约翰霍普金斯大学发现革命性害虫控制新工具

约翰霍普金斯大学发现革命性害虫控制新工具 领导这项研究的约翰-霍普金斯大学化学教授史蒂文-罗基塔说："我们已经有了用这种酶控制果蝇数量的方法。它可以为控制各种生物和农业害虫的繁殖力提供一个很好的方法，首先从蚊子的数量开始。"研究结果发表在《美国国家科学院院刊》上。罗基塔的研究小组在研究碘化物如何在甲状腺中发挥作用时偶然发现了这一发现。该研究小组之前证明了碘酪氨酸脱碘酶的普遍性，它似乎在某些细菌、无脊椎动物和许多其他生物的关键生理过程中发挥着意想不到的作用。新发现表明，在果蝇体内抑制这种物质会导致溴代酪氨酸过量，而溴代酪氨酸是常见氨基酸酪氨酸的一种天然变体。过多的这种化合物会阻碍昆虫的精子生成能力。科学家以前认为这种酶仅限于产生甲状腺素的生物，甲状腺素是所有脊椎动物（包括哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物和鱼类）产生的甲状腺激素之一。这种酶的作用是将体内的碘含量保持在健康的临界值，以产生甲状腺激素，从而调节新陈代谢、生长和其他功能。罗基塔说："令我们惊讶的是，这种酶存在于大量动物、一些细菌、果蝇、海葵所有不需要碘化物的生物体中。如果这些生物不需要碘，那它在那里做什么呢？"通过切除和解剖果蝇的睾丸，研究小组追踪了这种酶是如何调节溴代酪氨酸水平的。当他们关闭了负责这种酶的特定基因后，他们发现果蝇睾丸中的溴代酪氨酸增多了。罗基塔说："事实证明，如果缺乏这种酶，雄性果蝇体内的溴酪氨酸就会积聚，而这种超负荷会严重抑制精子发生。所有苍蝇都有类似的基因，这意味着它们可能会以类似的方式对溴酪氨酸产生反应。"潜在的害虫控制策略可能包括使用标准的糖基蚊虫诱捕器，并在其中掺入溴代酪氨酸或其他能阻止这种酶发挥作用的物质。科学家们正与约翰-霍普金斯大学疟疾研究所合作，在蚊子身上测试他们的研究成果。酶是一种蛋白质，有助于加快维持人体生命的各种生物过程。尽管这种酶与哺乳动物的酶功能相似，但人类的睾丸中并不表达这种酶，因此溴代酪氨酸不太可能影响人类的生育能力。这些发现显示了探索科学家经常忽视的生物过程的价值。具体来说，研究结果表明，许多生物依赖于卤化过程，即在氨基酸酪氨酸等分子中加入溴或类似元素，以控制关键的身体功能。这种反应在许多生物体中都很常见，但其功能只有在甲状腺中才得到明确界定。这让我们看到，酪氨酸的卤化可能很常见，而且非常重要，因为它是有害的，或者因为它是某种调控反应，而我们一直忽略了这一点。编译来源：ScitechDailyDOI: 10.1073/pnas.2322501121 ... PC版： 手机版：

