科学家发现新抗生素类别 可有效对抗耐药细菌

科学家发现新抗生素类别 可有效对抗耐药细菌 抗生素是现代医学的基础，在上个世纪极大地改善了全世界人民的生活质量。如今，我们往往认为抗生素是理所当然的，并严重依赖抗生素来治疗或预防细菌感染，例如，在癌症治疗、侵入性手术和移植过程中，以及在母亲和早产儿身上，抗生素可以降低感染风险。然而，全球抗生素耐药性的增加日益威胁着抗生素的有效性。为了确保未来能够获得有效的抗生素，开发不存在抗药性的新型疗法至关重要。乌普萨拉大学的研究人员最近在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA）上发表了他们的研究成果，介绍了作为多国联合体的一部分而开发的一类新型抗生素。他们描述的这类化合物以一种名为LpxH的蛋白质为靶标，这种蛋白质是革兰氏阴性细菌合成其最外层保护层（即脂多糖）的途径。并非所有细菌都会产生这一层，但那些会产生这一层的细菌包括世界卫生组织确定为最需要开发新型疗法的生物，其中包括已经对现有抗生素产生抗药性的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。研究人员能够证明，这种新型抗生素对耐多药细菌具有很强的活性，并能治疗小鼠模型中的血液感染，从而证明了这种抗生素的前景。重要的是，由于这一类化合物是全新的，而 LpxH 蛋白尚未被用作抗生素的靶点，因此这一类化合物不会产生抗药性。这与目前临床开发中的许多"同类"抗生素形成了鲜明对比。虽然目前的研究结果很有希望，但在这类化合物进入临床试验之前，还需要做大量的工作。DOI: 10.1073/pnas.2317274121编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

研究认为细菌耐药性的激增并不完全归咎于抗生素的使用

研究认为细菌耐药性的激增并不完全归咎于抗生素的使用 来自韦尔科姆-桑格研究所、奥斯陆大学、剑桥大学及其合作者的研究人员对细菌进行了一次高分辨率基因比较。他们将 700 多份新的血液样本与近 5000 份先前测序过的细菌样本进行了比较，以回答哪些因素会影响耐抗生素大肠杆菌（E. coli）的传播。最近发表在《柳叶刀微生物》（Lancet Microbe）杂志上的这项研究表明，在某些情况下，抗生素使用量的增加确实会导致耐药细菌的增加。不过，研究人员证实，这取决于所使用的广谱抗生素的类型。他们还发现，抗生素耐药基因的成功取决于携带这些基因的细菌的基因构成。认识抗生素耐药性背后的所有主要因素有助于更深入地了解这些细菌是如何传播的，以及是什么阻碍了它们的传播。这样就能更好地为公共卫生干预措施提供信息，利用完整的环境视角来帮助阻止耐药性感染的传播。大肠杆菌是全球血液感染的常见原因。造成这些感染的大肠杆菌通常存在于肠道中，不会造成危害。但是，如果由于免疫系统衰弱而进入血液，就会造成严重的感染，危及生命。对于医疗服务提供者来说，抗生素耐药性，尤其是多重耐药性（MDR），已成为此类感染的一个常见特征。在英国，超过 40% 的大肠杆菌血流感染对医院用于治疗严重感染的一种主要抗生素产生了耐药性。抗生素的使用和抗药性的变化全球大肠杆菌的抗生素耐药性比率各不相同。例如，对一种常用于治疗由大肠杆菌引起的尿路感染的抗生素的耐药率，因国家而异，从 8.4% 到 92.9% 不等。