哪种病毒会引发下一次全球大流行？科学家发现X疾病的线索

哪种病毒会引发下一次全球大流行？科学家发现X疾病的线索 专家们说，这些发现将为目前监测未来流行病并为其做好准备的工作提供支持，包括为疫苗和诊断方法的开发提供指导。X 病是世界卫生组织使用的一个通用术语，代表一种可能对人类构成重大威胁的假定的、未知的病原体。RNA病毒以 RNA 的形式携带遗传信息，其结构与DNA 相似。它们会引起许多疾病，包括普通感冒、COVID-19 和麻疹，并且是近代史上大多数流行病或全球大流行的罪魁祸首。监测动物种群中的 RNA 病毒有助于识别那些最有可能在人类中出现并迅速传播的病毒。然而，由于流通中的病毒数量巨大，这项工作极具挑战性，而且成本高昂。由爱丁堡大学领导的研究小组追踪了 743种不同 RNA 病毒的血统，以了解它们是如何进化的，其中包括目前已知可感染人类的所有病毒。研究人员比较了严格意义上的人畜共患病病毒（从动物传染给人类，但不会在人与人之间传播）和人传人病毒（可在人群中传播）的发展情况。研究结果表明，可在人类种群中传播的病毒通常与严格意义上的人畜共患病病毒分开进化。当来自同一血统的相关病毒已经可以在人类之间传播时，往往就会出现人类可传播病毒。严格意义上的人畜共患病病毒历来不会在人类中引发流行病，即便有一种近亲病毒可以感染人类也不会在人类之间传播，这似乎不会增加流行病的潜在风险。研究小组提醒说，下一次大流行仍有可能是由严格意义上的人畜共患病病毒（如禽流感）或全新病毒引起的，不过，这些发现提供了一条途径，有助于在现有的大量 RNA 病毒中简化对 X 病的监控。爱丁堡大学传染病流行病学教授马克-伍尔豪斯（Mark Woolhouse）说："没有合适祖先的病毒似乎不会引起流行病。在潜在的大量哺乳动物和鸟类病毒中，我们应该把注意力集中在那些与现有的具有流行潜力的人类病毒相关的病毒上。这项研究极大地缩小了寻找下一个X病的范围"。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家在人类体内发现全新类型的"生物实体"

科学家在人类体内发现全新类型的"生物实体" 我们随身携带的微生物组非常庞大，并且仍在了解有关其构成及其如何影响我们健康的新知识。我们时常会在微生物组中发现新的细菌或病毒菌株，但科学家很少会发现一组全新的、不属于任何已知类别的实体。斯坦福大学的研究小组称它们为"方尖碑"（Obelisks），这要归功于它们的杆状结构。前者我们都很熟悉，而病毒则是更简单的 RNA 分子，可以通过分解和重组基因组进行复制，但不产生蛋白质，也没有保护壳。方尖碑具有类病毒的基本结构，但与病毒一样，它们简单的基因组似乎也能编码科学家称之为"方尖碑蛋白"的未知蛋白质。事实证明，方尖碑非常常见，而且种类繁多，令人惊讶。科学家们从世界各地 400 多人的微生物组样本中发现了近 3 万种不同类型的方尖碑。在大约 50% 的口腔微生物组测试样本和 7% 的肠道样本中都发现了它们。迄今为止，它们似乎还没有被发现，因为它们看起来并不像我们所知道的其他任何东西。研究人员在论文中写道："我们发现，方尖碑形成了自己独特的系统发育群，与已知的生物制剂没有可检测到的序列或结构相似性。"它们在我们体内究竟做了什么，目前仍是一个谜。它们可能帮助宿主，也可能伤害宿主，宿主可能不是我们，而是以我们的身体为家的细菌或真菌。到目前为止，最主要的候选菌是存在于牙菌斑中的血链球菌。血链球菌生活在人类口腔中，是一组新描述的 RNA 实体的宿主。图片来源：英国卫生安全局/科学图片库研究人员说，这种易于培养的细菌物种将是进一步研究方尖碑的最佳起点。该研究尚未通过同行评审，但已作为预印本在bioRxiv 上发布。 ... PC版： 手机版：