新型试验小鼠拥有100%功能性人类免疫系统和近似人类肠道微生物群

新型试验小鼠拥有100%功能性人类免疫系统和近似人类肠道微生物群 德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的研究人员成功地改造出了一种具有与人类相同免疫反应的小鼠，而这正是之前许多研究人员失败的地方。虽然小鼠在研究中很常见，而且被认为是最好的工作动物之一，但它们远非完美的人类替代品。一个主要的挑战是小鼠体内的许多基因与人类基因不同，因此它们的免疫系统与我们的免疫系统反应截然不同。这种新型小鼠被称为 TruHuX或 THX，它将使研究障碍成为过去。这种小鼠拥有功能完备的人体免疫系统，最终会像我们任何人一样对治疗做出反应。领导这项开创性研究的医学博士保罗-卡萨利（Paolo Casali）说："THX 小鼠为人类免疫系统研究、人类疫苗开发和疗法测试提供了一个平台。"那么，这对医学研究之外的所有人意味着什么呢？它有可能大大加快药物和免疫疗法的研发速度，缩短"试验和出错"的时间，让科学家们能够在对疗效和安全性更有信心的情况下将治疗方法用于人体试验。卡萨利还认为，THX 小鼠可以取代目前在非人灵长类动物身上进行的免疫学和微生物学测试。小鼠还为新的癌症免疫疗法、细菌和病毒疫苗开发以及疾病建模打开了大门。在未来的某个时刻，技术很可能会促进复杂的人工模型的创造，以取代动物进行医学测试，但遗憾的是，在此之前，它仍然是药物开发和疾病研究的重要组成部分。几十年来，科学家们一直在努力完善人源化小鼠。第一个模型是在 20 世纪 80 年代设计的，用于模拟人类艾滋病病毒感染和机体对艾滋病病毒的反应，现在仍然是研究的重要组成部分。迄今为止，科学家们通过向免疫缺陷小鼠注射人类外周淋巴细胞、未成熟造血干细胞或其他人类细胞来建立这种模型。但这些小鼠的寿命往往很短，会因"人性化"而出现一系列健康问题，而且与其他小鼠模型存在同样的问题，即它们的免疫系统会做出与人类截然不同的反应。卡萨利的团队还从免疫缺陷小鼠（NSG W41突变体）开始，通过动物左心室注射从脐带血中提纯的人类干细胞。经过数周时间让移植细胞沉淀后，再用17b-雌二醇（E2）雌激素对小鼠进行激素调节。研究小组之前的研究发现，这种强效雌激素能促进干细胞存活和淋巴细胞分化，并激活抗体以应对病毒和细菌。归根结底，THX 是一种"超人类"小鼠，拥有完整的人类免疫系统淋巴结、生殖中心、胸腺人类上皮细胞、人类 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞、记忆性 B 淋巴细胞和浆细胞而且可以做出与人类相同的反应。研究小组目前正在利用 THX 小鼠更好地了解人类对 SARS-CoV-2 的免疫反应，并研究参与人类浆细胞活性及其抗体反应的表观遗传因素，这有可能开启新的病毒和癌症疗法。这项研究发表在《自然-免疫学》杂志上。 ... PC版： 手机版：