几十年来，抗生素耐药性一直是一个研究课题，以往研究的监测数据一直表明，抗生素的使用与包括英国在内的全球细菌耐药率增加之间存在关联。以往的研究表明，耐药和非耐药大肠杆菌菌株稳定共存，在某些情况下，非耐药细菌更容易成功。然而，由于缺乏无偏见的大规模纵向数据集，以前无法评估基因驱动因素在其中所起的作用。韦尔科姆-桑格研究所、奥斯陆大学及其合作者的这项新研究首次直接比较了挪威和英国两个国家不同大肠杆菌菌株的成功率，并根据全国范围内的抗生素使用水平解释了差异。特定国家的抗生素耐药性通过分析近20年的数据，他们发现抗生素的使用在某些情况下与抗药性的增加有关，这取决于抗生素的种类。其中一类抗生素，即非青霉素类β-内酰胺类抗生素，在英国的平均人均使用量是挪威的三到五倍。这导致了某种具有多重耐药性的大肠杆菌菌株的感染率升高。不过，英国使用抗生素三甲氧苄氨嘧啶的频率也更高，但在比较两国常见的大肠杆菌菌株时，分析并未发现英国的抗药性水平更高。研究发现，MDR 细菌的存活取决于周围环境中存在哪些大肠杆菌菌株。由于这种情况以及一个地区的其他选择性压力，研究人员得出结论，不能认为广泛使用一种抗生素会对在不同国家传播的耐抗生素细菌产生同样的影响。持续研究的重要性科学家们强调，他们的研究结果需要持续的研究努力，以确定大肠杆菌和其他临床重要细菌在各种生态环境中传播的其他驱动因素。要想充分了解抗生素、旅行、食品生产系统和其他因素对一个国家耐药性水平的综合影响，还需要进一步的研究。了解更多能够战胜抗生素耐药性大肠杆菌的菌株，有助于找到阻止其传播的新方法。例如，尝试增加某一地区非抗药性、无害细菌的数量。第一作者之一、挪威奥斯陆大学安娜-波蒂宁（Anna Pöntinen）博士是威康-桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的访问科学家："我们的大规模研究使我们能够开始回答一些长期存在的问题，即是什么原因导致人群中出现耐多药细菌。这项研究之所以能够完成，是因为英国和挪威对细菌病原体进行了全国性的系统监测。如果没有这样的系统，科学家们利用基因组学的力量所能了解到的东西就会受到很大的限制"。剑桥大学的合著者朱利安-帕克希尔（Julian Parkhill）教授说："我们的研究表明，抗生素是抗生素耐药大肠杆菌成功的调节因素，而不是唯一原因。我们的研究追踪了几种不同广谱抗生素的影响，结果表明这些抗生素的影响因国家和地区而异。总之，我们的综合基因分析表明，在不了解该环境中细菌菌株的基因构成的情况下，并不总是能够预测抗生素的使用会对一个地区产生怎样的影响。"该研究的资深作者、威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）和挪威奥斯陆大学的尤卡-科兰德（Jukka Corander）教授说："耐药性大肠杆菌是一个重大的全球公共卫生问题。长期以来，人们一直认为过度使用抗生素是导致超级细菌增多和传播的原因之一，而我们的研究则强调，广泛存在的大肠杆菌菌株的耐药性水平可能有很大差异。抗生素的使用将是一种选择性压力，而我们的研究表明，这并不是影响这些细菌成功的唯一因素。如果我们要控制超级细菌的传播，继续利用基因组学来详细了解细菌成功的内在驱动因素至关重要"。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

