新型试验小鼠拥有100%功能性人类免疫系统和近似人类肠道微生物群

新型试验小鼠拥有100%功能性人类免疫系统和近似人类肠道微生物群 德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的研究人员成功地改造出了一种具有与人类相同免疫反应的小鼠,而这正是之前许多研究人员失败的地方。虽然小鼠在研究中很常见,而且被认为是最好的工作动物之一,但它们远非完美的人类替代品。一个主要的挑战是小鼠体内的许多基因与人类基因不同,因此它们的免疫系统与我们的免疫系统反应截然不同。这种新型小鼠被称为 TruHuX或 THX,它将使研究障碍成为过去。这种小鼠拥有功能完备的人体免疫系统,最终会像我们任何人一样对治疗做出反应。领导这项开创性研究的医学博士保罗-卡萨利(Paolo Casali)说:"THX 小鼠为人类免疫系统研究、人类疫苗开发和疗法测试提供了一个平台。"那么,这对医学研究之外的所有人意味着什么呢?它有可能大大加快药物和免疫疗法的研发速度,缩短"试验和出错"的时间,让科学家们能够在对疗效和安全性更有信心的情况下将治疗方法用于人体试验。卡萨利还认为,THX 小鼠可以取代目前在非人灵长类动物身上进行的免疫学和微生物学测试。小鼠还为新的癌症免疫疗法、细菌和病毒疫苗开发以及疾病建模打开了大门。在未来的某个时刻,技术很可能会促进复杂的人工模型的创造,以取代动物进行医学测试,但遗憾的是,在此之前,它仍然是药物开发和疾病研究的重要组成部分。几十年来,科学家们一直在努力完善人源化小鼠。第一个模型是在 20 世纪 80 年代设计的,用于模拟人类艾滋病病毒感染和机体对艾滋病病毒的反应,现在仍然是研究的重要组成部分。迄今为止,科学家们通过向免疫缺陷小鼠注射人类外周淋巴细胞、未成熟造血干细胞或其他人类细胞来建立这种模型。但这些小鼠的寿命往往很短,会因"人性化"而出现一系列健康问题,而且与其他小鼠模型存在同样的问题,即它们的免疫系统会做出与人类截然不同的反应。卡萨利的团队还从免疫缺陷小鼠(NSG W41突变体)开始,通过动物左心室注射从脐带血中提纯的人类干细胞。经过数周时间让移植细胞沉淀后,再用17b-雌二醇(E2)雌激素对小鼠进行激素调节。研究小组之前的研究发现,这种强效雌激素能促进干细胞存活和淋巴细胞分化,并激活抗体以应对病毒和细菌。归根结底,THX 是一种"超人类"小鼠,拥有完整的人类免疫系统淋巴结、生殖中心、胸腺人类上皮细胞、人类 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞、记忆性 B 淋巴细胞和浆细胞而且可以做出与人类相同的反应。研究小组目前正在利用 THX 小鼠更好地了解人类对 SARS-CoV-2 的免疫反应,并研究参与人类浆细胞活性及其抗体反应的表观遗传因素,这有可能开启新的病毒和癌症疗法。这项研究发表在《自然-免疫学》杂志上。 ... PC版: 手机版:

