解码癌症：研究人员揭示细胞是如何"叛变"的

解码癌症：研究人员揭示细胞是如何"叛变"的 访问：NordVPN 立减 75% + 外加 3 个月时长 另有NordPass密码管理器 约翰斯-霍普金斯大学医学院的科学家们绘制了人类乳腺和肺细胞中的一条分子途径，它可能导致基因组过度复制，而这正是癌细胞的一个特征。这些发现最近发表在《科学》杂志上，揭示了当一组分子和酶触发并调节所谓的"细胞周期"（用细胞的遗传物质制造新细胞的重复过程）时，会出现什么问题。研究人员认为，这些发现可用于开发中断细胞周期障碍的疗法，并有可能阻止癌症的生长。为了复制，细胞会遵循一个有序的程序，首先复制整个基因组，然后分离基因组副本，最后将复制的DNA平均分成两个"子"细胞。人类细胞的每对染色体有 23 对一半来自母亲，一半来自父亲，包括性染色体 X 和 Y即总共 46 对，但已知癌细胞会经历一个中间状态，即拥有双倍的数量92 条染色体。这是如何发生的是一个谜。约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学副教授塞尔吉-雷戈特（Sergi Regot）博士说："癌症领域科学家们的一个永恒问题是：癌细胞基因组是如何变得如此糟糕的？我们的研究对细胞周期的基础知识提出了挑战，让我们重新评估了关于细胞周期如何调节的想法"。细胞周期调控面临的挑战雷戈特说，复制基因组后受到压力的细胞会进入休眠或衰老阶段，并错误地冒着再次复制基因组的风险。一般来说，这些休眠细胞在被免疫系统"识别"为有问题的细胞后，最终会被清除。但有时，尤其是随着年龄的增长，免疫系统无法清除这些细胞。如果任由这些异常细胞在体内游荡，它们就会再次复制基因组，在下一次分裂时对染色体进行洗牌，从而引发癌症。为了确定细胞周期中出现问题的分子途径的细节，雷戈特和研究生研究助理康纳-麦肯尼（Connor McKenney）领导约翰-霍普金斯大学的研究小组，重点研究了乳腺导管和肺组织中的人类细胞。原因何在？这些细胞的分裂速度通常比体内其他细胞更快，从而增加了观察细胞周期的机会。观看这段视频，了解细胞在不分裂的情况下经历两次复制基因组的细胞周期阶段。细胞核中出现的亮点表明 DNA 正在复制的位置。资料来源：约翰-霍普金斯大学医学院塞尔吉-雷戈特实验室雷戈特的实验室擅长对单个细胞进行成像，因此特别适合发现极少数没有进入休眠期、继续复制基因组的细胞。在这项新研究中，研究小组仔细观察了数千张单细胞在细胞分裂过程中的图像。研究人员开发了发光生物传感器，用于标记细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）。他们发现，各种 CDK 在细胞周期的不同时期激活。在细胞受到环境压力（如干扰蛋白质生产的药物、紫外线辐射或所谓的渗透压（细胞周围水压的突然变化））后，研究人员发现 CDK 4 和 CDK 6 的活性降低了。细胞周期破坏的研究结果五到六小时后，当细胞开始准备分裂时，CDK 2 也受到了抑制。此时，一种名为无丝分裂促进复合物（APC）的蛋白质复合物在细胞分裂前的阶段被激活，这一步骤被称为有丝分裂。Regot说："在研究中的受压环境中，APC激活发生在有丝分裂之前，而通常人们只知道它在有丝分裂过程中激活。"当暴露在任何环境压力下时，约 90% 的乳腺细胞和肺细胞会离开细胞周期，进入安静状态。在他们的实验细胞中，并非所有细胞都安静了下来。研究小组发现，约有 5%-10%的乳腺细胞和肺细胞重返细胞周期，再次分裂染色体。通过另一系列实验，研究小组发现，所谓的应激活化蛋白激酶活性的增加与一小部分细胞脱离安静阶段并继续将基因组翻倍有关。雷戈特说，目前正在进行一些临床试验，测试DNA损伤剂与阻断CDK的药物。联合用药有可能促使一些癌细胞将基因组复制两次，产生异质性，最终产生抗药性。也许有药物可以阻止 APC 在有丝分裂前激活，从而防止癌细胞二次复制基因组，防止肿瘤阶段性进展。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