简单细菌实验揭示：我们的下一种抗生素可能已经毫无用处

简单细菌实验揭示：我们的下一种抗生素可能已经毫无用处 图：青霉菌，青霉素来自它只是古代的人们并不清楚这些疾病（感染）是细菌引起的，也并不清楚是在用抗生素对抗细菌，只是他们正巧发现了这种疾病可以用这种物质治疗，并记录了下来而已。人类真正意义上的第一种抗生素是1909年出现的，当时德国医生保罗·埃利希 (Paul Ehrlich) 发现了一种叫做砷凡纳明的化学物质，它可以有效治疗梅毒。之所以说这是第一种抗生素，是因为当时的保罗·埃利希已经有了抗生素的概念了，就是找到特定化学物质，它对病原体细菌细胞有效，而对其它细胞无效。现在流传的故事是，保罗·埃利希发现某些化学染料会使某些细菌细胞着色，但不会使其他细菌细胞着色，所以他坚信存在某种化学物质只对特定细菌有效，而不会伤害正常细胞。自从抗生素诞生以来，人们就发现，细菌对抗生素的耐药性是越来越强了，所以你经常会看到“抗生素滥用”、“抗生素制造超级细菌”之类的报道。不过，我现在要告诉你的是，抗生素对抗细菌的时代可能还有一个问题，就是当一个细菌完全适应某种抗生素，以至于我们无法用已有抗生素对抗它时，下一种抗生素可能也会不起作用。至于为什么会是这样，就要回答一个困扰人们一个多世纪，甚至直到今天都有争议的问题：细菌的变异是随机的还是有目的的？或者说，细菌是先遇到抗生素后才会产生抗药性，还是说在没有遇到抗生素之前，也会产生抗药性？有一个简单的实验可以解释这个问题，细菌抗药性可能不需要遇到抗生素也会产生，而且现在越来越的实验证实了这点。1943 年，两个科学家萨尔瓦多·卢里亚 (Salvador Luria)马克斯·德尔布吕克 (Max Delbrück)发明了这个实验。图：噬菌体模型这个实验是怎么回事？到底是噬菌体的存在才让细菌产生相应噬菌体抗体，还是说噬菌体抗体只是细菌随机突变的一个幸运结果，上个世纪这个问题存在巨大的争议。为了解决这个争议，卢里亚和德尔布吕克开始合作，但是经过几个月的实验，他们都没有成功。据信，1943年1月16 日晚上，卢里亚从一位同事在老虎机上赢得大奖而得到灵感（估计得奖的那哥们很兴奋逢人就说），才设计了这个经典实验。卢里亚找来一些试管和培养皿，每个试管里都装满了适合大肠杆菌繁殖的营养肉汤，而每个培养皿里都装有噬菌体。然后他将大肠杆菌放入试管中培养，让它在里面自由繁殖，很快细菌浓度就飙升，并导致每个试管都变得浑浊（一天之后）。图：噬菌体攻击细菌然后，卢里亚将每个试管中的大肠杆菌转移到那些充满噬菌体的培养皿中，并在一天之后，计算每个培养皿中耐药细菌菌落的数量。上述争议的两个观点会产生两种不同结果，并体现在耐药细菌菌落的数量上。第一种：如果细菌只通过与噬菌体相互作用来产生抗性，那么试管中的细菌将不会有抗噬菌体的变种；另一方面，当这些细菌被转移到含有噬菌体的培养皿中时，只有少数细菌会产生耐药变种，之后每一种抗噬菌体的变种都会生长成一个菌落，但剩下的细菌会死于感染。其实，这种情况甚至都可以观察出来，那就是所有细菌转移到培养皿中之后，它都会先经历变得清澈（因为细菌减少），然后再开始变得浑浊，它们变清澈的情况会一样，只是变浑浊的情况会不太一样，因为每个样本的抗性何时出现不确定。第二种：如果细菌不是与噬菌体相互作用来产生抗性，那么试管中的一些细菌已经是抗噬菌体的变种。早期出现抗性突变(红色)将产生大量变体个体，而后期则很少?Qi Zheng在这种情况下，如果开始的第一代细菌就是变异的抗性变种，那么当它转移到培养皿中时，至少有一半的细菌会在后代中产生抗性。如果在第二代中发生变异，那么至少八分之一的细菌产生抗性，以此类推。如果你不太理解前面的数据，只要了解，在这种情况下，晚期突变发生得更频繁（因为细菌数量大），但产生的抗性变异却更少，而早期突变很少发生（因为细菌数量少），但会产生大量的具有抗性的变异个体。这个和老虎机的得奖情况很像，小额奖金面额小但频繁，而大额奖金金额大但很少发生，卢里亚估计就是这样得到灵感的。大肠杆菌转移到培养皿之后的情况@Qi Zheng卢里亚最后统计的结果是第二种，（第二天）大多数培养皿中没有或只有少量的抗噬菌体菌落，但有几个培养皿中含有大量的抗噬菌体菌落最初几代就获得抗性。这意味着一些细菌样本在与培养皿中的噬菌体相互作用之前，就已经产生了抗噬菌体菌落，所以并不是噬菌体导致了抗性的发生。你可能已经发现了，我们这里好像只提到卢里亚，说好的两人合作呢。其实，实验完成后，卢里亚给德尔布吕克发了一张纸条，要求他检查自己的工作，不过后面两人共同完成了论文，描述了实验方案和测量细菌突变率的理论框架。我们现在看起来这个实验很简单，但其实它至今都具有现实意义，因为它意味着细菌可以对尚未开发出来的抗生素产生耐药性，他们两人也因此获得了1969年的诺贝尔生理学或医学奖。之后，其他科学家也用相似的方法，用青霉素和结核病药物代替噬菌体，实验结果也是一样的，一些样本可以在完全没有接触过这些抗生素的情况下天生具有抗性。所以，不要觉得抗生素永远可靠，如果现在常用的抗生素已经不再有用，那么新的抗生素出现，也不意味着它对所有人都有效。 ... PC版： 手机版：

