《柳叶刀》发表复旦大学团队遗传性耳聋基因疗法

《柳叶刀》发表复旦大学团队遗传性耳聋基因疗法 该研究的第一位患者于2022年12月接受治疗，是迄今为止治疗最多患者、随访时间最长的第一次人类临床试验，采用基因疗法治疗这种形式的听力损失。在中国进行的一项临床试验显示，患有遗传性耳聋DFNB9的患者可以恢复听力六名接受治疗的儿童中有五名表现出听力恢复和语音识别的改善。没有剂量限制性毒性的报告。该试验于2022年12月开始，是第一个对患有DFNB9的儿童进行基因治疗的试验复旦大学附属眼耳鼻喉科医院领衔在顶级医学杂志《柳叶刀》正刊（The Lancet，影响因子：169）以长文形式发表了题为“AAV1-hOTOF Gene Therapy for Autosomal Recessive Deafness 9: a single-arm trial”（AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性遗传性耳聋9：一项单臂研究）的全球首个遗传性耳聋基因治疗的临床试验研究。该研究在医院大力支持下，在耳鼻喉科研究院院长、科主任李华伟教授带领下，由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授主导合作完成。研究人员发现，这种新的基因疗法对由OTOF (otoferlin)基因DFNB9突变引起的一种特殊形式的常染色体隐性耳聋患者有效。该研究于2022年12月首次对患者进行治疗，是迄今为止接受治疗患者最多、随访时间最长的第一次人类临床试验，使用基因疗法治疗这种疾病。“如果儿童听不到，他们的大脑可能会在没有干预的情况下发育异常，这项研究的结果真的很了不起。我们看到孩子们的听力能力每周都在显著提高，他们的语言能力也在恢复。”听力损失影响着全球超过15亿人，其中先天性耳聋约占2600万人。在儿童听力损失中，超过60%是由遗传原因造成的。例如，DFNB9是一种遗传性疾病，由OTOF基因突变和无法产生功能正常的otoferlin蛋白引起，而otoferlin蛋白是将声音信号从耳朵传递到大脑所必需的。目前还没有fda批准的药物可以帮助遗传性耳聋，这为基因疗法等新解决方案打开了大门。为了测试这种新的治疗方法，研究人员在复旦大学眼科医院对6名患有DFNB9的儿童进行了为期26周的观察。他们利用一种携带人类OTOF基因的腺相关病毒(AAV)，通过一种特殊的外科手术程序，小心地将该基因引入患者的内耳。使用不同剂量的单次注射病毒载体。研究中的所有六名儿童都有完全耳聋，平均听觉脑干反应(ABR)阈值超过95分贝。26周后，5名儿童表现出听力恢复，在ABR测试中显示出40-57分贝的下降，语言感知的显著改善，以及进行正常对话的能力的恢复。总体而言，未观察到剂量限制性毒性。在对患者的随访中，观察到48例不良事件，其中绝大多数(96%)为低级别，其余为短暂性，无长期影响。试验结果也将于2月3日在耳鼻喉科研究协会年会上公布。这项研究为基因疗法治疗DFNB9的安全性和有效性以及它们治疗其他形式遗传性听力损失的潜力提供了证据。此外，该结果有助于了解AAV插入人内耳的安全性。在aav的使用方面，携带两个OTOF基因片段的双aav载体的成功是值得注意的。一般来说，AAV有一个基因大小的限制，所以对于像OTOF这样超过这个限制的基因，双病毒载体的成就为AAV与其他大基因的使用打开了大门，这些大基因对于载体来说通常太大了。“我们是第一个启动OTOF基因治疗临床试验的公司。令人兴奋的是，我们的团队将DFNB9动物模型的基础研究工作转化为DFNB9儿童的听力恢复，我对我们未来在其他形式的遗传性听力损失方面的工作感到非常兴奋，这将为更多的患者带来治疗。”该研究的主要作者、复旦大学眼科和耳鼻喉科医院的舒易来博士说。研究人员计划将试验扩大到更大的样本量，并在更长的时间内跟踪他们的结果。“自从60年前人工耳蜗被发明以来，耳聋还没有得到有效的治疗，这是一个巨大的里程碑，象征着与各种类型的听力损失作斗争的新时代。” ... PC版： 手机版：

