科学家证明严重 COVID-19 是一种血栓性疾病

科学家证明严重 COVID-19 是一种血栓性疾病 对九名死于严重 COVID-19 的人进行的尸检显示，肺血管结构和血栓形成的变化模式截然不同。文章首次描述了由感染引起的内皮损伤和相关血栓现象的亚细胞方面。文章指出，急性炎症对肺部微血管循环的影响是导致严重 COVID-19 的关键因素，这有助于加深对该疾病病理生理学的理解和新型治疗策略的开发。"这项研究最终证明了我们从疫情一开始就指出的一点严重的 COVID-19 是一种血栓性疾病。SARS-CoV-2病毒对血管内皮细胞（即血管的细胞层）有吸附作用。当它侵入内皮细胞时，首先会影响微血管循环。"文章第一作者、圣保罗大学医学院（FM-USP）教授、肺病学家埃尔纳拉-内格里（Elnara Negri）说："问题始于肺部的毛细血管（环绕肺泡的微小血管），然后是可到达任何其他器官的较大血管的凝血。"她是世界上最早得出严重COVID-19是一种血栓性疾病这一结论的研究人员之一。南太平洋大学的研究人员分析了九名死于 COVID-19 的患者的肺组织。资料来源：Elia Caldini在这项由 FAPESP 资助的研究中，研究人员使用透射和扫描电子显微镜观察了病毒对 COVID-19 重症患者肺内皮细胞的影响，这些患者死于 FM-USP 运营的综合医院Clínicas 医院。通过微创尸检获得的九份样本都显示出血栓性微血管病的高发病率小动脉和毛细血管中的微小血凝块可导致器官损伤和缺血性组织损伤。这些样本来自2020年3月至5月期间住院的患者，他们需要插管和重症监护，并因难治性低氧血症和急性呼吸衰竭而死亡。值得注意的是，这项研究中的所有患者都没有接受抗凝血剂治疗，因为这不是当时 COVID-19 治疗方案的一部分。在此期间，也没有任何 COVID-19 疫苗可用。内皮糖萼脱落内格里解释说，内皮本身有一层凝胶状的糖蛋白层，称为糖萼，它是调节大分子和血细胞进入内皮表面的屏障。这层屏障通过抑制血小板与内皮的相互作用来防止血管凝血。圣保罗联邦大学的海伦娜-纳德以前进行的研究表明，SARS-CoV-2主要通过与受体ACE-2（呼吸系统上皮细胞和内皮细胞等各类细胞表面的一种蛋白质）结合侵入细胞，但在此之前，它会与硫酸肝素（一种多糖）结合，硫酸肝素是内皮细胞糖萼的一种主要成分。"当它侵入内皮细胞时，会引发糖萼的脱落和破坏，导致组织暴露和血管内凝血。这一过程始于微循环，"Negri 解释说。由于病毒最初作用于肺部微循环，因此在大流行期间为调查严重COVID-19患者大血管中是否存在血凝块而进行的对比检查未能在任何早期阶段发现这一问题。然而，内皮功能障碍是COVID-19的一个关键现象，因为它与该病特有的炎症反应的激活直接相关。她说："病毒的大规模入侵和对内皮的破坏会破坏内皮屏障，损害循环免疫细胞的招募，激活与血栓形成和炎症相关的通路。"研究人员在研究中发现，内皮损伤往往先于呼吸窘迫病例中的两个常见过程：肺泡-毛细血管膜渗漏和肺泡内纤维蛋白积聚（与血液凝固和伤口愈合有关）。由 Thais Mauad 领导的同一研究小组在 FM-USP 进行的一项包括转录组学（分析所有RNA转录本，包括编码和非编码）在内的研究表明，在肺泡受损患者的肺部发生炎症之前，一些与凝血和血小板激活相关的通路已经被激活。分析还证实，凝血并不是由凝血因子激活引发的典型过程。Negri说："在COVID-19中，凝血是由于内皮损伤，并因NETosis[一种通过形成中性粒细胞胞外捕获物或NET而导致程序性细胞死亡的免疫机制]、红细胞畸形和血小板活化而加剧，所有这些都使血液变得更粘稠，并导致许多并发症。"她补充说，当血液粘稠、血栓形成率高时，患者必须保持水分充足，而其他原因导致的急性呼吸窘迫综合征的弥漫性肺泡损伤则需要减少水分补充。此外，抗凝的时机和严格控制也是至关重要的。玛丽莎-多尔尼科夫（Marisa Dolhnikoff）和埃利亚-卡尔迪尼（Elia Caldini）等同一组研究人员进行的另一项研究显示，重症 COVID-19 患者的肺损伤与 NETosis 的程度有关：尸检获得的肺组织中 NET 的水平越高，肺损伤越严重。