科学家开发出突破性新型抗生素“Cresomycin” 可躲避细菌抗药性

科学家开发出突破性新型抗生素“Cresomycin” 可躲避细菌抗药性 UIC 生物科学副教授尤里-波利卡诺夫（Yury Polikanov）的研究小组与哈佛大学的同事建立了长期研究合作关系，最新发现了这种前景广阔的新型抗生素。UIC 的科学家们提供了对细胞机制和结构的重要见解，帮助哈佛大学的研究人员设计和合成新药。在开发这种新型抗生素的过程中，该研究小组重点研究了许多抗生素是如何与一个共同的细胞目标核糖体相互作用的，以及耐药细菌是如何改造它们的核糖体来保护自己的。波利卡诺夫说："半数以上的抗生素都是通过干扰病原菌的蛋白质生物合成来抑制其生长的，这是一个由核糖体催化的复杂过程。抗生素与细菌核糖体结合，破坏了这种蛋白质制造过程，导致细菌入侵者死亡。"但是，许多细菌物种进化出了简单的防御措施来抵御这种攻击。其中一种防御方法是，它们在核糖体上添加一个由一个碳原子和三个氢原子组成的甲基，从而干扰抗生素的活性。科学家们推测，这种防御只是细菌在物理上阻塞了药物与核糖体结合的部位，"就像在椅子上放了个大头针"，波利卡诺夫说。但他们发现了一个更复杂的状况，他们在最近发表于《自然-化学生物学》（Nature Chemical Biology）的一篇论文中对此进行了描述。研究人员通过使用一种名为 X 射线晶体学的方法，以近乎原子级的精度观察抗药性核糖体，他们发现了两种防御策略。他们发现，甲基不仅能物理阻断结合位点，还能改变核糖体内部"内脏"的形状，进一步破坏抗生素的活性。克服细菌防御随后，波利卡诺夫的实验室利用 X 射线晶体学研究了某些药物是如何规避这种常见的细菌抗药性的，其中包括2021 年由 UIC/哈佛大学合作发表在《自然》杂志上的一种药物。波利卡诺夫说："通过确定抗生素与两种抗药性核糖体相互作用的实际结构，我们看到了现有结构数据或计算机建模无法预测的东西。看到一次总比听到一千次要好，我们的结构对于设计这种前景广阔的新型抗生素以及了解它如何设法摆脱最常见类型的抗药性非常重要。"新抗生素"Cresomycin"是人工合成的。它经过预先组织，可以避开甲基基团的干扰，强力附着在核糖体上，破坏核糖体的功能。这一过程包括将药物锁定为预先优化的形状，以便与核糖体结合，从而帮助它绕过细菌的防御。它只是与核糖体结合，就好像它并不关心是否存在这种甲基化，如此一来能轻松克服几种最常见的耐药性。Cresomycin的巨大潜力在哈佛大学进行的动物实验中，这种药物能防止金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌等常见致病菌耐多药菌株的感染。基于这些令人鼓舞的结果，下一步将对Cresomycin在人体中的有效性和安全性进行评估。即使在这一早期阶段，这一过程也证明了结构生物学在设计下一代抗生素和其他救命药物中的关键作用。波利卡诺夫说："如果没有这些结构，我们就无法了解这些药物是如何与经过修饰的耐药性核糖体结合并发挥作用的。我们确定的结构让我们从根本上了解了这些药物逃避耐药性的分子机制。"编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