突破性人工智能方法以10倍的速度识别帕金森病新疗法

突破性人工智能方法以10倍的速度识别帕金森病新疗法 研究人员利用人工智能方法大大加快了发现帕金森病治疗方法的速度。剑桥大学的研究人员设计并使用了一种基于人工智能的策略，以确定能够阻止α-突触核蛋白（帕金森病的特征蛋白）凝结或聚集的化合物。研究小组利用机器学习技术快速筛选了包含数百万个条目的化学库，并确定了五种高效力化合物供进一步研究。全世界有 600 多万人受到帕金森病的影响，预计到 2040 年，这一数字将增加两倍。目前还没有改变病情的治疗方法。筛选候选药物的大型化学文库需要在对患者进行潜在治疗测试之前进行耗费大量时间和金钱，而且往往不成功。利用机器学习提高筛选效率利用机器学习，研究人员能够将初步筛选过程加快十倍，成本降低一千倍，这意味着帕金森病的潜在治疗方法能够更快地到达患者手中。研究结果发表在《自然-化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志上。帕金森病是全球增长最快的神经系统疾病。在英国，现在每 37 个在世的人中就有一个会在一生中被诊断出患有帕金森病。除运动症状外，帕金森病还会影响胃肠道系统、神经系统、睡眠模式、情绪和认知能力，导致生活质量下降和严重残疾。蛋白质负责重要的细胞过程，但当人们患有帕金森病时，这些蛋白质就会失控，导致神经细胞死亡。当蛋白质折叠错误时，它们会形成称为路易体的异常团块，这些团块在脑细胞内堆积，使脑细胞无法正常运作。"寻找帕金森氏症潜在治疗方法的途径之一，需要确定能够抑制α-突触核蛋白聚集的小分子，而α-突触核蛋白是一种与该疾病密切相关的蛋白质，"领导这项研究的优素福-哈米德化学系米歇尔-文德斯科洛教授说。"但这是一个极其耗时的过程仅仅确定一个用于进一步测试的候选先导物就可能需要几个月甚至几年的时间"。虽然目前正在进行治疗帕金森病的临床试验，但没有任何改变病情的药物获得批准，这反映出无法直接针对导致该疾病的分子种类。这一直是帕金森病研究的一大障碍，因为缺乏识别正确分子靶点并与之接触的方法。这一技术差距严重阻碍了有效治疗方法的开发。计算药物筛选的创新剑桥大学团队开发了一种机器学习方法，通过对包含数百万种化合物的化学库进行筛选，找出能与淀粉样蛋白聚集体结合并阻止其增殖的小分子。然后，对少数排名靠前的化合物进行实验测试，以筛选出最有效的聚集抑制剂。从这些实验测试中获得的信息以迭代的方式反馈到机器学习模型中，这样经过几次迭代后，就能确定高效力的化合物。错构疾病中心联合主任文德斯科洛说："我们不是通过实验进行筛选，而是通过计算进行筛选。"通过将我们从初步筛选中获得的知识与我们的机器学习模型相结合，我们能够对模型进行训练，以确定这些小分子上负责结合的特定区域，然后我们可以重新筛选，找到更有效的分子"。利用这种方法，剑桥大学团队开发出了针对聚集体表面口袋的化合物，这些口袋是聚集体本身指数级增殖的原因。这些化合物的效力是以前报道的化合物的数百倍，开发成本也低得多。文德斯科洛说："机器学习对药物发现过程产生了真正的影响它加快了确定最有前途候选药物的整个过程。对我们来说，这意味着我们可以开始多个药物发现项目的工作，而不仅仅是一个。时间和成本的大幅降低使很多事情成为可能，这是一个令人兴奋的时刻。"编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