内格里说，在大流行病早期，她就开始怀疑 COVID-19 与血栓形成之间存在联系，当时她注意到了一个现象，回想起大约 30 年前，她在使用体外循环和气泡氧合器（因会造成内皮损伤而不再使用）进行开胸手术后，病人出现微血管凝血的经历。"这是 30 年前广泛使用的一种技术，但它造成的肺损伤与 COVID-19 中看到的非常相似。所以我早就见过。除了肺损伤外，另一个相似之处是出现外周血栓现象，例如红脚趾，"她说。当严重的 COVID-19 发病时，血氧水平的下降会继发于肺部毛细血管血栓形成。起初，肺部没有积液，没有'饱和'，也没有失去顺应性或弹性。这意味着早期重症 COVID-19 患者的肺部不会像急性呼吸窘迫综合征 [ARDS] 患者那样像海绵一样充满液体。相反，与严重 COVID-19 相关的呼吸衰竭涉及肺脱水。肺泡充满空气，但由于毛细血管凝结，氧气无法进入血液。这就导致了我们所说的'快乐缺氧'，患者不会感到呼吸急促，也不会意识到自己的血氧饱和度已经低到危险的程度。在观察一名重症 COVID-19 患者的插管过程时，Negri 意识到对这类病例的治疗应该与大流行开始时完全不同。她说："治疗重症 COVID-19 患者的秘诀是保持患者体内水分充足，并按正确的剂量使用抗凝剂，即在医院环境中氧饱和度开始下降（即血液中氧含量低）时所需的剂量。之后，必须每天根据血液检查结果计算抗凝剂的治疗剂量，而且必须始终在医院环境中进行，以避免任何出血风险。出院后平均四到六周内都需要进行预防，因为内皮再生需要这么长的时间"。她解释说，之所以需要这种水合和抗凝方案，是因为与其他类型的 ARDS（肺部氧气主要因肺泡炎症而无法进入血液）不同，肺毛细血管内皮损伤是早期重症 COVID-19 的主要障碍。"在大流行之初，没有人知道 COVID-19 和其他类型 ARDS 之间的这种区别。事实上，这就是许多意大利病人死在重症监护室的原因。"她回忆说："当时使用的治疗方案是不同的。"2020 年，在这项研究在《应用生理学杂志》上发表之前，Negri 和她的研究小组已经观察到，使用抗凝剂肝素可以改善危重病人的血氧饱和度。2021 年，他们与多个国家的同事合作开展了一项随机临床试验，成功证明肝素治疗可降低 COVID-19 重症患者的死亡率。研究结果发表在《英国医学杂志》上。Negri说："这项研究表明，当需要补充氧气但尚未接受重症监护的患者开始接受抗凝治疗时，COVID-19的死亡风险降低了78%，从而帮助全球改变了COVID-19治疗指南。"她解释说，对于严重的COVID-19，应立即使用抗凝血剂逆转内皮功能障碍。她说："必须尽快阻止血液凝固，以避免出现急性呼吸窘迫和疾病的其他后果，例如现在被称为Long-COVID的问题。"英国研究机构的研究人员最近在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上发表了一篇文章，报告了一项研究，其中发现的唯一Long-COVID 预后标志物是纤维蛋白原和 D-二聚体，它们都是与凝血有关的蛋白质，这进一步证实了该疾病的血栓性。"这项研究表明，Long-COVID 是血栓治疗不当的结果。微循环问题会在多个器官中持续存在，包括大脑、心脏和肌肉，就像病人有小的心脏病发作一样，"Negri 说。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家发现可对抗 COVID-19 的新型抗病毒药物