自着色细菌纤维素的技术突破为制造绿色纺织品铺平道路

自着色细菌纤维素的技术突破为制造绿色纺织品铺平道路  由自着色细菌纤维素制成的钱包除黑色外，其他颜色正在制作中传统牛皮的生产，以及牛肉和牛奶的生产，肯定不会留下完全"绿色"的足迹。首先，大量的自然景观必须被开垦为牧场和种植牛饲料的田地。另一方面，饲养场集中排放的粪尿是水污染的主要来源。此外，从全球范围来看，奶牛打嗝时会产生大量温室气体。皮革的鞣制过程也存在问题，因为它消耗大量的水，并产生大量废物。其中一些废物以有毒合成染料的形式出现，用于给材料上色。考虑到这些弊端（以及道德方面的问题），不同的团体开始利用实验室培育的牛细胞、蘑菇、丝绸和细菌等原料生产皮革。就后者而言，特殊的细菌被哄骗着生产出片状的皮革"细菌纤维素"（BC）。话虽如此，但如何找到一种耐用、经济、无毒的染料替代品，仍然是个问题。这就是新研究的意义所在。在汤姆-埃利斯（Tom Ellis）教授和肯尼斯-沃克（Kenneth Walker）博士的领导下，伦敦帝国理工学院的科学家们培育出了一株经过基因工程改造的Komagataeibacter rhaeticus细菌，这种细菌的普通版本已经用于制造BC。新菌株的与众不同之处在于，这种微生物在制造出片状 BC 后，会产生一种叫做 eumelanin 的黑色色素。用一片新型细菌纤维素制成的鞋面 伦敦帝国学院这一过程包括首先将细菌置于生长培养基中，然后让它们在 14 天内产生一片 BC。一旦它们完成了这一过程，生长培养基就会被移除，取而代之的是含有黑色素合成所需试剂的溶液。然后，在 30 ºC （86 ºF）的温度下轻轻摇晃 BC 48 小时，促使细菌产生黑色素，将材料永久染成黑色。最后，将萃取物放入乙醇浴中消毒，浸泡在 5% 的甘油溶液中，然后放在模具上晾干。在目前进行的测试中，这种材料的薄片被缝合在一起形成了一个钱包，还有一片被模压成了鞋子的鞋面。此外，一块黑色 BC 样品在作为"活动演示品"穿戴 42 个月后仍能保持颜色不变。科学家们目前正在研究如何让这种细菌产生其他颜色的色素。事实上，他们已经设计出了一种不同的细菌菌株，这种菌株在蓝光照射下会产生彩色颜料。这样，只需将蓝光投射到 BC 材料上，就可以在该材料上"染"出商标或其他图案。埃利斯说："微生物已经在直接解决动物皮革和塑料皮革的许多问题，我们计划让它们准备好扩展到新的颜色、材料，也许还有图案。我们期待着与时尚界合作，让我们穿的衣服在整个生产线上都更加环保。"有关这项研究的论文最近发表在《自然-生物技术》杂志上。 ... PC版： 手机版：

中国研究人员的最新进展为研制抗超级细菌抗生素创造了条件

中国研究人员的最新进展为研制抗超级细菌抗生素创造了条件 对多种药物产生抗药性的细菌感染是一项重大的世界性挑战，现有的抗生素都无法治疗这种感染。来自中国的一个研究小组在《展望化学》（Angewandte Chemie）杂志上发表了一种创新抗生素的新策略，旨在抗击这些耐药细菌。这种方法利用蛋白质成分与荧光脂链相结合来开发药物。抗生素的处方往往过于随意。在许多国家，抗生素不经处方就被分发，并在工厂化养殖中使用：预防感染和提高性能。因此，抗药性在不断增加，对储备抗生素的抗药性也在增加。开发创新型替代品至关重要。我们可以从微生物本身吸取一些教训。脂蛋白是带有脂肪酸链的小分子蛋白质，细菌在与微生物竞争者的斗争中广泛使用这种蛋白质。许多脂蛋白已被批准用作药物。活性脂蛋白的共同点包括带正电荷和两亲结构，即它们有排斥脂肪的部分，也有排斥水的部分。这使它们能够与细菌膜结合，并穿透细菌膜进入内部。上海华东师范大学程义云领导的研究小组旨在通过用氟原子取代脂链中的氢原子来放大这种效应。这使得脂链同时具有憎水性（疏水性）和憎脂性（疏脂性）。它们特别低的表面能加强了与细胞膜的结合，而它们的疏脂性则破坏了膜的内聚力。研究小组利用氟化碳氢化合物和肽链合成了一个氟化脂肽谱系（物质库）。为了将两部分连接起来，他们使用了氨基酸半胱氨酸，通过二硫桥将它们结合在一起。研究人员通过测试这些分子对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的活性，对这些分子进行了筛选。MRSA 是一种广泛存在的高危菌株，几乎对所有抗生素都有抗药性。他们发现最有效的化合物是"R6F"，这是一种由六个精氨酸单位和由八个碳原子和十三个氟原子组成的脂质链构成的多氟脂肪肽。为了提高生物相容性，R6F 被包裹在磷脂纳米颗粒中。在小鼠模型中，R6F 纳米粒子对 MRSA 引起的败血症和慢性伤口感染非常有效。没有观察到任何毒副作用。纳米粒子似乎以多种方式攻击细菌：它们抑制重要细胞壁成分的合成，促进细胞壁的崩溃；它们还刺穿细胞膜并破坏其稳定性；破坏呼吸链和新陈代谢；增加氧化应激，同时破坏细菌的抗氧化防御系统。这些作用结合在一起，就能杀死细菌其他细菌和 MRSA。似乎不会产生抗药性。这些见解为开发治疗多重耐药细菌的高效荧光多肽药物提供了起点。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：