约翰霍普金斯大学科学家解开夜盲症30年的生物学之谜

约翰霍普金斯大学科学家解开夜盲症30年的生物学之谜 5月14日发表在《美国国家科学院院刊》上的这一研究结果表明，名为G90D的视紫红质基因突变会产生一种不寻常的背景电"噪音"，使眼睛的视杆细胞（即位于眼睛后部视网膜上负责夜间视力的细胞）脱敏，从而导致夜盲症，这种先天性疾病会导致弱光环境下的视力低下。该研究的作者写道，对异常电活动的识别可以"为未来的治疗干预提供目标"。约翰霍普金斯大学医学院神经科学系教授、博士 King-Wai Yau 说，这些电事件可以帮助科学家更好地了解眼睛的视杆细胞和视锥细胞是如何发挥作用的。这项研究由 Yau 和博士后研究员 Zuying Chai 领导。"众所周知，视紫红质中的G90D突变会产生背景电噪声，使杆状细胞脱敏，但这种'噪声'的性质及其精确的分子来源近30年来一直没有得到解决，"Yau说。"我们能够通过一种G90D rhodopsin表达水平非常低的小鼠模型来帮助解决这种疾病的机制问题。"在比较基因工程小鼠体内 G90D 的低表达水平和人类夜盲症患者体内 G90D 的表达水平时，作者得出结论，振幅低但频率极高的异常电活动可能是导致人类夜盲症的最大原因。除了不寻常的电噪声之外，人们还知道视紫红质会产生另一种叫做自发热异构化的电活动，即视紫红质分子内部的热能触发视紫红质随机激活。与观察到的异常电活动不同，G90D rhodopsin 的自发异构化表现出振幅高但频率低的特点。研究人员在实验中发现，G90D rhodopsin 的自发异构化率比正常 rhodopsin 高约两百倍，但它们的杆适配效应并不高，不足以在很大程度上导致人类的夜盲症。资料来源：King-Wai Yau 实验室在大多数情况下，视杆细胞对光线非常敏感，但对于夜盲症患者来说，视杆细胞无法准确探测光线的变化，在黑暗中也无法发挥作用。Yau 说，夜盲症患者需要更明亮的光线才能在弱光环境下看清东西。几十年来，尽管研究人员知道 G90D 基因突变，但他们一直难以确定它是如何导致夜盲症的，因为以前带有这种突变的小鼠模型会产生高水平的背景噪声，产生类似于背景光的效果，而小鼠的视杆细胞会很快适应这种背景光。这使得研究人员难以准确测量这种突变的信号效应。为了解决这个问题，约翰霍普金斯大学医学院的研究人员对小鼠进行了基因改造，使小鼠体内的 G90D 低表达，这一水平相当于小鼠自然群体中正常视紫红质表达量的 0.1%。这使研究人员能够区分 G90D 突变小鼠产生的不同类型的活动，就像几乎没有或根本没有等效的背景光存在一样。科学家们用一种高分辨率的方法记录了小鼠视网膜中单个视杆细胞的电活动，他们用一根超细玻璃吸管（宽度约为人头发丝的七十分之一）吸入了能够导电的生理盐水溶液。"实际上可以看到这些事件，"Yau 说。"我们使用了一种非常特殊的技术吸管记录技术，以如此高的分辨率记录活动，以至于如果一个视黄素分子发生异构化或激活，我们就能看到，因为这会导致电流发生变化。"G90D是与夜盲症有关的四种斜视蛋白突变之一。第一作者Chai说，下一步要做的是确定其他视黄素突变（T94I、A292E和A295V）是如何导致这种病症的。导致G90D夜盲症的机制可能与导致这种病症的其他三种视网膜视蛋白突变相似。编译来源：ScitechDailyDOI: 10.1073/pnas.2404763121 ... PC版： 手机版：