中国科学家实现以RNA为媒介的基因精准写入

中国科学家实现以RNA为媒介的基因精准写入 以CRISPR基因编辑技术为代表的技术进步实现了基因组单碱基和短序列尺度的精准编辑，基本解决了基因组精准编辑的挑战。然而，如何针对应用场景的需求，实现大片段DNA在基因组的高效精准整合，仍然是整个基因工程领域亟需突破的难题。该技术的突破意味着可以通过外源功能基因的精准写入，来干预多种不同位点基因突变导致的单基因遗传缺陷等疾病，从而开发更为通用的基因与细胞疗法，具有广泛的应用前景。针对这一重大技术挑战，多种基因写入技术已被开发，如CRISPR核酸酶介导的同源重组或非同源末端连接技术等，但是这些技术都依赖于DNA模板作为基因写入的供体（donor）。在实际医学应用中，DNA供体面临免疫原性高、在体（in vivo）递送困难、在基因组中具有随机整合风险等诸多挑战。相比之下，RNA供体具有免疫原性低、可被非病毒载体（例如LNP）有效递送、在细胞内迅速降解，无随机整合风险等特点，能有效应对DNA供体所面临的挑战。因此，以RNA为供体的大片段精准写入技术，在安全性、可递送性方面都具有显著的优势。然而，现有以RNA为供体的技术，要么无法实现>200 bp的DNA片段高效整合（如引导编辑等），要么依靠基因组随机整合从而带来基因组随机突变风险（如逆转录病毒等）。是否能够以RNA作为供体，实现功能基因尺度的大片段DNA基因组精准定点整合？仍然是基因工程领域面临的挑战。2024年7月8日，Cell杂志以长文形式在线发表了中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院李伟研究员与周琪研究员团队合作完成的题为All-RNA-mediated Targeted Gene Integration in Mammalian Cells with Rationally Engineered R2 Retrotransposons的研究论文。该研究结合基因组数据挖掘和大分子工程改造等手段，开发了使用RNA供体进行大片段基因精准写入的R2逆转座子工具，能够在多种哺乳动物细胞系、原代细胞中实现大片段基因（>1.5 kb）高效精准的整合，最高效率超过60%，成功实现了全RNA介导的功能基因（DNA）在多种哺乳动物基因组的精准写入，为新一代创新基因疗法的发展提供了基础。作为基因组进化的源动力之一，转座子可以通过在不同基因组间的"跳跃"，实现自我的复制与扩增。其中，以RNA作为媒介的R2逆转座子的"跳跃"机制与以RNA作为供体的基因写入工具的开发思路不谋而合。同时，该类逆转座子天然倾向于整合在真核生物固定的28S rDNA基因组位点，这一位点在人基因组中拷贝数目多（约219个），且远离蛋白编码基因，是适合于外源基因整合的安全港位点（"safe harbor"loci）。因此，R2逆转座子是以RNA为供体的大片段基因写入工具开发的有力的候选者。然而，尽管R2逆转座子早在上世纪80年代就被发现，其在哺乳动物细胞中的功能性质尚未被系统性地探索，迄今为止，未能被利用来在哺乳动物细胞中实现大片段功能基因的有效整合。在本研究中，研究团队首先通过数据挖掘，全面系统地分析了自然界中R2逆转座子元件的生物多样性；通过构建基于RNA供体的基因写入的报告体系，成功筛选出在哺乳动物细胞中具有完整GFP功能基因整合活性的R2Tg系统（来源于一种鸟Taeniopygia guttata 的基因组）。随后，研究团队针对R2Tg系统发挥功能所必需的两个关键组分：R2蛋白质以及供体RNA，进行了系统性的功能探索与工程化改造，最终获得了在人细胞系中基因整合效率超过20%的en-R2Tg工具。系统的工程化改造获得en-R2Tg工具由于R2蛋白质可以通过mRNA表达，且供体RNA本身也是RNA，那么，en-R2Tg工具能否以全RNA形式介导的基因的高效精准写入？为了探究这一点，研究人员通过体外合成获得了编码R2蛋白质mRNA以及供体RNA，并使用脂质体递送的方式将两条mRNA导入人的细胞中。结果显示，en-R2Tg工具能够高效整合多个与疾病治疗相关基因，且这些基因能够有效表达功能蛋白。能够以全RNA的形式发挥功能，意味着en-R2Tg工具可以使用安全性已经在临床上得到证明的LNP纳米材料来进行递送，这将有可能解决长久以来基因写入工具依赖病毒载体进行高效递送的难题。研究团队发现，使用LNP递送en-R2Tg工具在人的肝脏细胞系中能够实现25%的基因整合效率。此外，研究团队还证明R2工具在人类原代细胞中同样具有活性；同时，通过显微注射将en-R2Tg工具导入小鼠胚胎，成功实现了超过60%的GFP基因定点整合效率。本研究的另一关键点在于，工程化改造的en-R2Tg工具是否还保留有天然R2逆转座子的28S rDNA位点特异性整合这一性质？为了回答这一问题，研究人员结合无偏好的基因整合富集高通量测序以及全基因组三代测序方法，发现en-R2Tg工具在全基因组范围内展现了极高的基因整合特异性，大于99%的外源基因都精准整合到28S rDNA安全港位点。同时，结合qRT-PCR以及RNA-Seq实验，研究人员发现en-R2Tg工具对细胞的转录组状态几乎没有影响。这说明 en-R2Tg 介导的基因写入是位点精准特异的，可以有效避免逆转录病毒等技术所产生的基因随机整合导致的基因突变风险。综上，该研究基于自然界存在的R2逆转座系统，结合数据分析和工程化改造方法，成功开发了全RNA介导的、高效精准的基因写入技术，首次在多种人和小鼠细胞系及原代细胞中实现了功能基因的定点整合。R2基因精准写入工具在递送和安全性方面具有显著优势，未来有望基于此工具开发在体功能基因回补写入以及在体生成CAR-T细胞等全新的疾病治疗方法。值得注意的是，R2基因写入技术目前无法实现在不同基因组位点的可编程写入，且在人原代细胞中的基因写入效率较低，因此未来需要进一步发展和优化。开发全RNA介导的、高效精准的哺乳动物细胞大片段功能基因写入工具该研究由中国科学院动物研究所与北京干细胞与再生医学研究院合作完成，中国科学院动物研究所博士后陈阳灿、博士生骆胜球、博士后胡艳萍、博士生毛邦炜、王鑫阁与卢宗宝为本研究共同第一作者，中国科学院动物研究所李伟研究员与周琪研究员为共同通讯作者。该研究工作得到科学技术部、国家自然科学基金委员会、中国科学院、北京市自然科学基金等的大力支持。 ... PC版： 手机版：