中国科学家在癌症精准治疗上获新突破

中国科学家在癌症精准治疗上获新突破 据统计，超过半数的人类肿瘤中发现了p53突变基因，突变后的p53蛋白不仅丧失了原有的抑癌能力，还异常聚集在细胞内，致使肿瘤发生、侵袭、转移以及化疗耐药等。研究人员通过NanoTAC技术形成仿生模拟人体天然降解系统的选择性自噬关键受体蛋白。该仿生纳米受体成功实现对肿瘤细胞中突变p53的自噬性降解，并在多种肿瘤细胞和卵巢癌患者来源的肿瘤动物模型中均展现出了显著治疗效果。NanoTAC技术作为一种全新的仿生纳米平台，不仅能够实现药物递送，还能够通过诱导自噬靶向降解致病蛋白，为解决癌症等重大疾病的精准治疗难题提供了新思路新方向。 ... PC版： 手机版：

研究发现癌症可以在没有基因突变的情况下发生

研究发现癌症可以在没有基因突变的情况下发生 虽然已有研究描述了这些过程对癌症发展的影响，但这是科学家们首次证明基因突变并非癌症发病的必要条件。这一发现迫使我们重新考虑 30 多年来一直认为癌症主要是遗传疾病的理论，即癌症必然是由基因组水平上累积的DNA变异引起的。通过降低多聚核蛋白的表达水平而获得肿瘤的例子。左边是正常发育过程中眼睛前体组织的例子。右图是通过降低多聚核蛋白的表达水平而诱发的肿瘤。DNA 被染成蓝色。位于细胞末端的一种蛋白质被标记为绿色，以显示细胞在组织中的组织方式。肿瘤中失去了正常的组织结构。比例尺：100 微米。图片来源： Giacomo Cavalli为了证明这一点，研究小组重点研究了能改变基因活动的表观遗传因素。通过在果蝇体内造成表观遗传失调，然后将细胞恢复到正常状态，科学家们发现基因组的部分功能仍然失调。这种现象会诱发一种肿瘤状态，这种肿瘤状态会自主维持并继续发展，即使导致肿瘤的信号已经恢复，这些细胞的癌变状态仍会保持在记忆中。这些结论将于2024年4月24日发表在《自然》杂志上，为肿瘤学开辟了新的治疗途径。说明在人类遗传学研究所（法国国家科学研究中心/蒙彼利埃大学）工作。表观遗传学研究的是在相同的 DNA 序列下，不同基因表达谱的遗传机制。基因组被定义为细胞或生物体内所含的遗传物质集合，也就是整个 DNA 序列。科学家们重点研究了被称为多聚核蛋白的表观遗传因子，它们调控着关键基因的表达，在许多人类癌症中都出现了失调。当这些蛋白被实验性地移除时，目标基因的活性就会被打乱：一些基因可以激活自身的转录并自我维持。当多聚核糖蛋白重新整合到细胞中时，一部分基因会对这些蛋白产生抗性，并在细胞分裂过程中保持失调，从而使癌症继续发展。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