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研究发现免疫细胞可以被用于治疗几乎所有的疾病

研究发现免疫细胞可以被用于治疗几乎所有的疾病 传统上,人们认为Tregs是只存在于人体特定部位的专业细胞群。然而,英国剑桥大学科学家的一项新研究推翻了这一传统观点,对治疗引发免疫反应的各种疾病和损伤具有重要意义。大学病理学系的阿德里安-利斯顿(Adrian Liston)教授是这项研究的通讯作者,他说:"很难想象有哪种疾病、伤害或注射不涉及某种免疫反应,我们的发现确实改变了我们控制这种反应的方式。我们发现了免疫系统的新规则。这支'统一的治疗大军'无所不能修复受伤的肌肉、让脂肪细胞对胰岛素做出更好的反应、让毛囊重新生长。想到我们可以用它来治疗如此广泛的疾病,这真是太棒了:它有可能被用于治疗几乎所有的疾病。"淋巴器官是免疫系统不可或缺的组成部分,负责制造淋巴细胞,这是一种包括 T 细胞在内的白细胞。T 细胞在骨髓中开始生命,然后转移到胸腺(位于胸部中上部的器官),在那里成熟为特化亚群,包括 Tregs。一旦完全成熟,T 细胞就会输出到外周淋巴组织和器官,如脾脏、扁桃体和淋巴结(有些会进入血液)。人们认为,Tregs 会留在那里"待命",直到免疫系统发出召唤。为了验证这一点,研究人员分析了小鼠48种不同组织中存在的Tregs,包括淋巴组织、非淋巴组织以及与肠道相关的组织。他们在所有组织类型中都发现了Tregs,这表明Tregs并不是局限于淋巴组织的特化细胞群,而是在身体各处移动,在需要的部位执行修复功能。利斯顿说:"既然我们知道这些调节性T细胞存在于人体的各个部位,原则上我们就可以开始针对单个器官进行免疫抑制和组织再生治疗这与目前的治疗方法相比是一个巨大的进步,因为目前的治疗方法就像用大锤敲打人体一样。"目前的抗炎药物治疗的是全身而不仅仅是发炎的组织,它们抑制了人体的整个免疫系统,使人容易受到感染。研究人员测试了他们之前开发的一种药物,这种药物能在小鼠体内将Tregs吸引到特定器官或组织,增加它们的数量,并激活它们来抑制免疫反应,促进愈合。研究人员说,根据他们的研究结果,有可能通过单独关闭该区域的免疫反应来修复特定部位的损伤。"通过提高人体目标区域调节性T细胞的数量,我们可以帮助人体更好地进行自我修复或管理免疫反应,"利斯顿说。"在许多疾病中,我们都希望关闭免疫反应并启动修复反应,例如多发性硬化症等自身免疫性疾病,甚至许多传染性疾病。"研究人员正在筹集资金,准备成立一家独立公司。未来几年,他们的目标是通过开展人体临床试验来检验他们的研究成果。这项研究发表在《免疫》杂志上。 ... PC版: 手机版:

