科学家揭示对基因组健康至关重要的145个基因

科学家揭示对基因组健康至关重要的145个基因 2月14日，《自然》杂志发表了一项新研究，通过对近千个转基因小鼠品系进行系统筛选，发现了一百多个与DNA损伤有关的关键基因。这项工作为癌症进展和神经退行性疾病提供了见解，也为蛋白质抑制剂提供了潜在的治疗途径。基因组包含生物细胞内的所有基因和遗传物质。当基因组稳定时，细胞就能准确地复制和分裂，将正确的遗传信息传递给下一代细胞。尽管基因组非常重要，但人们对影响基因组稳定性、保护、修复和防止 DNA 损伤的遗传因素知之甚少。突破性研究及其影响在这项新研究中，威康-桑格研究所的研究人员与剑桥大学英国痴呆症研究所的合作者一起，着手更好地了解细胞健康的生物学特性，并找出维持基因组稳定性的关键基因。研究小组利用一组转基因小鼠品系，确定了 145 个在增加或减少异常微核结构的形成中起关键作用的基因。这些结构表明基因组不稳定和 DNA 损伤，是衰老和疾病的常见标志。当研究人员敲除DSCC1基因时，基因组不稳定性的增加最为显著，异常微核的形成增加了五倍。缺乏该基因的小鼠具有与人类凝聚素病症患者相似的特征，这进一步强调了这项研究与人类健康的相关性。通过 CRISPR 筛选，研究人员发现DSCC1缺失引发的这种效应可以通过抑制蛋白质 SIRT1 得到部分逆转。这些发现有助于揭示影响人类基因组一生健康和疾病发展的遗传因素。该研究的资深作者、剑桥大学英国痴呆症研究所的加布里埃尔-巴尔穆斯（Gabriel Balmus）教授说："继续探索基因组不稳定性对于开发针对遗传根源的定制治疗方法至关重要，其目标是改善各种疾病的治疗效果和患者的整体生活质量。我们的研究强调了SIRT抑制剂作为治疗粘连蛋白病和其他基因组疾病途径的潜力。它表明，早期干预，特别是针对 SIRT1 的干预，有助于在基因组不稳定性发展之前减轻与之相关的生物变化。"这项研究的第一作者、威康桑格研究所的大卫-亚当斯（David Adams）博士说："基因组稳定性是细胞健康的核心，影响着从癌症到神经变性等一系列疾病，但这一直是一个探索相对不足的研究领域。这项工作历时15年，体现了从大规模、无偏见的基因筛选中可以学到什么。所发现的 145 个基因，尤其是那些与人类疾病相关的基因，为开发治疗癌症和神经发育障碍等基因组不稳定疾病的新疗法提供了有希望的靶点。"研究要点：对基因组造成损害的各种来源包括辐射、化学接触以及 DNA 复制或修复过程中的错误。微核是一种小的异常结构，通常被称为"突变工厂"，其中含有错位的遗传物质，而这些物质本应在细胞核中。它们的存在意味着患癌症和发育障碍等疾病的风险增加。凝聚蛋白病是一组因凝聚蛋白功能障碍而导致的遗传病，凝聚蛋白对细胞分裂过程中染色体的正常组织和分离至关重要。这可能导致一系列发育异常、智力障碍、独特的面部特征和生长迟缓。当 SIRT1 蛋白被抑制时，DNA 损伤就会减少，它们就能挽救与内聚力破坏相关的DSCC1缺失所带来的负面影响。这种作用是通过恢复一种名为 SMC3 的蛋白质的化学水平实现的。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