全色盲儿童经过基因治疗可部分恢复视锥细胞功能

全色盲儿童经过基因治疗可部分恢复视锥细胞功能 人类视网膜中的感光细胞，分为视锥细胞和视杆细胞。视锥细胞分为三组，各自对不同波长的光线敏感，帮助我们区分颜色。而视网膜中缺少某一组视锥细胞，或者视锥细胞功能缺陷，可导致色盲。最近，在一项中，科学家通过基因疗法部分恢复了两位全色盲儿童的视锥细胞的功能。 全色盲通常是由基因突变引起，最常见的突变位于CNGA3和CNGB3这两个基因之中。全色盲患者的视锥细胞无法向大脑传递信号，但在许多情况下这些细胞依然存在。研究者希望基因治疗能帮患者激活休眠的视锥细胞。 科学家招募了4位年龄在10-15岁之间的全色盲患者（与CNGA3或CNGB3有关）参与临床试验，利用表达CNGA3或CNGB3基因的腺相关病毒载体，对每位患者的其中一只眼睛进行视网膜下基因治疗。此后，研究者使用一种新的fMRI映射方法对患者进行检测，这种方法可以将患者已有的视杆细胞信号和治疗后产生的视锥细胞信号进行区分。 结果发现，其中两位患者在治疗后的6-14个月之间，大脑皮层收到的视锥细胞信号来自接受治疗的那只眼睛。治疗前，这两位患者在任何测试中皆未表现出视锥细胞功能。另外，两位患者的心理物理测试结果表明，接受过治疗的眼睛区分不同对比度的能力有了明显变化。 至于这种疗法到底能在多大程度上改善患者的视力，还需进一步研究来证实。

美FDA批准辉瑞针对血友病B的一次性基因疗法 每剂350万美元

美FDA批准辉瑞针对血友病B的一次性基因疗法 每剂350万美元 血友病属于一种先天性出血性疾病，一般是因为凝血因子异常所造成的，一旦发病就会伴随终身。其特征是凝血时间延长，终身具有轻微创伤后出血倾向，重症患者没有明显外伤也可发生“自发性”出血。FDA批准的这种基因疗法名为Beqvez，用于患有中度至重度血友病B的成年人。Beqvez是一种一次性治疗方法，使患者能够产生凝血因子IX并防止出血。如果没有这种被称为凝血因子IX的蛋白质，血友病B患者会更容易受伤，出血更频繁，持续时间更长。在试验中，它被证明优于标准治疗方法，减少了每周或每月定期静脉注射药物的需要。Beqvez通过减少医疗干预和治疗负担，有可能改变血友病B患者的生活。辉瑞公司发言人表示，该疗法将在本季度通过处方提供给符合条件的患者，不计保险和其他折扣的话，每剂价格高达350万美元，是迄今为止美国最贵的药物之一。宾夕法尼亚大学医学院血友病血栓形成综合项目主任Adam Cuker周五表示：“许多血友病B患者面临着定期输注因子IX的花费和生活方式的干扰，以及自发性出血事件，这些问题可能导致痛苦的关节损伤和行动问题。”Cuker补充说，辉瑞的药物有潜力通过减少长期的医疗和治疗负担，为患者带来变革性的影响。据世界血友病联合会的数据，全世界有超过3.8万人患有血友病B，但能负担得起Beqvez的人恐怕寥寥无几。这一批准对辉瑞来说是重要一步，该公司正试图在去年新冠业务迅速下滑后重新站稳脚跟。该公司已在抗癌药物和其他疾病领域的治疗上押下重注，以帮助其扭转业务颓势。辉瑞是投资于快速增长的基因和细胞疗法领域的少数几家公司之一，这些一次性、高成本的治疗针对患者的遗传来源或细胞，以治愈或显著改变疾病的进程。一些健康专家预计，这些疗法将取代人们用来管理慢性病的传统终身治疗。Beqvez将与澳大利亚的CSL Behring公司的Hemgenix竞争，后者是FDA批准的首个血友病B基因疗法，于2022年上市，价格也是每剂350万美元。值得注意的是，一些卫生专家表示，高昂的成本和物流问题等因素限制了Hemgenix和另一种批准的血友病A基因疗法的采用。 ... PC版： 手机版：

