工程化mRNA将人体变成药物制造生物工厂

工程化mRNA将人体变成药物制造生物工厂 信使核糖核酸（mRNA）包含指导细胞利用其内在机制制造特定蛋白质的指令。许多人都知道mRNA，因为它与 COVID-19 疫苗有关。但 mRNA 的潜在用途远不止于此，它还可以作为一种基于基因的治疗方法来治疗一系列疾病。最近发表的一项研究详细介绍了这种用途。得克萨斯大学西南医学中心的研究人员利用工程化 mRNA 促使细胞分泌自身药物，成功治疗了小鼠的牛皮癣和癌症。UT西南大学生物医学工程与生物化学系教授、该研究的通讯作者丹尼尔-西格瓦特（Daniel Siegwart）说："有朝一日，这项技术也许能让病人在药房甚至在家里接受每月一次的治疗，而不是经常去医院或门诊输液，这将大大提高他们的生活质量。"在 mRNA 研究取得最新进展的同时，利用纳米颗粒递送治疗药物领域也取得了进展。不过，大部分研究都是为了让细胞生成蛋白质，直接用于细胞内，或者间接触发细胞通路，如基因编辑所需的通路。在目前的研究中，研究人员采取了一种不同的方法，重点是让这些重要的蛋白质离开细胞，以便它们能在身体的其他部位发挥治疗作用。在细胞内，信号肽（SPs）就像"隐喻的运输标签"（研究人员的术语），引导根据基因指令产生的蛋白质到达需要它们的地方。一些信号肽能将蛋白质导向细胞核和线粒体等细胞内部，而另一些信号肽（称为分泌型信号肽）则能将蛋白质分泌到细胞外空间。有鉴于此，研究人员假设，可以将一种工程SP复制粘贴到mRNA编码中，使通常被限制在细胞内空间的蛋白质大胆地进入循环。他们分离出了一段mRNA，该mRNA能产生由因子VII（一种参与凝血的蛋白质）衍生的分泌型SP。然后，他们将这种编码 SP 的 mRNA 连接到四种不同的 mRNA 序列上，这些 mRNA 序列可产生某些蛋白质：mCherry（一种荧光蛋白，可提供是否从细胞中分泌的视觉线索）、红细胞生成素（一种参与造血的人类蛋白质）、etanercept（一种用于治疗炎症性疾病的治疗性蛋白质）和抗 PD-L1 （另一种用于治疗癌症的治疗性蛋白质）。在实验室中，当修饰过的mRNA被包装进脂质纳米颗粒并输送到细胞中时，细胞会将由这些mRNA制成的SP标记蛋白质分泌到细胞外的液体中。牛皮癣是一种引起皮肤炎症的自身免疫性疾病，当研究人员用经过修饰的编码药物 etanercept 的 mRNA 治疗患有牛皮癣的小鼠时，它们的皮肤斑块明显减少。当他们用经过修饰的编码抗-PD-L1的mRNA治疗患有结肠癌和转移性黑色素瘤的小鼠时，肿瘤生长明显减少，小鼠的存活时间是未治疗小鼠的两倍。研究人员说，利用他们的信号肽工程核酸设计（SEND）让人体自身的机器制造和输送治疗用蛋白质，可能会提高目前通过输液给药的蛋白质药物的疗效，并有助于克服与之相关的副作用。他们说，利用这种技术生产的药物可以改善炎症性疾病、癌症、凝血障碍、糖尿病和各种遗传性疾病患者的健康和生活质量。这项研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。 ... PC版： 手机版：

革命性三维快照揭示光合作用背后的“秘密机器”