工程化mRNA将人体变成药物制造生物工厂

工程化mRNA将人体变成药物制造生物工厂 信使核糖核酸（mRNA）包含指导细胞利用其内在机制制造特定蛋白质的指令。许多人都知道mRNA，因为它与 COVID-19 疫苗有关。但 mRNA 的潜在用途远不止于此，它还可以作为一种基于基因的治疗方法来治疗一系列疾病。最近发表的一项研究详细介绍了这种用途。得克萨斯大学西南医学中心的研究人员利用工程化 mRNA 促使细胞分泌自身药物，成功治疗了小鼠的牛皮癣和癌症。UT西南大学生物医学工程与生物化学系教授、该研究的通讯作者丹尼尔-西格瓦特（Daniel Siegwart）说："有朝一日，这项技术也许能让病人在药房甚至在家里接受每月一次的治疗，而不是经常去医院或门诊输液，这将大大提高他们的生活质量。"在 mRNA 研究取得最新进展的同时，利用纳米颗粒递送治疗药物领域也取得了进展。不过，大部分研究都是为了让细胞生成蛋白质，直接用于细胞内，或者间接触发细胞通路，如基因编辑所需的通路。在目前的研究中，研究人员采取了一种不同的方法，重点是让这些重要的蛋白质离开细胞，以便它们能在身体的其他部位发挥治疗作用。在细胞内，信号肽（SPs）就像"隐喻的运输标签"（研究人员的术语），引导根据基因指令产生的蛋白质到达需要它们的地方。一些信号肽能将蛋白质导向细胞核和线粒体等细胞内部，而另一些信号肽（称为分泌型信号肽）则能将蛋白质分泌到细胞外空间。有鉴于此，研究人员假设，可以将一种工程SP复制粘贴到mRNA编码中，使通常被限制在细胞内空间的蛋白质大胆地进入循环。他们分离出了一段mRNA，该mRNA能产生由因子VII（一种参与凝血的蛋白质）衍生的分泌型SP。然后，他们将这种编码 SP 的 mRNA 连接到四种不同的 mRNA 序列上，这些 mRNA 序列可产生某些蛋白质：mCherry（一种荧光蛋白，可提供是否从细胞中分泌的视觉线索）、红细胞生成素（一种参与造血的人类蛋白质）、etanercept（一种用于治疗炎症性疾病的治疗性蛋白质）和抗 PD-L1 （另一种用于治疗癌症的治疗性蛋白质）。在实验室中，当修饰过的mRNA被包装进脂质纳米颗粒并输送到细胞中时，细胞会将由这些mRNA制成的SP标记蛋白质分泌到细胞外的液体中。牛皮癣是一种引起皮肤炎症的自身免疫性疾病，当研究人员用经过修饰的编码药物 etanercept 的 mRNA 治疗患有牛皮癣的小鼠时，它们的皮肤斑块明显减少。当他们用经过修饰的编码抗-PD-L1的mRNA治疗患有结肠癌和转移性黑色素瘤的小鼠时，肿瘤生长明显减少，小鼠的存活时间是未治疗小鼠的两倍。研究人员说，利用他们的信号肽工程核酸设计（SEND）让人体自身的机器制造和输送治疗用蛋白质，可能会提高目前通过输液给药的蛋白质药物的疗效，并有助于克服与之相关的副作用。他们说，利用这种技术生产的药物可以改善炎症性疾病、癌症、凝血障碍、糖尿病和各种遗传性疾病患者的健康和生活质量。这项研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。 ... PC版： 手机版：

突破性基因疗法超出预期 完全恢复了英国失聪幼儿的听力

突破性基因疗法超出预期 完全恢复了英国失聪幼儿的听力 访问：Saily - 使用eSIM实现手机全球数据漫游 安全可靠 源自NordVPN 据《卫报》报道，由于剑桥大学试用了生物技术公司Regeneron的新型基因疗法DB-OTO，这名来自牛津郡的英国女孩恢复了听力。听觉神经病与 OTOF 基因突变有关，OTOF 基因编码一种名为 otoferlin 的蛋白质，这种蛋白质能使耳部细胞与听觉神经进行交流。因此，修复奥托费林的生成对听力恢复工作至关重要。该临床试验旨在对多达 18 名儿童（24 个月或以下）使用不同剂量的 DB-OTO 进行评估，以了解治疗的有效性和安全性。剑桥大学解释说："DB-OTO"是一种基因疗法，可将有效的 OTOF 基因注入内耳。DB-OTO 注射是在全身麻醉的情况下，通过外科手术注入耳朵内部。这种手术类似于人工耳蜗植入手术，而人工耳蜗植入手术已经非常成熟，自 20 世纪 60 年代以来一直用于治疗婴儿耳聋"。据《卫报》报道，在仅用了 16 分钟的手术后，奥帕尔的听力"几乎完美"，与此同时，第二个孩子也接受了 DB-OTO 治疗，并取得了"积极的效果"。耳科外科医生兼该试验的首席研究员马诺哈尔-班斯教授说，初步结果比他希望或预期的要好，他甚至声称，这一成功"标志着耳聋治疗进入了一个新时代"。值得一提的是，科学技术为治疗严重疾病提供了许多不同的方法，其中有些方法我们以前根本无法治愈。在这些方法中，包括由 Neuralink和Synchron 等公司开发的 BCI（即脑机接口）。 ... PC版： 手机版：