科学家发现能中和流感病毒的新型抗体

科学家发现能中和流感病毒的新型抗体 匹兹堡大学医学院的霍利-西蒙斯（Holly Simmons）领导的研究人员发现了一种新型抗体，这种抗体在中和各种类型的流感病毒方面显示出潜力。这一重大进展最近发表在《PLOS Biology》杂志上，它可能有助于制造出更普遍有效的流感疫苗。流感疫苗会促使免疫系统产生抗体，这种抗体可以与入侵流感病毒外部的一种叫做血凝素的病毒蛋白结合，阻止它进入人体细胞。不同的抗体会以不同的方式与血凝素的不同部分结合，而血凝素本身也会随着时间的推移而发生变化，从而导致能够躲避旧抗体的新流感病毒株的出现。每年都会根据对最主要毒株的预测提供新的流感疫苗。广泛的研究工作正在为开发能更好地同时抵御多种毒株的流感疫苗铺平道路。许多科学家都在研究能同时抵御被称为 H1 和 H3 的流感亚型的抗体。人类对流感病毒产生趋同的 H1N1-H3N2 中和抗体反应。面板来自 Simmons 等人报告的结构（Xu 等人的受体啮合模型 PDB 7TRH、7RRI 和 3UBE）。图片来源：Kevin McCarthy(CC-BY 4.0)西蒙斯及其同事在这项工作中发现了一个特殊的挑战在某些 H1 菌株中，组成血凝素的结构单元序列发生了微小的变化。某些能中和 H3 的抗体也能中和 H1，但如果 H1 的血凝素有这种变化（即 133a 插入），则不能中和 H1。现在，通过对患者血液样本进行一系列实验，研究人员发现了一类新型抗体，这种抗体能够中和某些H3菌株和某些有或没有133a插入物的H1菌株。独特的分子特征使这些抗体有别于其他能够通过其他途径交叉中和 H1 和 H3 菌株的抗体。这项研究扩大了可能有助于开发通过各种分子机制实现更广泛保护的流感病毒的抗体清单。此外，越来越多的证据表明，目前最常见的流感疫苗制造方法是在鸡蛋中培育，而这项研究支持放弃这种方法。作者补充说："我们需要每年接种流感病毒疫苗，以跟上病毒不断进化的步伐。我们的研究表明，激发更广泛的保护性免疫的障碍可能低得出奇。只要有一系列正确的流感病毒暴露/接种，人类就有可能产生强大的抗体反应，中和不同的 H1N1 和 H3N2 病毒，为设计改良疫苗开辟了新的途径"。 ... PC版： 手机版：