革命性三维快照揭示光合作用背后的“秘密机器” 图片显示的是植物 RNA 聚合酶 PEP 的高分辨率三维模型，它在光合作用中发挥着核心作用。图片来源：Paula Favoretti Vital do Prado 和 Johannes Pauly / MPI-NAT, UMG没有光合作用，就没有空气可呼吸光合作用是地球上所有生命的基础。这一复杂的过程使植物能够利用太阳光能将二氧化碳和水转化为化学能和氧气。这一转化过程在叶绿体中进行，叶绿体是光合作用的核心。叶绿体是在进化过程中形成的，当时今天植物细胞的祖先吸收了一种光合蓝藻。随着时间的推移，这种细菌越来越依赖于它的"宿主细胞"，但仍保留了一些重要的功能，如光合作用和细菌基因组的一部分。因此，叶绿体仍然拥有自己的DNA，其中包含"光合作用机器"关键蛋白质的蓝图。从 PEP 到能源马克斯-普朗克多学科科学研究所（MPI）研究组组长、哥廷根大学医学中心教授、哥廷根"多尺度生物成像"（MBExC）英才集群成员豪克-希伦（Hauke Hillen）教授博士解释说："一种独特的分子复制机器，即名为 PEP 的 RNA 聚合酶，从叶绿体的遗传物质中读取遗传指令。希伦强调说，它对于激活光合作用所需的基因至关重要。没有正常运作的 PEP，植物就不能进行光合作用，就会变成白色而不是绿色。"不仅复制过程复杂，复制机器本身也很复杂：它由一个多亚基核心复合体（其蛋白质部分在叶绿体基因组中编码）和至少 12 个相关蛋白质（称为 PAPs）组成。植物细胞的核基因组为这些蛋白提供了蓝图。汉诺威莱布尼茨大学植物学研究所教授 Thomas Pfannschmidt 博士说："到目前为止，我们已经能够从结构和生物化学角度描述叶绿体复制机的一些单独部分，但我们还缺乏对其整体结构和单个 PAPs 功能的精确了解。"3D 详细快照通过密切合作，豪克-希伦（Hauke Hillen）和托马斯-普范施密特（Thomas Pfannschmidt）领导的研究人员现在首次成功地以 3.5 埃（比毫米小 3500 万倍）的分辨率对 19 个亚基的 PEP 复合物进行了三维可视化。"我们从植物研究的典型模式植物白芥子中分离出了完整的 PEP，"Pfannschmidt 团队的成员、现发表在《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上的这项研究的第一作者之一弗雷德里克-阿伦斯（Frederik Ahrens）介绍说。随后，科学家们利用冷冻电子显微镜创建了由 19 个部分组成的 PEP 复合物的详细三维模型。为此，研究人员对样本进行了超高速速冻。然后，研究人员从多个角度对复制机进行了数千次拍摄，直至原子级别，并通过复杂的计算机计算将它们组合成一个整体图像。"结构快照显示，PEP 核心与其他 RNA 聚合酶（如细菌或高等细胞的细胞核）中的核心相似。然而，它包含叶绿体特有的特征，这些特征介导了与 PAPs 的相互作用。后者只有在植物中才能发现，而且它们的结构非常独特，"国际植物研究所博士生、MBExC 赫莎-斯波纳学院成员、该研究的第一作者 Paula Favoretti Vital do Prado 解释说。科学家们已经假定，PAPs 在读取光合作用基因的过程中发挥着各自的功能。"我们可以看到，这些蛋白质以一种特殊的方式排列在 RNA 聚合酶核心周围。根据它们的结构，PAPs很可能以各种方式与核心复合体相互作用，并参与基因读取过程，"Hillen补充说。了解光合作用的演变研究小组还利用数据库寻找进化线索。他们希望找出在其他植物中观察到的复制机结构是否相似。Pfannschmidt 说："我们的研究结果表明，PEP 复合物的结构在所有陆生植物中都是相同的。关于叶绿体 DNA 复制过程的新发现有助于我们更好地了解光合作用机器生物发生的基本机制。这些发现对未来的生物技术应用也很有价值。"编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：