新研究表明为什么不需要完美就能完成任务

新研究表明为什么不需要完美就能完成任务 研究人员发现，动物在执行觅食等任务时经常会采用"足够好"的策略，这些策略虽然不是最优的，但仍然有效，这对行为优化的传统观点提出了挑战，并为理解这些策略的关系和更广泛的适用性提供了一个新的框架。当神经科学家考虑动物完成某项任务（如寻找食物、捕猎猎物或在迷宫中穿行）可能使用的策略时，他们通常会提出一个单一模型，概述动物实现目标的最有效方法。但在现实世界中，动物和人类可能不会使用最佳方法，因为这种方法可能会耗费大量资源。相反，它们会使用一种足以完成任务但耗费脑力较少的策略。在新的研究中，Janelia 的科学家们着手更好地了解动物成功解决问题的可能方式，而不仅仅是最佳策略。这项研究表明，动物可以通过多种方式完成一项简单的觅食任务。它还为理解这些不同的策略、它们之间的关系以及它们如何以不同的方式解决相同的问题提供了一个理论框架。研究人员发现，在完成任务的过程中，有些不那么完美的选择几乎和最优策略一样有效，但却省力得多，这让动物们可以腾出宝贵的资源来处理多项任务。赫尔蒙斯塔实验室的博士后马子轩（Tzuhsuan Ma）是这项研究的负责人。新框架可以帮助研究人员开始研究这些"足够好"的策略，包括为什么不同的个体可能会适应不同的策略，这些策略可能如何协同工作，以及这些策略在其他任务中的通用性如何。这将有助于解释大脑是如何在现实世界中实现行为的。Janelia 小组组长 安·赫尔蒙斯塔说："这些策略中有许多是我们从未想过的解决这项任务的可能方法，但它们确实很有效，所以动物也完全有可能使用它们。它们为我们理解行为提供了新的词汇。"这项研究始于三年前，当时马子轩开始思考动物在完成一项简单而普通的任务时可能采用的不同策略：在两个选项中做出选择，而获得奖励的几率会随着时间的推移而变化。研究人员有兴趣研究一组介于最优解和完全随机解之间的策略：这些"小程序"资源有限，但仍能完成工作。每个程序都根据过去的观察结果指定了不同的算法来指导动物的行动，从而使其成为动物行为的模型。事实证明，这样的项目有很多，大约有 25 万个。为了理解这些策略，研究人员首先研究了少数表现最好的策略。令人惊讶的是，他们发现，尽管使用了较少的资源，但它们所做的事情基本上与最优策略相同。"我们有点失望，"马说。"我们花了这么多时间寻找这些小程序，结果它们都遵循着同样的计算方法，而这个领域已经知道如何用数学方法推导出这些计算方法，不需要我们花这么多精力"。不过，研究人员还是有动力继续寻找他们有一种强烈的直觉，那就是一定有一些程序是好的，但与最优策略不同。当他们把目光投向最优秀的项目之外时，他们发现了他们正在寻找的东西：大约有 4000 个项目属于"足够好"的类别。更重要的是，其中 90% 以上的项目都有新意。他们本可以就此打住，但一位杰内里亚人提出的问题刺激了他们：他们怎样才能知道动物使用的是哪种策略呢？这个问题促使团队深入研究各个计划的行为，并开发出一种系统的方法来思考整个战略集合。他们首先开发了一种数学方法，通过连接不同程序的网络来描述程序之间的关系。接下来，他们研究了这些策略所描述的行为，并设计了一种算法来揭示这些"足够好"的程序是如何从另一个程序演化而来的。他们发现，在保持表现的同时，对最优程序的微小改动也会导致行为的巨大变化。如果其中一些新行为在其他任务中也有用，这就表明同一个程序足以解决一系列不同的问题。"如果你认为动物不是只解决一个问题的专家，而是解决许多问题的通才，那么这确实是一种新的研究方法，"马说。这项新工作为研究人员提供了一个框架，让他们开始思考如何超越单一的、最佳的动物行为程序。现在，研究小组正集中精力研究小程序对其他任务的通用性，并设计新的实验来确定动物可能使用哪种程序来实时执行任务。他们还在与 Janelia 的其他研究人员合作，测试他们的理论框架。赫尔蒙斯塔说："归根结底，掌握动物的行为是了解大脑如何解决不同类型问题的必要前提，包括一些我们最好的人工系统也只能低效解决的问题。关键的挑战在于，动物使用的策略可能与我们最初假设的大相径庭，而这项工作正在帮助我们发现这一可能性空间。"编译自/ScitechDailyDOI: 10.1126/sciadv.adj4064 ... PC版： 手机版：