科学家关注蝙蝠群聚交换免疫基因带来病毒耐受性的进化的现象

科学家关注蝙蝠群聚交换免疫基因带来病毒耐受性的进化的现象 德克萨斯农工大学兽医与生物医学科学学院（VMBS）的 Nicole Foley 博士说："了解蝙蝠是如何进化出病毒耐受力的，可能有助于我们了解人类如何才能更好地对抗新出现的疾病。作为基因组学家，我们的工作常常为直接研究病毒传播的科学家的研究奠定基础。他们可能正在开发疾病疫苗或监测易感动物种群。我们相互依赖，才能在下一次大流行中保持领先。"一只正在捕食的鼠耳蝠。图片来源：Nicole Foley 博士/德克萨斯农工大学兽医与生物医学学院由于蝙蝠通常对其携带的疾病具有免疫力，福里和兽医综合生物科学系教授比尔-墨菲博士认为，研究蝙蝠的疾病免疫力可能是预防下一次全球大流行的关键。福里说："由于 COVID-19 大流行，预测和预防疫情爆发成为研究人员和公众的首要任务。有几种蝙蝠对危害人类健康的病毒有耐受性，这意味着它们会成为疾病的贮藏库它们携带病毒，但关键是它们不会出现症状"。长耳鼠耳蝠。图片来源：Nicole Foley 博士/德克萨斯农工大学兽医与生物医学科学学院为了准确揭示蝙蝠是如何进化出对这些致命病毒的耐受力，弗利、墨菲和他们的国际研究伙伴绘制了蝙蝠的进化树图，他们知道这对于试图确定哪些基因可能参与其中至关重要。"鼠耳蝠是哺乳动物中的第二大属，有 140 多个物种，"她说。"它们几乎遍布世界各地，并寄生着多种多样的病毒。鼠耳蝠和其他蝙蝠物种在交配期间也有成群行为，这给弄清物种间的关系增加了困难。"在一起栖息的长耳鼠耳蝠。图片来源：Nicole Foley 博士/德克萨斯农工大学兽医与生物医学学院Foley 说："你可以把群体行为想象成社交聚会；这里有大量的飞行活动、更多的交流和物种间的交融，对蝙蝠来说，这和去夜总会没什么两样。"让研究人员感到复杂的是，蝙蝠群会产生更多的杂交种父母来自不同物种的个体蝙蝠。Foley 说："鼠耳蝠的问题在于种类繁多，大约有 130 种，但它们看起来都非常相似。很难将它们彼此区分开来，而杂交则使区分变得更加困难。如果我们想弄清楚这些蝙蝠是如何进化的，从而了解它们的疾病免疫力，那么能够分辨出谁是谁就非常重要了。"长耳鼠耳蝠。图片来源：Nicole Foley 博士/德克萨斯农工大学兽医与生物医学科学学院有鉴于此，为了绘制出鼠耳蝠之间的真实关系图，弗利和墨菲首先解开了杂交的遗传密码，这样他们就能更清楚地分辨出哪些物种是鼠耳蝠。她解释说："我们与爱尔兰、法国和瑞士的研究人员合作，对60种蝙蝠的基因组进行了测序。这使我们能够弄清DNA中哪些部分代表了物种的真实进化史，哪些部分是杂交产生的。"解决了这部分难题后，研究人员终于能够更仔细地研究遗传密码，看看它如何可能揭示疾病免疫。他们发现，免疫基因是蜂拥时物种间最频繁交换的一些基因。"对于研究人员来说，群聚行为一直是个谜，"Foley 说。"现在我们对这种特殊行为进化的原因有了更好的理解也许是为了促进杂交，这有助于在整个种群中更广泛地传播有益的免疫基因变体。"Nicole Foley 博士和 William Murphy 博士。资料来源：德克萨斯农工大学兽医和生物医学科学学院Foley 和 Murphy 的发现为我们提出了关于杂交在进化中的重要性的新问题。Foley指出："杂交在我们的发现中所起的作用比我们预想的要大得多。这些结果让我们不禁要问，迄今为止，杂交在多大程度上掩盖了基因组学家对哺乳动物进化史的了解。现在，我们希望找出哺乳动物之间发生杂交的其他情况，看看我们能了解它们之间的关系，甚至基因组是如何以及为什么会以这种方式组织起来的。"编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家为阿拉伯豹制定基因拯救计划