《自然》刊载报导肿瘤治疗领域新突破：拨回癌细胞的时钟

《自然》刊载报导肿瘤治疗领域新突破：拨回癌细胞的时钟 这些结果表明，一种治疗癌症的新方法是可能的让癌细胞恢复到更早、更正常的状态，而不是用有毒疗法杀死癌细胞。研究结果发表在今天的《Nature》杂志上。资深作者、医学博士、圣犹达综合癌症中心执行副总裁兼主任Charles W.M. Roberts说:“我们没有制造一种杀死横纹肌癌的毒性事件，而是通过使细胞恢复正常来逆转癌症状态。这种方法将是理想的，特别是如果这种模式也可以应用于其他癌症。”第一作者Sandi Radko-Juettner博士说:“我们发现了一种依赖关系，它实际上逆转了癌症状态。”Sandi Radko-Juettner博士曾是圣犹达生物医学科学研究生院的学生，现在是圣犹达血液恶性肿瘤项目的研究项目经理。“标准的癌症疗法是通过产生毒性来起作用的，这种毒性也会损害体内的健康细胞。在这里，我们似乎正在解决由横纹肌样癌中肿瘤抑制因子缺失引起的问题。”给无法用药的人下药在许多癌症中，没有容易的药物靶点。通常，这些癌症是由缺失的肿瘤抑制蛋白引起的，所以由于蛋白质缺失，没有什么可以直接靶向的。肿瘤抑制因子的丧失比蛋白质获得驱动癌症的能力更为常见。因此，寻找一种干预治疗这些肿瘤的方法是当务之急。当研究人员发现一种新的治疗方法时，他们正在寻找一种方法来治疗由肿瘤抑制蛋白SMARCB1缺失引起的一系列侵袭性癌症。圣裘德研究小组发现，一种很少被研究的蛋白质DCAF5对缺少SMARCB1的横纹肌样肿瘤至关重要。最初，他们使用依赖图谱(DepMap)门户网站(一个癌细胞系和对其生长至关重要的基因的数据库)确定DCAF5为靶标。DCAF5是横纹肌样肿瘤的最高依赖性。在最初的发现之后，科学家们从基因上删除或化学上降解了DCAF5。癌细胞恢复到非癌状态，甚至在长期小鼠模型中持续存在。“我们看到了惊人的反应，”Roberts说。“肿瘤消失了。”消除质量控制以逆转癌症通常情况下，SMARCB1是一个更大的染色质调节蛋白复合物SWI/SNF复合物的重要组成部分。出乎意料的是，该研究发现，在SMARCB1缺失的情况下，DCAF5将SWI/SNF识别为异常并破坏该复合物。当DCAF5降解它们时，研究人员发现SWI/SNF重新形成并保持其打开染色质和调节基因表达的能力。虽然SMARCB1缺失时SWI/SNF活性水平低于正常水平，但仍足以完全逆转癌症状态。“DCAF5正在进行质量控制检查，以确保这些染色质机器构建良好，”Roberts说。“想想一家组装机器的工厂。你需要进行质量检查，检查并发现缺陷，如果产品不符合标准就将其停产。DCAF5正在对SWI/SNF复合物的组装进行这样的质量评估，如果SMARCB1缺失，就告诉细胞去除复合物。”“SMARCB1的突变关闭了预防癌症的基因程序。通过靶向DCAF5，我们正在重新启动这些基因程序，”Radko-Juettner说。“我们正在逆转癌症状态，因为当这些复合物不被DCAF5破坏时，细胞变得更加‘正常’。”未来治疗癌症的机会“从治疗的角度来看，我们的结果是令人着迷的，”Radko-Juettner说。“DCAF5是一个更大的DCAF蛋白家族的一部分，该家族已被证明是药物靶向的。我们发现，当DCAF5缺失时，小鼠没有明显的健康影响，因此我们可以潜在地靶向DCAF5。这可以杀死癌细胞，但不会影响健康细胞。因此，靶向DCAF5有可能避免放射或化疗的脱靶毒性，使其成为一种有前途的治疗途径。”除了DCAF5，这一发现还可能对其他由肿瘤抑制因子缺失引起的癌症产生影响。“我们已经展示了一个美丽的原理证明，”Roberts说。“无数类型的癌症是由肿瘤抑制因子丧失引起的。我们希望我们可能已经打开了一扇门，让人们思考通过逆转而不是杀死癌症，至少针对其中一些癌症的新方法。” ... PC版： 手机版：

邓迪大学科学家发现阻止活跃癌细胞的方法

邓迪大学科学家发现阻止活跃癌细胞的方法 邓迪大学药物发现部门（DDU）与伦敦玛丽女王大学的一个合作研究项目发现了一种被称为工具分子的化学物质，它可以阻止活跃的癌细胞。通过合作推进癌症治疗使用这些工具分子可以迫使一种特定类型乳腺癌的肿瘤细胞进入促衰老状态类似于睡眠状态，在这种状态下，它们不再分裂或导致肿瘤生长。这种情况会使癌细胞对第二类工具分子（称为"衰老分解药物"）产生敏感性，从而消灭癌细胞。它还可以"释放"癌细胞，让人体的免疫系统看到它们，从而提供更多的治疗机会。研究人员在研究基底样乳腺癌（BLBC）时开发出了这种"双拳"方法。癌症新疗法的潜力由巴兹慈善机构资助、伦敦玛丽女王大学衰老学教授兼表型筛选设施学术带头人 Cleo Bishop 领导的研究小组发现了一种迫使 BLBC 细胞进入促衰老状态的途径。随后，他们与邓迪大学药物发现组（DDU）的另一个团队合作，开发出了促进细胞衰老的工具分子。邓迪大学药物发现小组成员。资料来源：邓迪大学目前，其他地方正在开发药物疗法，以打出消灭细胞的"第二拳"。毕晓普教授说："目前，治疗蓝细胞白血病最常见的方法是手术和不成熟的化疗方案。因此，由于缺乏量身定制疗法的可能靶点，而且临床过程具有侵袭性，这意味着患有 BLBC 的女性预后特别差。促衰老疗法能激活稳定的细胞周期停滞，阻止肿瘤生长，引发抗肿瘤免疫反应，并使癌症接受称为衰老素的新型治疗方案"。这项研究利用高内涵成像技术从 DDU 的多样性库中识别出工具分子，制药公司 ValiRx 现已选定这些分子进行进一步评估。本月，邓迪大学与该公司签署了一项为期五年的协议。根据该协议，"第一拳"工具分子将率先进入为期 12 个月的评估阶段，如果评估成功，三方将合资成立一家新公司。邓迪大学药物发现部业务发展主管夏洛特-格林（Charlotte Green）说："近年来，一举两得的方法受到了广泛关注，但目前还没有临床先例，通过与 ValiRx 公司合作推进该项目，我们将引领研究成果向临床转化的方向。"ValiRx 首席执行官 Suzy Dilly 博士说："邓迪大学和研究设施的实力令人印象深刻，在过去一年中，我们审查了来自邓迪大学团队的多个项目，我们相信，这份评估协议将成为一系列新项目中的第一个，可以纳入我们的管道。"编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：