解码小鼠的思维：索尔克研究所具有里程碑意义的表观基因组大脑图谱

解码小鼠的思维：索尔克研究所具有里程碑意义的表观基因组大脑图谱 这些工作由美国国立卫生研究院的"通过推进创新神经技术进行大脑研究计划"（BRAINInitiative）负责协调，该计划的最终目标是为哺乳动物的大脑绘制一幅全新的动态图像。索尔克教授、遗传学国际理事会主席、霍华德-休斯医学研究所研究员约瑟夫-埃克（Joseph Ecker）说："通过这项工作，我们不仅获得了关于哪些细胞构成了小鼠大脑的大量信息，还了解了这些细胞内的基因是如何被调控的，以及这些基因是如何驱动细胞功能的。当利用这个基于表观基因组的细胞图谱，开始研究已知会导致人类疾病的基因变异时，就会对哪些细胞类型在疾病中可能最脆弱有了新的认识"。美国国立卫生研究院大脑计划于 2014 年启动，已为研究人员提供了 30 多亿美元的资金，用于开发变革性技术并将其应用于脑科学。2021年，得到"脑神经启示录计划"（BRAIN Initiative）支持的研究人员包括索尔克（Salk）的团队公布了小鼠大脑图谱的初稿，该图谱开创了描述神经元特征的新工具，并将这些工具应用于小鼠大脑的小切片。今年早些时候，许多相同的技术被用于绘制最初的人脑图谱。在最新的工作中，研究人员扩大了研究细胞的数量和小鼠大脑的区域，并使用了过去几年才出现的新的单细胞技术。左上图：解剖小鼠大脑的三维效果图，根据解剖的脑区划分为不同的部分；左下图：小鼠大脑的三维效果图，根据解剖的脑区划分为不同颜色的部分（黄色、蓝色、水蓝色、绿色、粉色、橙色、棕色、红色）。右上角：小鼠大脑的垂直切片，不同颜色（橙色、绿色、蓝色、水蓝色、红色、紫色）代表不同细胞类型，代表特定细胞类型在该切片中的空间位置；右下角：小鼠大脑的垂直切片，不同颜色（橙色、绿色、蓝色、水蓝色、红色、紫色）代表不同细胞类型，代表特定细胞类型在该切片中的空间位置：多色圆圈（黄色、蓝色、水蓝色、绿色、粉红色、橙色、棕色、红色）代表根据表观基因组剖析在小鼠整个大脑中发现的细胞类型的数量和多样性。资料来源：索尔克研究所全脑分析和公众可及性两篇新论文的资深作者爱德华-卡拉韦教授说："这是整个大脑的研究，以前从未有过。观察整个大脑会产生一些想法和原理，而这些想法和原理是你每次观察一个部分所无法了解的"。为了帮助其他研究小鼠大脑的研究人员，新数据通过一个在线平台公开发布，不仅可以通过数据库进行搜索，还可以使用人工智能工具 ChatGPT 进行查询。索尔克研究教授玛格丽塔-贝伦斯（Margarita Behrens）补充说："将小鼠作为模式生物的人非常多，这为他们在涉及小鼠大脑的研究中提供了一个非常强大的新工具。"这期《自然》特刊共刊登了 10 篇美国国立卫生研究院大脑计划（NIH BRAIN Initiative）的文章，其中 4 篇由索尔克研究人员合著，描述了小鼠大脑的细胞及其连接。这四篇论文中的亮点包括单细胞 DNA 甲基化图谱为了确定小鼠大脑中的所有细胞类型，索尔克研究人员采用了一次分析一个脑细胞的尖端技术。这些单细胞方法既研究细胞内DNA的三维结构，也研究DNA上附着的甲基化学基团的模式这是基因受细胞控制的两种不同方式。2019年，埃克的实验室小组开创了同时进行这两项测量的方法，这让研究人员不仅能研究出不同细胞类型中哪些基因程序被激活，还能研究出这些程序是如何开启和关闭的。研究小组发现了基因在不同细胞类型中通过不同方式被激活的例子，就像用两个不同的开关打开或关闭电灯一样。了解了这些重叠的分子回路，研究人员就能更容易地开发出干预脑部疾病的新方法。埃克实验室的博士后研究员、本文第一作者刘汉清说："如果你能了解这些细胞类型中所有重要的调控元素，你也就能开始了解细胞的发育轨迹，这对了解自闭症和精神分裂症等神经发育疾病至关重要。"研究人员还对大脑的哪些区域含有哪些细胞类型有了新的发现。在对这些细胞类型进行编目时，他们还发现脑干和中脑的细胞类型远远多于大得多的大脑皮层这表明大脑的这些较小部分可能进化出了更多的功能。单细胞染色质图另一种间接确定DNA结构以及细胞正在积极利用哪段遗传物质的方法是测试哪些DNA可以被其他分子结合。加州大学圣地亚哥分校的任兵（Bing Ren）领导的研究人员（包括索尔克的埃克和贝伦斯）利用这种称为染色质可及性的方法，绘制了来自117只小鼠的230万个脑细胞的DNA结构图。然后，研究小组利用人工智能，根据这些染色质可及性模式，预测DNA的哪些部分是细胞状态的总体调控因子。他们发现的许多调控元件都位于DNA片段中，而这些DNA片段已经与人类脑部疾病有牵连；关于哪些细胞类型使用哪些调控元件的新知识有助于确定哪些细胞与哪些疾病有牵连。神经元投射和连接在贝伦斯、卡拉韦和埃克共同撰写的另一篇论文中，研究人员绘制了整个小鼠大脑神经元之间的连接图。然后，他们分析了这些图谱与细胞内甲基化模式的对比。这让他们发现了哪些基因负责引导神经元到达大脑的哪些区域。埃克实验室的博士后研究员、该论文的共同第一作者周景天（音译）说："我们发现了某些规则，这些规则根据细胞的DNA甲基化模式决定细胞投射到哪里。"神经元之间的连接对其功能至关重要，而这套新规则可能有助于研究人员研究疾病中出现问题的原因。比较小鼠、猴子和人类的运动皮层运动皮层是哺乳动物大脑中参与计划和执行自主肢体运动的部分。贝伦斯、埃克和任领导的研究人员研究了来自人类、小鼠和非人灵长类运动皮层的 20 多万个细胞的甲基化模式和 DNA 结构，以更好地了解运动皮层细胞在人类进化过程中的变化。他们能够确定特定调控蛋白的进化与基因表达模式进化之间的相关性。他们还发现，近 80% 的人类特有的调控元件是可转座元件DNA 的移动小段，可以很容易地改变在基因组中的位置。"我认为，总的来说，这一整套研究为其他人未来的研究提供了蓝图，"索尔克分子神经生物学文森特-科茨讲座教授卡拉韦说。"研究特定细胞类型的人现在可以查看我们的数据，了解这些细胞的所有连接方式以及它们的所有调控方式。这是一种资源，可以让人们提出自己的问题"。编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：