科学家发现可对抗 COVID-19 的新型抗病毒药物 研究小组在发表于《自然》（Nature）杂志的论文中报告说，SARS-CoV-2（引起COVID-19的病毒）激活了细胞中的一种途径，阻止了正常免疫反应的关键部分过氧化物酶体和干扰素的产生。研究小组成功测试了一种新型抗病毒药物，这种药物能刺激干扰素的产生，从而逆转这种效应。第一作者、医学和牙科学院细胞生物学教授汤姆-霍布曼（Tom Hobman）解释说，干扰素通过关闭受感染细胞来阻止受感染细胞产生更多病毒，这通常会导致细胞死亡，然后作用于周围细胞，防止它们受到感染。这篇论文建立在他的团队 早期研究该研究表明，HIV 是如何进化到激活细胞中的 Wnt/β-catenin 信号通路，从而阻止机体产生过氧化物酶体，而过氧化物酶体能触发干扰素的产生。研究人员认为，另一种RNA病毒 SARS-CoV-2 也会以类似的方式对抗人体的抗病毒反应。药物检测取得可喜成果在这项研究中，研究小组尝试了40种针对Wnt/β-catenin信号通路的现有药物。大多数药物最初都是为治疗癌症而开发和测试的，癌症通常会对干扰素分泌的增加做出反应。其中三种药物大大减少了肺部发现的病毒数量，其中一种药物还能有效减轻小鼠的炎症和其他临床症状。霍布曼说："我们看到，在某些情况下，试管中产生的病毒数量减少了 1 万倍。"在病毒爆发期间，可能已经接触到病毒或已经出现早期症状的人将服用四到五天的疗程，以提高他们的过氧化物酶体水平，限制疾病的严重程度和传播。这种方法的优点在于，在没有病毒感染的情况下，不会产生干扰素。研究人员认为这些药物有可能成为抗击新出现病毒的一线药物。编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：

有效性受到质疑：研究发现Paxlovid未能降低Long-COVID风险

有效性受到质疑：研究发现Paxlovid未能降低Long-COVID风险 对未接种疫苗的高危人群来说，Paxlovid 治疗急性COVID-19已被证明是有效的。但这种治疗对Long-COVID风险的影响，包括是否能保护已接种疫苗的人免于感染Long-COVID还不太清楚。研究小组从加州大学旧金山分校的COVID-19公民科学研究中挑选了一组接种过疫苗的人，他们在2022年3月至8月期间报告了首次COVID-19检测呈阳性，并且没有住院治疗。其中一些参与者表示在感染 COVID-19的急性期口服了 Paxlovid，而另一些则没有。2022 年 12 月，他们受邀回答了一项后续调查，其中包含有关长期 COVID、COVID 反弹症状以及持续检测呈阳性时间的问题。研究人员发现，两组患者的情况相似。在接受 Paxlovid 治疗的患者中，约有 16% 的人长期出现 COVID 症状，而在未接受该药物治疗的患者中，这一比例仅为 14%。常见的症状包括疲劳、呼吸急促、精神错乱、头痛以及味觉和嗅觉改变。服用Paxlovid后出现Long-COVID症状的人与未服用Paxlovid的人报告的Long-COVID症状一样多。有一小部分人出现了严重的Long-COVID症状，而那些接受过Paxlovid治疗的人和没有接受过Paxlovid治疗的人出现严重的Long-COVID症状的可能性一样大。在 Paxlovid 治疗期间症状有所改善的患者中，有 21% 出现了反弹症状。在有反弹症状的患者中，10.8%报告了一种或多种Long-COVID症状，而没有反弹症状的患者仅占8.3%。在检测结果呈阴性并完成治疗后重复进行抗原检测的参与者中，25.7%的人报告检测结果呈阳性反弹。总共有 26.1% 的人报告出现反弹症状或检测呈阳性。"我们发现临床反弹的比例高于之前的报道，但并未发现治疗后反弹对Long-COVID症状的影响，"该研究的第一作者、医学硕士、心脏病专家、加州大学旧金山分校医学助理教授Matthew Durstenfeld说。"我们发现，在急性感染期间进行 Paxlovid 治疗与降低Long-COVID的几率无关，这让我们感到惊讶，但这与另外两项严格的研究结果一致，即在感染后 4 到 6 个月期间，罹患COVID-19后的情况没有任何差异。"作者指出，这项研究可能受到了观察性质所带来的局限性的影响，研究人员依赖于患者对治疗和Long-COVID症状的自我报告。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家发现全新的 COVID-19 相关综合征