科学家为阿拉伯豹制定基因拯救计划 由肯特大学杜瑞尔保护与生态研究所 (DICE) 、东英吉利大学 (UEA)、伦敦大学学院 (UCL)、诺丁汉特伦特大学 (NTU) 和阿曼皇家宫廷酋长院 (Diwan of Royal Court) 的科学家领导的一项国际合作调查了阿曼南部偏远的佐法尔山脉，以确定阿拉伯最后一种大型猫科动物的存活数量。通过部署照相机陷阱来识别豹子个体，并对野生豹子的粪便和圈养种群的样本进行DNA分析，研究小组估计阿曼可能只剩下 51 只野生豹，分布在三个孤立的、基因贫乏但截然不同的亚种群之间。尽管发现阿曼野生花豹种群的遗传多样性水平极低，但研究小组在整个地区的人工饲养花豹中发现了较高水平的遗传多样性，特别是在来自邻国也门的几个个体中，这些个体帮助建立了今天的人工饲养种群，这一重要的遗传资源有可能为阿拉伯豹的成功恢复发挥重要作用。研究小组的研究表明，通过"基因拯救"，即把圈养豹的后代引入野生种群，可以最有效地恢复该地区日益减少的野生种群数量。然而，他们的预测表明，要想通过基因拯救重新引入豹子来建立最有生命力的种群，就必须仔细评估新基因所能带来的益处，特别是因为圈养的豹子可能已经是近亲繁殖。这项发表在《进化应用》（Evolutionary Applications）上的研究利用 DICE 的保护基因分析、UEA 开发的尖端计算机模拟以及在阿曼进行的大量实地考察，对阿拉伯豹的 DNA 进行了仔细检查，评估了其未来灭绝的风险，并预测了如何通过基因拯救来确保阿拉伯豹的生存能力。作者说，他们的研究成果可以帮助其他濒危物种。吉姆-格鲁姆布里奇（Jim Groombridge）教授在肯特郡的 DICE 领导了这项研究，他解释了基因分析是如何进行的："我们与阿曼皇家宫廷的迪旺合作，调查并收集了佐法尔山脉各地的豹粪，从中提取了DNA，并使用微卫星DNA标记进行分析，以量化遗传多样性。""利用基因信息，我们能够确定野生豹的个体数量。然后，我们就可以比较野生豹群体和人工饲养豹群体之间的遗传多样性水平。"沙特阿拉伯皇家乌拉委员会阿拉伯豹保护负责人哈迪-希克马尼博士（Dr Hadi Al Hikmani）描述了这项研究的动机。阿拉伯豹是世界上最稀有的食肉动物之一，非常难以捉摸。在野外监测这些豹子的唯一方法就是在豹子生活的山脉高处部署相机陷阱，并收集它们在山口留下的粪便进行 DNA 分析。托马斯-伯利（Thomas Birley）是东南欧大学的一名博士研究员，他进行了基因拯救的计算机模拟，他说："通过使用野生和圈养种群的基因信息，我们能够预测基因拯救的最佳方案，以确保这种极度濒危大型猫科动物的长期生存能力。"英国能源大学环境科学学院的科克-范-奥斯特豪特教授补充说："问题在于，所有个体之间都有某种联系。他们是在人口大崩溃中幸存下来的少数祖先的后代。因此，要阻止近亲繁殖几乎是不可能的，这会暴露出'坏的'突变，也就是我们所说的基因负荷。反过来，这会增加死亡率，导致种群进一步崩溃。"'基因负荷构成了严重威胁，但可以通过基因拯救来缓解，我们的研究预测了实现这一目标的最佳途径。野生种群需要'基因拯救'，需要人工饲养的基因更加多样化的豹子。这些豹子的基因更加多样化，有助于降低近亲繁殖和基因负荷水平。不过，我们也有可能将圈养种群中的其他不良变异引入野生种群，因此我们需要谨慎平衡。"编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：