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看不见的劫持者:呼吸道细菌如何破坏我们的免疫系统 昆士兰大学(The University of Queensland)的科学家们发现了一种常见细菌如何在呼吸道感染期间操纵人体免疫系统并引发顽疾。研究人员由昆士兰大学化学与分子生物科学学院的 Ulrike Kappler (乌尔丽克-卡普勒)教授领导。该研究调查了流感嗜血杆菌的毒力机制,这种细菌在呼吸道感染恶化中发挥着重要作用。流感嗜血杆菌的显微镜视图。资料来源:昆士兰大学卡普勒教授说:"这些细菌对弱势群体,如囊性纤维化患者、哮喘患者、老年人和土著社区的危害尤为严重。在某些情况下,如哮喘和慢性阻塞性肺病,它们会使症状急剧恶化。我们的研究表明,这种细菌基本上是通过关闭人体的免疫反应,在人体呼吸道组织中诱导出一种耐受状态而持续存在的。"这种细菌有一种独特的能力,能与免疫系统"对话"并使其失活,让免疫系统相信它不存在威胁。研究人员在实验室中制备了人类鼻腔组织,将其培育成类似于人类呼吸道表面的组织,然后监测基因表达在 14 天"感染"过程中的变化。他们发现,随着时间的推移,炎症分子的产生非常有限,而通常情况下,细菌感染人体细胞后数小时内就会产生炎症分子。"然后,我们同时使用了活的和死的流感嗜血杆菌,结果表明,死细菌会导致炎症制造者快速产生,而活细菌则会阻止这种情况。这证明细菌能主动降低人体免疫反应。"该研究成果的共同作者、昆士兰大学医学院儿科呼吸内科医生彼得-斯利(Peter Sly)名誉教授说,研究结果表明了流感嗜血杆菌是如何引起慢性感染的,流感嗜血杆菌基本上生活在构成呼吸道表面的细胞中。斯利说:"这是一种罕见的行为,许多其他细菌都不具备这种行为。如果局部免疫力下降,例如在病毒感染期间,细菌可能会'取而代之',造成更严重的感染"。这些发现将有助于今后开发新的治疗方法,通过帮助免疫系统识别和杀死这些细菌来预防这些感染。卡普勒教授说:"我们将研究如何开发治疗方法,提高免疫系统在病原体造成进一步损害之前发现并消灭它的能力。"这项研究发表在《PLOS病原体》上。编译自/ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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剑桥科学家发现免疫系统的"新规则" 调节性T细胞能穿越人体修复组织 剑桥大学的研究人员发现,调节性 T 细胞能穿越人体修复组织,这为各种疾病的靶向治疗开辟了道路。调节性 T 细胞是白细胞的一种,它们组成一个庞大的群体,在全身不断循环,寻找并修复受损组织。这推翻了传统的观点,即调节性T细胞是作为局限于身体特定部位的多个专业群体而存在的。这一发现对许多不同疾病的治疗都有意义因为几乎所有疾病和损伤都会触发人体的免疫系统。目前的抗炎药物治疗的是整个身体,而不仅仅是需要治疗的部位。研究人员说,他们的发现意味着有可能关闭身体的免疫反应,修复身体任何特定部位的损伤,而不影响身体的其他部位。这意味着可以使用更高剂量、更有针对性的药物来治疗疾病,而且有可能迅速见效。该研究的资深作者阿德里安-利斯顿(Adrian Liston)教授和詹姆斯-杜利(James Dooley)博士利用显微镜追踪抗炎调节性T细胞在组织中的流动。图片来源:路易莎-伍德/巴伯拉罕研究所统一治疗力量"我们发现了免疫系统的新规则。这支'统一的治疗大军'无所不能修复受伤的肌肉,让脂肪细胞对胰岛素做出更好的反应,让毛囊重新生长……"论文的资深作者、剑桥大学病理学系阿德里安-利斯顿(Adrian Liston)教授说:"想到我们可以用它来治疗如此广泛的疾病,这真是太棒了:它有可能被用于治疗几乎所有的疾病。"为了得出这一发现,研究人员分析了小鼠体内48个不同组织中的调节性T细胞。结果发现,这些细胞并不是特化的或静止的,而是在体内移动到需要它们的地方。研究结果发表在今天的《免疫》(Immunity)杂志上。调节性 T 细胞可以通过血液从一个组织迁移到另一个组织。这些细胞在体内游走仅需几分钟,一旦进入组织,速度就会减慢,平均在组织内停留三周后才会离开。图片来源:Equinox Graphics利斯顿说:"很难想象有哪种疾病、损伤或感染不涉及某种免疫反应,而我们的发现确实改变了我们控制这种反应的方式。既然我们知道这些调节性T细胞存在于人体的各个部位,原则上我们就可以开始针对单一器官进行免疫抑制和组织再生治疗,这与目前的治疗方法相比是一个巨大的进步,因为目前的治疗方法就像用大锤敲打身体一样。"研究人员利用他们已经设计出的一种药物,在小鼠身上证明了可以将调节性 T 细胞吸引到身体的特定部位,增加它们的数量,并激活它们来关闭免疫反应,促进一个器官或组织的愈合。利斯顿说:"通过提高人体目标区域调节性 T 细胞的数量,我们可以帮助人体更好地进行自我修复或管理免疫反应。"该研究的第一作者奥利弗-伯顿(Oliver Burton)博士使用光谱细胞仪分析来自不同组织的抗炎调节性 T 细胞。图片来源:路易莎-伍德,巴布拉汉姆研究所他补充说:"在许多不同的疾病中,我们都希望关闭免疫反应,启动修复反应,例如多发性硬化症等自身免疫性疾病,甚至许多传染性疾病。"COVID-19 等感染的大多数症状并非来自病毒本身,而是来自人体免疫系统对病毒的攻击。一旦病毒过了高峰期,调节性T细胞就应该关闭人体的免疫反应,但在某些人体内,这一过程并不十分有效,可能导致持续的问题。这项新发现意味着有可能使用一种药物来关闭病人肺部的免疫反应,同时让身体其他部位的免疫系统继续正常运作。另一个例子是,接受器官移植的人必须终生服用免疫抑制药物,以防止器官排斥反应,因为身体会对移植器官产生严重的免疫反应。但这使他们极易受到感染。这项新发现有助于设计新的药物,只关闭人体对移植器官的免疫反应,但保持身体其他部分正常工作,使病人能够过上正常的生活。大多数白细胞通过触发免疫反应来攻击体内的感染。与此相反,调节性 T 细胞就像一支"统一的治疗大军",其目的是在免疫反应完成任务后关闭免疫反应,并修复免疫反应造成的组织损伤。研究人员目前正在筹集资金,准备成立一家独立公司,目的是在未来几年内开展临床试验,在人体上测试他们的研究成果。编译来源:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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mRNA疫苗在人体试验中发挥效用 击退致命脑癌