研究人员发现曲贝替定（trabectedin）绕过癌细胞DNA修复机制的方法

研究人员发现曲贝替定（trabectedin）绕过癌细胞DNA修复机制的方法 曲贝替定（Trabectedin）是一种抗癌药物，最初是从红树海鞘（Ecteinascidia turbitana）中分离出来的，已知会形成细胞毒性 DNA 加合物。它被用于治疗肉瘤和卵巢癌，与大多数抗肿瘤药物不同的是，它能在 DNA 修复活跃的细胞中充分发挥作用。资料来源：基础科学研究所这种方法包括选择与个体癌症独特属性精确匹配的药物。事实证明，精准医疗尤其有利于治疗那些已经发展到可以逃避常规治疗的癌症。曲贝替定（Trabectedin）是一种从红树海鞘（Ecteinascidia turbinata）中提取出来的药物，它在抗击对传统疗法有抗药性的癌症方面显示出了潜力。然而，它的确切作用机制一直难以捉摸直到现在。韩国基础科学研究所基因组完整性中心的 Son Kook 博士和 Orlando D. Scharer 教授与瑞士苏黎世联邦理工学院的 Vakil Takhaveev 博士和 Shana Sturla 教授通力合作，终于揭开了这种神秘化合物的神秘面纱。利用高灵敏度的高通量 COMET 芯片检测细胞基因组中形成的断裂，IBS 的研究人员揭示了曲贝替定（trabectedin）会诱导癌细胞 DNA 中的持续断裂。研究人员发现，这些DNA断裂只在具有高水平DNA修复能力的细胞中形成，特别是那些运行一种称为转录偶联核苷酸切除修复（TC-NER）途径的细胞。TC-NER是一种重要机制，可在转录过程中识别DNA损伤，启动涉及两种内切酶ERCC1-XPF和XPG的修复过程。曲贝替定（Trabectedin）的DNA损伤会破坏这一过程，它允许ERCC1-XPF进行初始切割，但会阻断XPG的后续作用，从而停止TC-NER过程。这种修复过程的中断会导致持久的 DNA 断裂，最终杀死癌细胞。COMET Chip 检测法用于测量细胞中曲贝替定（Trabectedin）诱导的断裂。每个绿点代表一个细胞核，尾部长度和从每个细胞核出现的尾部（彗星）中总 DNA 的比例与形成的断裂数量成正比。紫外线处理后（左图），由于核苷酸切除修复（NER）将紫外线损伤从 DNA 中切除，因此几乎看不到断裂。使用曲贝替定（中间）处理后，由于 NER 反应失败，DNA 断裂持续存在。断裂依赖于 NER，因为在 XPF 基因失活的 TC-NER 缺陷细胞（右）中不会出现断裂。资料来源：基础科学研究所对曲贝替定（Trabectedin）诱导的DNA断裂模式的分析表明，断裂在整个基因组中都有形成，但只在发生活跃转录和TC-NER的位点上形成。利用对DNA断裂累积机制的这一新认识，研究人员试图确定这些断裂发生在基因组的哪个位置。由此，研究人员开发出了一种名为 TRABI-Seq（TRABectedin-Induced break sequencing）的新方法，它可以精确地识别肿瘤细胞 DNA 中曲贝替定的作用位点。Son博士解释说："ERCC1-XPF的这一切口在DNA中产生了一个可标记的游离羟基，使我们能够对DNA进行测序并定位这些断裂。"目前研究人员正在对各种癌细胞进行 TRABI-Seq 测试，以确定曲贝替定（Trabectedin）对具有高级 DNA 修复能力的肿瘤的疗效，这些肿瘤往往与癌基因激活导致的转录水平升高有关。这些发现将有助于把曲贝替尼定位为识别易受影响癌症的预测性标记物和精准治疗的治疗选择。由于曲贝替定能够靶向对传统疗法产生抗药性的肿瘤，它可能会为抗击具有高度活跃的DNA修复能力的耐药性癌症带来更多希望。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：