基因疗法修复脊柱椎间盘 缓解背部疼痛

基因疗法修复脊柱椎间盘 缓解背部疼痛 访问：NordVPN 立减 75% + 外加 3 个月时长 另有NordPass密码管理器 新研究的资深作者 Devina Purmessur Walter 说："一旦切除一块椎间盘，椎间盘组织就会像爆胎一样减压。疾病过程会继续，并影响两侧的其他椎间盘，因为你失去了对脊柱功能至关重要的压力。临床医生没有很好的方法来解决这个问题。"现在，俄亥俄州立大学（OSU）的科学家在小鼠身上测试了一种基因疗法，这种疗法可以修复受损的椎间盘。研究小组用结缔组织细胞制造了"纳米载体"，这种细胞模仿了在体内传递信息的天然细胞。然后将这些纳米载体装入编码一种名为 FOXF1 的蛋白质的基因，并将其作为溶液注入小鼠受损的椎间盘。"我们的概念是重现发育过程：FOXF1 在发育过程中和健康组织中表达，但随着年龄的增长而减少，"Purmessur Walter 说。"我们是想欺骗细胞，让它们恢复到发育阶段的状态，此时细胞正在生长，处于最健康的状态。"核心研究团队，从左至右：Ana Salazar-Puerta、Natalia Higuita-Castro、Devina Purmessur Walter、Shirley Tang、Maria Angelica Rincon-Benavides 和 Mary Heimann。经过12周的评估发现，接受基因治疗的受伤小鼠与注射普通生理盐水的受伤小鼠相比，在许多方面都有所改善。研究发现，椎间盘中的组织产生了更多的蛋白质，这些蛋白质能增强组织强度，并帮助其保持水分。这有助于椎间盘重新变得丰满，更像软垫，从而改善脊柱的活动范围、承重能力和灵活性。虽然你不能确切地询问小鼠感觉有多疼，但行为测试表明症状有所减轻。这一发现为最终为患有慢性背痛的人类提供基因疗法带来了希望，当然，在现阶段要判断在动物身上取得的结果是否会延续下去还为时尚早。这些实验是在患有急性脊柱损伤的年轻成年小鼠身上进行的，因此下一步将在随着年龄增长脊髓椎间盘退化的老年小鼠身上进行测试，因为这是人类的一个常见问题。这项研究发表在《生物材料》杂志上。 ... PC版： 手机版：

