授Eddy Arnold说，"PLpro晶体结构显示了候选药物分子与蛋白质靶点结合的意想不到的排列方式，这为王教授的药物化学团队提供了创新的设计思路，"Eddy Arnold说。实验室测试表明，这些候选药物中最有效的是一种名为 Jun12682 的化合物，它能抑制几种SARS-CoV-2病毒株，包括能抵抗 Paxlovid 治疗的病毒株。俄克拉荷马州立大学的Deng实验室随后对感染 SARS-CoV-2 的小鼠进行的测试表明，口服 Jun12682 可以减少病毒的肺负荷和病变，同时提高存活率。王说："我们在小鼠身上的治疗效果与 Paxlovid 在最初动物试验中的效果差不多。Paxlovid会干扰许多处方药，而大多数面临严重COVID-19最高风险的人都会服用其他处方药，因此这确实是个问题，我们针对主要的药物代谢酶测试了我们的候选药物Jun12682，没有证据表明它会干扰其他药物。"罗格斯大学已为 Jun12682 和其他 84 种候选药物提交了专利申请，并正在寻找合作伙伴，以帮助候选药物进入进一步的测试和开发阶段。编译来源：ScitechDailyDOI: 10.1126/science.adm9724 ... PC版： 手机版：

接种COVID-19疫苗后感觉不适？科学家认为这其实是个好兆头

接种COVID-19疫苗后感觉不适？科学家认为这其实是个好兆头 根据加州大学旧金山分校领导的一项研究，头痛、发冷和疲劳等症状可能表明免疫反应增强，只有不到25%的美国人接种了最新的COVID-19疫苗，今年已经有超过2.3万人因此死亡。不接种 COVID-19 疫苗的最常见原因之一正是担心副作用，如疲倦、肌肉和关节疼痛、发冷、头痛、发烧、恶心和全身不适。但由加州大学旧金山分校领导的一项新研究发现，这些症状表明免疫反应很强，很可能会降低感染的几率。这项研究最近发表在《内科学年鉴》（Annals of Internal Medicine）杂志上，它是根据辉瑞生物技术公司（Pfizer-BioNTech）或莫德纳公司（Moderna）mRNA疫苗刚推出时363名接种者的症状报告和抗体反应进行的。研究人员发现，在接种第二剂疫苗后，出现七种或七种以上症状者的抗体水平几乎是未出现症状者的两倍。参与者主要是四十岁至六十岁的人，没有感染过病毒。研究中约有 40% 的人还佩戴了监测体温、呼吸和心率的设备。研究人员发现，与体温没有升高的人相比，那些在第二次服药后皮肤温度升高 1摄氏度的人在六个月后的抗体水平是前者的三倍。没有副作用也并不意味着疫苗无效 第一作者、加州大学旧金山分校精神病学与行为科学系和威尔神经科学研究所博士后研究员伊桑-杜彻（Ethan Dutcher）博士说："一般来说，我们发现副作用越多，抗体水平就越高。但这并不是硬性的：一些没有副作用的人比一些有副作用的人有更好的抗体。""随着病毒的发展和死亡率的下降，许多人低估了它的影响。"共同第一作者、加州大学旧金山分校精神病学和行为科学系副主任伊丽莎-埃佩尔（Elissa Epel）博士说："对一些人来说，感染COVID-19 的代价仍然很高生病、误工、持久疲劳和可怕的Long COVID。"她说："虽然接种疫苗后出现的症状会让人非常不舒服，但重要的是要记住，这些症状与疾病的潜在并发症相比并不逊色。"共同第一作者、加州大学旧金山分校精神病学和行为科学系教授 Aric Prather 博士说："COVID-19 疫苗很可能会继续存在，因此确定哪些因素可以预测强烈的抗体反应仍然非常重要。"美国疾病控制和预防中心的最新建议是，所有 6 个月及以上的人都应接种最新的疫苗，65 岁及以上的人应再接种一剂。编译自/scitechdailydoi: 10.7326/m23-2956 ... PC版： 手机版：