牛津大学科学家发现在某些情况下 粒子可以吸引带相同电荷的粒子

牛津大学科学家发现在某些情况下 粒子可以吸引带相同电荷的粒子 粒子可以获得正电荷或负电荷，这决定了它们在其他粒子周围的行为方式。把两个带相反电荷的粒子放在一起，它们会相互吸引，而两个带相同电荷的粒子则会相互排斥。随着总电荷的增加和粒子间距离的拉近，这种静电力会越来越强，这就是著名的库仑定律。但在一项新的研究中，科学家们发现了规则的例外情况。当悬浮在某些溶液中时，一些带电粒子可以吸引相同电荷的粒子，即使距离相对较远。更奇怪的是，带正电荷和负电荷的粒子在不同溶液中的表现也不同。在测试中，研究小组将带负电荷的二氧化硅微粒悬浮在水中，发现在特定的 pH 值下，它们可以相互吸引，形成六角形的团块。这似乎违反了基本的电磁原理，即相同电荷的粒子在任何距离上都应该是相斥的。但是，当研究人员使用一种考虑到溶剂结构的粒子间相互作用理论来研究这种效应时，发现了一种新的吸引力，它可以克服静电排斥力。但带正电荷的胺化二氧化硅颗粒却并非如此。在任何 pH 值的水中，这种相互作用都是排斥的。因此，研究小组想知道他们是否能改变这种情况，结果发现，通过换用不同的溶剂（在本例中为醇类），带正电荷的粒子聚集在一起，而带负电荷的粒子则保持排斥状态。研究小组表示，这一发现可能会迫使我们对自己的假设进行重大反思，并可在实际化学中用于自组装、结晶和相分离等过程。这项研究发表在《自然-纳米技术》杂志上。 ... PC版： 手机版：