首创“特洛伊木马疗法”可能为肺癌治疗带来革命性变革

首创“特洛伊木马疗法”可能为肺癌治疗带来革命性变革 肺癌可能不是最常见的癌症类型，但却是迄今为止最致命的癌症。根据世界卫生组织的数据，尽管有手术、放疗和化疗等治疗方法，但只有约四分之一的肺癌患者在确诊后能活过五年。为了提高肺癌患者的生存几率，得克萨斯大学阿灵顿分校和UT西南医学中心的研究人员开创了一种直接向癌细胞输送杀癌药物的新方法。UTA生物工程Alfred R. and Janet H. Potvin杰出教授Kytai T. Nguyen说："我们的方法利用患者自身的细胞材料作为特洛伊木马，将靶向药物载荷直接运送到肺癌细胞。这一过程包括从癌症患者体内分离出T细胞（一种免疫细胞），并对其进行改造，使其表达针对癌细胞的特定受体。"研究与创新副校长、运动学与生物工程学教授 Jon Weidanz。资料来源：UT 阿灵顿分校这项新技术的关键步骤包括从这些改造过的 T 细胞中分离出细胞膜，将化疗药物加载到细胞膜上，然后将其涂覆到微小的给药颗粒上。这些纳米颗粒的大小约为头发丝的 1/100。当这些涂膜纳米粒子被注射回患者体内时，细胞膜就会起到导向作用，将纳米粒子精确地导向肿瘤细胞。这种方法旨在欺骗病人的免疫系统，因为涂膜纳米粒子模仿免疫细胞的特性，避免被人体检测和清除。阮克泰（Kytai T. Nguyen），德克萨斯大学阿灵顿分校生物工程阿尔弗雷德-波特文杰出教授（Alfred R. and Janet H. Potvin Distinguished Professor in Bioengineering）。资料来源：德克萨斯大学阿灵顿分校"这种方法的关键优势在于它的高度靶向性，这使它能够克服传统化疗的局限性，因为传统化疗往往会导致有害的副作用，降低患者的生活质量，"共同作者、研究与创新副总裁兼运动学和生物工程研究员乔恩-魏丹兹（Jon Weidanz）说。通过直接向肿瘤细胞施用化疗，该系统旨在最大限度地减少对健康组织的附带损伤。在这项研究中，研究人员在纳米粒子中加入了抗癌药物顺铂。膜包覆的纳米粒子在有肿瘤的身体部位积聚，而不是在身体的其他部位。结果，这种靶向给药系统能够缩小对照组的肿瘤大小，证明了它的疗效。Nguyen说："这种个性化方法可以为根据每位患者的独特特征及其肿瘤的具体性质量身定制的新医学时代铺平道路。减少副作用和提高疗效的潜力使我们的技术成为癌症治疗领域值得关注的进步。"编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家用尖端人工智能揭开蛋白质的秘密

科学家用尖端人工智能揭开蛋白质的秘密 该工具由 KAUST 生物信息学研究员 Maxat Kulmanov 及其同事开发，在预测蛋白质功能方面优于现有的分析方法，甚至能够分析现有数据集中没有明确匹配的蛋白质。该模型被称为 DeepGO-SE，它利用了类似于 Chat-GPT 等生成式人工智能工具所使用的大型语言模型。然后，它根据蛋白质工作方式的一般生物学原理，利用逻辑蕴含得出关于分子功能的有意义的结论。从本质上讲，它通过构建部分世界模型（在本例中为蛋白质功能），并根据常识和推理推断出在这些世界模型中应该发生的事情，从而赋予计算机逻辑处理结果的能力。一种新的人工智能（AI）工具能对未知蛋白质的功能进行逻辑推理，有望帮助科学家揭开细胞内部的奥秘。图片来源：© 2024 KAUST; Ivan Gromicho他补充说："这种方法有很多应用前景，"KAUST 生物本体论研究小组负责人罗伯特-霍恩多夫（Robert Hoehndorf）说，"特别是当需要对神经网络或其他机器学习模型生成的数据和假设进行推理时。"库尔曼诺夫和霍恩多夫与KAUST的斯特凡-阿罗德（Stefan Arold）以及瑞士生物信息学研究所的研究人员合作，评估了该模型破译那些在体内作用未知的蛋白质功能的能力。该工具成功地利用了一种鲜为人知的蛋白质的氨基酸序列数据及其与其他蛋白质的已知相互作用，并精确地预测了其分子功能。该模型非常精确，在一次国际功能预测工具竞赛中，DeepGO-SE 在 1600 多种算法中名列前 20 位。KAUST 团队目前正在利用这一工具研究在沙特阿拉伯沙漠极端环境中生长的植物中发现的神秘蛋白质的功能。他们希望这些发现将有助于确定生物技术应用中的新型蛋白质，并希望其他研究人员也能使用这一工具。库尔曼诺夫解释说："DeepGO-SE分析未表征蛋白质的能力可以促进药物发现、代谢通路分析、疾病关联、蛋白质工程、筛选感兴趣的特定蛋白质等任务。"编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