科学家发现全新的 COVID-19 相关综合征 McGonagle 问她是否有兴趣合作研究一个与 COVID 相关的谜团。"他告诉我，他们发现了一些轻微的 COVID 病例，"Ghosh 说。"他们已经为约克郡约 90% 的人口接种了疫苗，但现在他们在患者中发现了这种非常罕见的自身免疫性疾病，称为 MDA5自身抗体相关性皮肌炎（DM），这些患者可能感染了 COVID，也可能没有感染，甚至不记得自己是否接触过 COVID"。与 COVID-19 大流行（MIP-C）同时发生的 MDA5 自身免疫和间质性肺炎致命病例患者肺部的高分辨率计算机断层扫描图。图片来源：Gabriele De Marco 提供，利兹教学医院 NHS 信托基金会利兹生物医学研究中心McGonagle 讲述了一些严重肺部瘢痕患者的情况，其中一些人出现了风湿病症状皮疹、关节炎、肌肉疼痛这些症状往往伴随着间质性肺病。他很想知道 MDA5 阳性皮肌炎与COVID-19 之间是否存在联系。"DM 在亚洲后裔中更为常见，尤其是日本人和中国人，"Ghosh 说。"麦克格纳格博士注意到了白种人病例的这种爆炸性趋势。但这还不是问题的关键，因为他说，'哦，顺便说一句，有些病人病情发展很快，很快就会死亡'。"Ghosh是加州大学圣地亚哥分校医学院网络医学研究所（Institute for Network Medicine）的创始主任，该研究所是精密计算系统网络中心（PreCSN，网络医学研究所的计算支柱）的所在地。PreCSN的标志性资产是布尔网络资源管理器（BoNE），这是一个功能强大的计算框架，可从任何形式的大数据中提取可行的见解。Ghosh解释说："BoNE旨在忽略群体中患者的差异因素，同时有选择性地识别群体中每个人的共同（共享）因素。此前，BoNE 的应用使 Ghosh 和她的团队分别在成人和儿童中发现了其他 COVID 相关的肺部和心脏综合征。"作为一名风湿病学家，McGonagle 专攻炎症和自身免疫疾病。他的专业知识与网络医学研究所的计算能力相结合，证明是探究大流行后炎症和自身免疫诊断激增的绝佳合作。McGonagle的病人名册都在英国国家医疗系统（NHS）内，这有助于促进调查。发现（并命名）MIP-C 的国际团队中加州大学圣地亚哥分校的成员包括（左起）Saptarshi Sinha、Ella McLaren 和 Pradipta Ghosh。MIP-C是一种以前未知的后COVID综合征，会导致肺部疤痕，有时会发展到死亡。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部Ghosh 解释说："英国国家医疗服务系统拥有一个集中的医疗保健数据库，其中包含大量人口的全面医疗记录，因此更容易获取和分析用于研究目的的健康数据。"Ghosh和McGonagle格组建了一个团队来研究他们发现的确实是一种全新的综合症。加州大学圣迭戈分校的团队包括 PreCSN 临时主任萨普塔什-辛哈（Saptarshi Sinha）博士，他是论文的共同第一作者；还有保拉-大卫-拉莫斯（Paula David Ramos）医学博士，他正在利兹风湿和肌肉骨骼医学研究所从事实验风湿病学研究。加州大学圣地亚哥分校的团队还包括两名 PreCSN 附属学生：Ella McLaren（本科生和有抱负的医生科学家）和 Sahar Taheri（雅各布斯工程学院计算机科学与工程系研究生）。这项研究始于麦克格纳格实验室对MDA5自身抗体的检测，MDA5是一种RNA感应酶，其功能包括检测COVID-19和其他RNA病毒。在60名患者中，共有25名患者出现了肺部瘢痕，也称为间质性肺病。戈什指出，肺部瘢痕的严重程度足以导致该组中的 8 人因进行性纤维化而死亡。她说，MDA5自身免疫性疾病有既定的临床特征。"但这次不同，"戈什说。"它的行为和进展速度不同，死亡人数也不同。"Ghosh 和加州大学圣地亚哥分校的研究小组利用 BoNE 对 McGonagle 的数据进行了研究。