斯坦福大学的研究突破性疗法保护儿童远离致命的食物过敏症

斯坦福大学的研究突破性疗法保护儿童远离致命的食物过敏症 "我很高兴我们为多种食物过敏患者找到了一种很有前景的新疗法。"这项研究的资深作者、医学和儿科副教授、斯坦福大学医学院过敏和哮喘研究中心代理主任莎伦-钦特拉贾（Sharon Chinthrajah）医学博士说："这种新方法对许多引发过敏的食物都有很好的疗效。"该研究的第一作者、约翰霍普金斯大学医学院儿科教授、医学博士罗伯特-伍德（Robert Wood）说："受食物过敏影响的患者每天都面临着因意外接触而发生危及生命的反应的威胁。这项研究表明，奥马珠单抗可以成为防止小规模意外接触的一层保护层。"奥马珠单抗最初被美国食品和药物管理局批准用于治疗过敏性哮喘和慢性荨麻疹等疾病，它能与导致多种过敏性疾病的抗体结合并使其失活。根据这项新研究收集的数据，美国食品和药物管理局于2月16日批准奥马珠单抗用于降低食物过敏反应的风险。所有研究参与者都对花生和至少两种其他食物严重过敏。在每月或每两个月注射一次奥马珠单抗四个月后，118 名接受药物治疗的参与者中有三分之二的人可以安全地吃少量引起过敏的食物。值得注意的是，38.4% 的研究参与者年龄小于 6 岁，而这个年龄组是意外摄入引发过敏的食物的高危人群。过敏现象很常见在美国，约有 8% 的儿童和 10% 的成年人受到食物过敏的影响。严重过敏的人被建议完全避免食用含有过敏诱因的食物，但花生、牛奶、鸡蛋和小麦等常见过敏原可能隐藏在很多地方，因此参加聚会和在餐馆用餐等日常活动都可能面临挑战。"食物过敏会产生重大的社会和心理影响，包括在意外接触后发生过敏反应的威胁，其中一些可能危及生命，"Chinthrajah 说。她补充说，为避免过敏原而购买更昂贵的食物也会给家庭带来经济影响。目前治疗食物过敏的最佳方法是口服免疫疗法，患者在医生的指导下摄入微量、逐渐增加剂量的致敏食物，以建立耐受性。但是，口服免疫疗法本身也会引发过敏反应，对过敏原的脱敏过程可能需要数月或数年的时间，对于有多种食物过敏症的人来说，这一过程尤其漫长，因为他们通常一次只治疗一种过敏症。一旦对某种过敏原脱敏，患者还必须继续定期进食该食物，以保持对该食物的耐受性，但人们往往不喜欢长期以来被要求避免进食的食物。钦特拉贾说："除了提高警惕外，我们还确实需要为食物过敏患者提供治疗选择。"奥马珠单抗是一种注射抗体，它能与血液中和人体免疫细胞上的所有类型的免疫球蛋白 E（即 IgE）结合并使其失活。到目前为止，奥马珠单抗似乎可以同时缓解多种食物过敏原的症状。"我们认为，不管是什么食物，都应该产生同样的影响，"Chinthrajah 说。注射奥马珠单抗可避免严重反应这项研究包括 177 名儿童，每名儿童至少有三种食物过敏，其中 38% 的儿童年龄在 1 到 5 岁之间，37% 的儿童年龄在 6 到 11 岁之间，24% 的儿童年龄在 12 岁或以上。参与者的严重食物过敏症是通过皮肤点刺测试和食物挑战验证的；他们对少于 100 毫克的花生蛋白和少于 300 毫克的其他每种食物都有反应。三分之二的参与者被随机分配接受奥马珠单抗注射，三分之一接受安慰剂注射；注射时间为 16 周。药物剂量根据每位参与者的体重和 IgE 水平设定，根据所需剂量，每两周或四周注射一次。在第 16 周和第 20 周之间对参与者进行复测，以了解他们能安全地耐受多少每种引发过敏的食物。经过再次检测，79 名服用了奥马珠单抗的患者（66.9%）可以耐受至少 600 毫克的花生蛋白（相当于两三颗花生的含量），而服用安慰剂的患者只有 4 人（6.8%）可以耐受。类似比例的患者对研究中其他食物的反应也有所改善。约有 80% 的患者在服用奥马珠单抗后可以少量食用至少一种引发过敏的食物而不会诱发过敏反应，69% 的患者可以少量食用两种致敏食物，47% 的患者可以少量食用三种致敏食物。除了注射部位的一些轻微反应外，奥马珠单抗是安全的，不会产生副作用。这项研究标志着首次在年仅 1 岁的儿童中评估了奥马珠单抗的安全性。更多问题研究人员说，要进一步了解奥马珠单抗如何帮助食物过敏患者，还需要进行更多的研究。"我们有很多未解之谜：患者需要服用这种药物多长时间？我们是否永久性地改变了免疫系统？哪些因素可以预测哪些人会产生最强的反应？我们还不知道。"钦特拉贾说。研究小组正在计划开展研究，以回答这些问题和其他问题，例如寻找需要进行哪种类型的监测，以确定患者何时对引发过敏的食物产生有意义的耐受性。Chinthrajah 指出，许多对食物过敏的患者还会出现奥马珠单抗治疗的其他过敏症状，如哮喘、过敏性鼻炎（花粉症以及对霉菌、猫狗或尘螨等环境诱因过敏）或湿疹。她说："一种药物可以改善他们所有的过敏症状，这正是我们所希望的。"她补充说，这种药物对患有严重食物过敏症的幼儿尤其有帮助，因为他们往往会把东西放进嘴里，而且可能不了解过敏带来的危险。这种药物还能让社区医生更安全地治疗食物过敏患者，因为它不会像口服免疫疗法有时会引发危险的过敏反应。"这是我们的食物过敏社区期待已久的东西，"Chinthrajah 说。"这是一种很容易在医疗实践中实施的药物治疗方法，许多过敏症医生已经在使用这种方法治疗其他过敏症。"编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：