新型熔岩粘度测量工具为火山监测带来革命性变革

新型熔岩粘度测量工具为火山监测带来革命性变革 熔岩粘度测量的进展布法罗大学的研究人员开发了一种测量熔岩粘度的工具，它可以增加我们对熔岩的了解，更好地改进熔岩运动的模型，为有关部门保障人们的安全提供重要指导。他们的研究成果详见 AIP 出版社出版的《科学仪器评论》。对于熔岩等流体来说，粘度是衡量其流动速度的标准。粘度低的流体像水一样快速流动，而粘度高的流体则更像糖浆。当火山在靠近人类建筑物的地方喷发时，粘度测量可以告诉急救人员他们有多少时间做出反应，而目前的方法往往不够充分。水牛城大学的研究人员在对仪器进行实地测试时，收集了冰岛利特利-赫鲁图尔火山喷发熔岩流的粘度数据。资料来源：马丁-哈里斯粘度测量面临的挑战作者马丁-哈里斯（Martin Harris）说："在冰岛或夏威夷等熔岩喷发相当频繁的地方，道路和社区等基础设施都会受到影响，对熔岩可能流向何处以及流向何处的速度的估计存在不确定性。"哈里斯认为，问题在于粘度测量几乎总是在实验室中进行。这让实验变得更简单、更安全，但却总是缺少一个关键环节。当熔岩从火山中喷发出来时，许多不同的气体会以气泡的形式被困在熔岩中。在实验室进行测量时，无法把气体放回去。因此，测量到的是没有所有不同成分的熔岩，错过了一些影响熔岩流动的东西。唯一的解决办法就是实地测量。然而，这也带来了一系列挑战。对熔岩进行实地粘度测量可以追溯到近一个世纪以前，但并没有取得多大成功。过去的许多尝试都是将金属棒插入熔岩，用手或弹簧活塞推动，甚至像长矛一样射入熔岩，以估算熔岩流的粘度。布法罗大学团队保留了传统的金属棒，并将其连接到测力计上以进行精确测量。他们将其与第二根杆配合起来测量位移，并设计了整个仪器，使其既轻便到可以手持，又耐用到可以在火山环境中使用。实地测试和未来目标完成设备后，团队在冰岛的一座活火山上对其进行了测试。哈里斯说："我们花了将近两周的时间进入利特里-赫鲁图尔火山爆发周围的不同地点。我们在相当紧张的环境中工作了很长时间，但我认为最终我们都对所做的工作留下了深刻印象并感到满意。"在实地试验中，研究人员在不同地点和不同时间对熔岩进行了数十次测量。他们说，这类数据非常重要，因为它不仅能显示熔岩在某一时刻的情况，还能显示熔岩在扩散和冷却过程中的变化情况。哈里斯说："这是人们第一次对熔岩的这些不同横断面进行测量。这个仪器真正令人兴奋的地方在于，我们能够显示熔岩的物理特性随时间和空间发生的变化。"研究小组希望进一步完善他们的仪器，并将其提供给世界各地的研究小组和火山监测站。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

一种新型研究方式想要利用一种被称为自然语言处理的AI技术来分析并合成生命以及许多药物的基石蛋白质。最近大火的软件ChatGPT正

一种新型研究方式想要利用一种被称为自然语言处理的AI技术来分析并合成生命以及许多药物的基石蛋白质。最近大火的软件ChatGPT正是OpenAI公司运用这种技术让其像人类一样回答问题。“类似这样的技术将开始解决那些曾经‘无药可医’的生物学领域。”行业人士说。