mRNA疫苗在人体试验中发挥效用 击退致命脑癌 这项技术最著名的是 COVID-19 疫苗,它已被证明能迅速提醒免疫系统更有效地攻击胶质母细胞瘤,在小鼠、狗和人类身上都有应用。大家可能还记得 2020 年和 2021 年那段令人难忘的日子,mRNA 分子本质上是告诉细胞生产哪些蛋白质的天然蓝图。通过对它们进行工程改造,使其产生与病原体相关的无害蛋白质,就能训练免疫系统在真菌出现时将其击退。这些疗法在大流行病期间取得实际成功后,将mRNA 疗法应用于癌症的可能性也随之出现,并取得了令人瞩目的早期成果。研究小组表示,新版本有两个关键进步。首先,疫苗采用了患者自身肿瘤细胞的样本,实现了个性化。其次,输送机制更加复杂,最终会产生更强的免疫反应。该研究的资深作者埃利亚斯-萨尤尔(Elias Sayour)说:"我们注射的不是单个颗粒,而是像洋葱一样相互缠绕的颗粒群,就像一个装满洋葱的袋子。不到48小时,我们就能看到这些肿瘤从我们所说的'冷'免疫冷,免疫细胞很少,免疫反应非常沉默转变为'热',免疫反应非常活跃。鉴于这种情况发生得如此之快,这让我们感到非常惊讶,这告诉我们,我们能够非常迅速地激活免疫系统的早期部分来对抗这些癌症,而这对于释放免疫反应的后期效应至关重要。"这项经美国食品及药物管理局批准的小型临床试验旨在测试安全性和可行性,只包括四名胶质母细胞瘤患者。在手术切除肿瘤后,从每位患者的肿瘤中提取 RNA,然后扩增 mRNA 并将其包裹在粒子团中。然后将其注入患者体内,引发免疫反应。研究小组表示,目前全面评估临床效果还为时过早,但患者的无病时间和存活时间确实比预期的要长。接下来将进行扩大的一期试验,最多将有 24 名患者参与,以确定最佳安全剂量。再往后,第二阶段将有 25 名儿童参与。这项研究发表在《细胞》杂志上。研究小组在下面的视频中讨论了这项试验。mRNA 疫苗引发对抗恶性脑肿瘤的激烈免疫反应 ... PC版: 手机版:

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急性病毒感染造成的神经损伤是由免疫系统的反应引起的

急性病毒感染造成的神经损伤是由免疫系统的反应引起的 今天(2024 年 2 月 5 日)发表在《自然-通讯》(Nature Communications)上的这项研究由麦克马斯特大学博士生伊丽莎白-巴林特(Elizabeth Balint)和医学系教授、加拿大天然免疫与 NK 细胞功能研究主席阿里-阿什卡尔(Ali Ashkar)领导。巴林特说:"我们有兴趣了解为什么如此多的病毒感染与神经系统疾病有关。我们的证据表明,造成损害的并不是病毒本身,而是作为免疫系统一部分的一种独特的T细胞群体,它们实际上是造成损害的罪魁祸首"。为了得出这一结论,麦克马斯特研究小组重点研究了寨卡病毒。在实验室测试中,研究人员不出所料地发现了针对寨卡病毒的特异性 T 细胞,这些细胞旨在消灭受感染的细胞。他们还发现了其他一些东西。"在我们的研究中,有趣的是,虽然我们确实发现了一些针对寨卡的特异性T细胞,但我们也发现了一些细胞的功能并不像正常的T细胞,它们正在杀死大量未感染寨卡的细胞"。这些细胞被称为 NKG2D+CD8+ T 细胞,研究人员称,它们的攻击性反应是导致神经系统受损的原因,而不仅仅是寨卡病毒感染,如 COVID-19 甚至脓毒性休克。免疫反应和潜在疗法适度的细胞因子有助于协调机体在抗感染或受伤时的反应,告诉免疫细胞该去哪里以及到达时该做什么。"如果我们体内的免疫细胞反应过度,过度产生炎性细胞因子,这种情况将导致免疫细胞的非特异性激活,进而导致附带损伤。如果这种情况发生在大脑中,就会造成严重后果,"阿什卡尔说。这一发现为研究人员和科学家提供了一个治疗由急性病毒感染引发的神经系统疾病的新靶点。事实上,巴林特已经找到了一种有希望的治疗方法。阿什卡尔说:"伊丽莎白已经试验出一种抗体,可以在动物模型中完全阻断和治疗破坏性神经毒性,这种抗体已经在临床试验中用于人类的不同用途。"巴林特希望继续努力,找到一种对人类有效的治疗方法:"我们有兴趣研究其他几种不同的病毒,这将有助于我们制定最佳治疗方案。"编译来源:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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