单剂量基因疗法可阻止致命脑部疾病的发生

单剂量基因疗法可阻止致命脑部疾病的发生 这些积聚与破坏性神经退行性疾病有关，如运动神经元病（MND），又称肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）或卢格里格氏病，以及额颞叶痴呆症（FTD）。多发性硬化症是一种进展迅速的疾病，会影响大脑和脊髓与肌肉沟通的能力，导致身体虚弱，并随着时间的推移而恶化。渐冻人症是一组以大脑额叶和颞叶神经元缺失为特征的疾病，会导致行为、性格和/或语言表达或理解能力的退化。这两种疾病都无法治愈，并最终导致死亡。悉尼麦考瑞大学（Macquarie University）的研究人员首次发现了病理 TDP-43 在 MND 和 FTD 中累积的机制，并创造了一种基因疗法来清除堵塞物并防止它们再次形成。这项研究的共同通讯作者拉尔斯-伊特纳说："我们首次发现，在出现病理性 TDP-43 的地方，第二种蛋白质 14-3-3 也会增加。这两种蛋白质相互作用，导致了细胞内的这些堆积。由此，我们能够分离出一种控制这种相互作用的短肽，这就是我们用来制造 CTx1000 的原料。"研究人员发现，在小鼠体内，单剂量的 CTx1000 只针对"坏的"TDP-43，而不伤害健康的 TDP-43。它不仅安全，而且即使在治疗时出现症状也有效。伊特纳说："重要的是，CTx1000 只针对病态 TDP-43，让健康的 TDP-43 蛋白生成并不受阻碍地工作。当我们在实验室中使用它时，它能溶解积聚的TDP-43蛋白，标记TDP-43蛋白供身体回收利用，并防止形成新的TDP-43蛋白"。研究突破：Annika van Hummel 博士、Yazi Ke 教授和 Lars Ittner 教授希望他们的最新研究能够治疗一些最具破坏性的神经系统疾病。 图片：Samantha Christensen萨曼莎-克里斯滕森麦考瑞大学的研究人员花了 15 年时间才实现这一点。这项研究的第一作者和共同通讯作者柯雅姿说："这跨越了十多年的工作，从发现一直到潜在的治疗方法。在实验室条件下，我们看到CTx1000即使在晚期也能阻止MND和FTD的进展，并解决与FTD相关的行为症状"。他们很想知道这些发现是否会转化到人类身上。柯说："我们殷切希望，当这一技术进入人体试验阶段时，它不仅能阻止人们死于 MND 和 FTD，甚至还能让患者通过康复恢复部分丧失的功能。"由于研究人员在实验室中研究了 TDP 基因的多种突变，因此这种疗法的应用范围可能超出这两种病症。合著者安妮卡-范-胡梅尔（Annika van Hummel）说："我们想毫无疑问地证明，这种方法在不同情况下都能奏效。虽然我们最初专注于MND和FTD，但......大约50%的阿尔茨海默氏症病例也显示出TDP病理，因此未来这种疗法有可能转化为其他神经退行性疾病的治疗方法。"这项研究发表在《神经元》杂志上。 ... PC版： 手机版：

研究揭示代谢酶致T细胞失去能量 有望优化肿瘤疗法

研究揭示代谢酶致T细胞失去能量 有望优化肿瘤疗法 T细胞通常被称为“杀手细胞”，能够在全身捕获细菌、病毒以及癌细胞，然而在实体肿瘤环境中T细胞难以获得能量来源。一项新研究揭示了这种现象产生的原因，有望为肿瘤治疗提供新思路。 新华社报道，这项新近发表在美国《细胞－代谢》月刊上的论文显示，美国北卡罗来纳大学等机构的研究人员组成的团队发现，一种名为乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的代谢酶导致T细胞进入肿瘤后囤积脂质而不是消耗脂质。 研究人员说，他们抑制了肿瘤模型小鼠体内ACC的表达以后，发现T细胞在肿瘤里能生存得更好。他们判断，ACC是不少代谢通路中的关键分子，作用是阻止细胞分解脂质产生能量，因此ACC的表达可能抑制肿瘤中T细胞产生三磷酸腺苷（ATP），而ATP是细胞能量的来源。 研究人员用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除小鼠体内ACC以后，发现肿瘤中T细胞的脂质存储量急剧下降，脂质在细胞线粒体中转化成ATP。研究人员认为，这一发现有助优化肿瘤的T细胞疗法。 2024年3月26日 3:39 PM