他们发现，MDA5 反应水平最高的患者的白细胞介素-15 水平也很高。"白细胞介素-15是一种细胞因子，可导致两种主要的免疫细胞类型，"她解释说。"它们能将细胞推向衰竭的边缘，并产生一种免疫表型，这种免疫表型通常被视为进行性间质性肺病或肺纤维化的标志。"通过 BoNE，研究小组确定了约克郡综合征的病因，并确定了一种具有保护作用的特定单核苷酸多态性。通过这一发现，研究小组给这种疾病起了一个名字：MDA5-自身免疫性间质性肺炎（MDA5-autoimmunity and Interstitial Pneumonitis Contemporaneous with COVID-19）。Ghosh说："简称MIP-C，发音为'mipsy'，"他补充说，起这个名字是为了与MIS-C联系起来，MIS-C是另一种与COVID相关的儿童疾病。MIP-C 不可能仅限于英国。有关 MIP-C 症状的报告来自世界各地。她说，她希望研究小组确定白细胞介素-15是致病环节后，能启动治疗研究。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家们提出了关于 COVID-19 大流行中大量死亡主要原因的新理论

科学家们提出了关于 COVID-19 大流行中大量死亡主要原因的新理论 伊利诺伊州西北大学的科学家分析了大流行期间因严重肺炎和呼吸衰竭住院的患者病例，得出的结论是大多数人死于呼吸机相关性肺炎，这种肺炎很难诊断。此前，人们认为主要死因是细胞因子风暴。该研究的结果由 Neuroscience 门户网站发表。 研究人员发现，近一半需要上呼吸机通气的 COVID-19 患者出现继发性细菌性肺炎，这对死亡有很大影响。继发性细菌性肺炎与机械通气直接相关。 “如果细胞因子风暴是我们在 COVID-19 患者中看到的长期住院的核心，我们预计会看到频繁过渡到以多器官衰竭为特征的状态。这不是我们所看到的，”该研究的作者、医学副教授本杰明辛格说。 辛格指出，细菌性肺部感染作为 COVID-19 患者死亡原因的重要性被低估了，因为大多数中心没有寻找它或仅根据是否存在感染来考虑结果。 早些时候，Vecherniy Telegram 写道，世界卫生组织已正式取消 COVID-19 大流行的地位。

国内首款新冠口服药获常规批准

国内首款新冠口服药获常规批准 先诺欣是由先声药业与中科院上海药物研究所、武汉病毒研究所联合研发，具备自主知识产权的国产首款3CL靶点抗新冠创新药，于2023年1月28日附条件批准在国内上市，此后也被国家纳入医保报销目录。截至目前，我国获批上市的新冠小分子口服药，具体是进口两款，国产四款，从作用的靶点上看，可以分为两大类，一类是3CL蛋白酶抑制剂，主要包括辉瑞的Paxlovid、先声药业的先诺欣以及众生睿创的乐睿灵（来瑞特韦）；一类是RdRp抑制剂，主要包括了真实生物的阿兹夫定片、默沙东的莫诺拉韦胶囊以及君实生物的民得维。先诺欣于2023年5月启动了国内首个针对已上市新冠口服药的大规模真实世界研究。研究由首都医科大学附属北京地坛医院副院长蒋荣猛教授牵头，研究课题为《在中国医疗卫生机构使用抗新冠病毒药物对新型冠状病毒感染疾病的治疗效果研究》，共有42家医疗机构参与，研究分析了3300多个新冠感染病例。此前蒋荣猛曾表示，国内已上市多款新冠抗病毒药物，但尚缺乏大样本真实世界研究，也缺少大样本药物经济学评价、抗病毒药物头对头研究等，真实世界研究在回答科学问题的同时，能对传染病防治“关口前移”、降低疾病负担提供科学数据。目前有市场人士对第一财经记者表示，原来已获批上市的新冠口服药，多数是附条件上市或者紧急获批，上市后仍需要开展研究，收集真实世界的使用数据，再证明药品有效性及安全性，原来药物主要在医院销售，才能收集到相关数据。现如今，有新冠口服药转为常规批准了，意味着可以在社会药房销售，有助于推动新冠口服药可及性，尽早让患者使用抗病毒药物进行治疗。第一财经记者从先声药业了解到，此次先诺欣完全获批后，未来患者有望通过更多渠道便捷获得药品。 ... PC版： 手机版：