人类为什么没有尾巴？基因中的秘密可以解释原因

人类为什么没有尾巴？基因中的秘密可以解释原因 这项研究成果最近发表在《自然》（Nature）杂志上，研究人员比较了无尾猿和人类与有尾猴的DNA，发现猿类和人类都有一个DNA插入基因，但猴子却没有。研究小组设计了一系列小鼠，以研究插入基因 TBXT 是否会影响小鼠的尾巴，结果发现小鼠的尾巴会受到各种影响，包括一些小鼠出生时没有尾巴。"我们的研究开始解释进化是如何去掉我们的尾巴的，这个问题从小就吸引着我，"该研究的通讯作者、纽约大学格罗斯曼医学院的杰夫-D-博克（Jef D. Boeke）博士和伊泰-柳井（Itai Yanai）博士说。夏现在是哈佛大学研究员协会的初级研究员，也是麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的首席研究员。过去的研究发现，有 100 多个基因与各种脊椎动物尾巴的发育有关，研究作者推测，尾巴的消失是由于其中一个或多个基因的 DNA 代码发生了变化（突变）。研究作者说，值得注意的是，新的研究发现，尾巴的差异不是来自TBXT突变，而是来自在类人猿和人类祖先的基因调控代码中插入了一个名为AluY的DNA片段。这项新发现源自遗传指令转化为蛋白质的过程，蛋白质是构成人体结构和信号的分子。DNA 被"读取"并转化为RNA 中的相关物质，最终转化为成熟的信使 RNA（mRNA），从而产生蛋白质。在产生 mRNA 的一个关键步骤中，被称为内含子的"间隔"部分会被从代码中剪除，但在此之前，只需将被称为外显子的 DNA 部分拼接在一起（剪接），即可编码最终指令。此外，脊椎动物的基因组还进化出了另类剪接，即通过省略或增加外显子序列，一个基因可以编码不止一种蛋白质。除了剪接之外，人类基因组还在进化中加入了"无数"开关，从而变得更加复杂。"无数"开关是人们不甚了解的"暗物质"的一部分，它在不同类型的细胞中开启不同水平的基因。还有其他研究表明，人类基因组中的非基因"暗物质"（位于基因之间和内含子内）有一半由高度重复的 DNA 序列组成。此外，这些重复序列大多由反转座子组成，反转座子也被称为"跳跃基因"或"移动元素"，它们可以四处移动，反复、随机地插入人类代码中。据信，大猩猩、黑猩猩和人类的尾巴脱落发生在大约 2500 万年前，当时它们正从旧世界的猴子进化而来。图片来源：《自然》杂志 (2024)综合这些细节，目前这项"令人震惊"的研究发现，影响尾长的转座子插入物AluY随机出现在TBXT代码的一个内含子中。虽然它没有改变编码部分，但研究小组发现，内含子插入影响了替代剪接，这是以前从未见过的，从而导致了不同的尾长。夏发现，在人类和猿类的TBXT基因中，如果AluY插入保持在同一位置，就会产生两种形式的TBXTRNA。他们推测，其中一种形式直接导致了尾巴的缺失。纽约大学朗格尼医院系统遗传学研究所索尔和朱迪思-伯格斯坦主任博克说："这一发现非常了不起，因为大多数人类内含子都携带重复、跳跃的DNA拷贝，但对基因表达没有任何影响，而这种特殊的AluY插入却起到了决定尾巴长度这样显而易见的作用。"作者说，包括大猩猩、黑猩猩和人类在内的灵长类动物的尾巴脱落据信发生在大约2500万年前，当时灵长类动物从旧世界猴子进化而来。在这次进化分裂之后，包括现今人类在内的猿类群体形成了较少的尾椎，从而产生了尾骨。虽然失去尾巴的原因尚不确定，但一些专家认为，它可能更适合在地面上生活，而不是在树上。研究人员说，失去尾巴带来的任何优势都可能是强大的，因为它可能是在付出代价的情况下发生的。基因通常会影响身体的多个功能，因此在某处带来优势的变化可能会对其他地方造成损害。具体来说，研究小组发现，在TBXT 基因插入研究的小鼠中，神经管缺陷略有上升。系统遗传学研究所的柳井说："未来的实验将检验这样一种理论，即在古老的进化权衡中，人类尾巴的缺失导致了神经管先天性缺陷，比如脊柱裂中涉及的那些缺陷，如今每一千个人类新生儿中就有一个会出现脊柱裂。"编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：