科学家解密艾滋病毒的防御系统 创新疫苗策略大有可为

科学家解密艾滋病毒的防御系统 创新疫苗策略大有可为 HIV-1 病毒颗粒（粉红色/褐黄色）从慢性感染的 H9 细胞（茶色）的一个片段中萌发和复制的透射电子显微镜照片。颗粒处于不同的成熟阶段；弧形/半圆形是开始形成的不成熟颗粒，但仍是细胞的一部分。未成熟颗粒的形态会慢慢转变为成熟形态，并表现出典型的"圆锥形或球形核心"。图片拍摄于马里兰州德特里克堡的 NIAID 综合研究设施（IRF）。图片来源：NIAID艾滋病病毒的基因多种多样，因此难以用疫苗对其进行靶向治疗，但 bNAbs 可以克服这一障碍，因为它们能与病毒中即使发生变异也保持不变的部分结合。基因靶向是一种刺激免疫系统的方法，它能引导幼稚（前体）B细胞发育成能产生bNAbs的成熟B细胞。一类名为 10E8 的 bNAbs 是开发 HIV 疫苗的优先选择，因为它能中和特别广泛的 HIV 变种。10E8 bNAb 与艾滋病毒表面糖蛋白 gp41 的一个保守区域结合，该区域参与了艾滋病毒进入人类免疫细胞的过程。由于 gp41 的关键区域隐藏在 HIV 表面的凹陷缝隙中，因此设计一种免疫原一种用于疫苗中、能引起特定免疫系统反应的分子来刺激 10E8 bNAb 的产生一直是一项挑战。之前的疫苗免疫原没有产生具有物理结构的 bNAbs，无法到达 gp41 并与之结合。为了应对这一挑战，研究人员在纳米颗粒上设计了免疫原，模仿 gp41 的特定部分的外观。他们用这些免疫原为猕猴和小鼠接种疫苗，引起了10E8 B细胞前体的特异性反应，诱导出的抗体显示出成熟为bNAbs的迹象，可以到达隐藏的gp41区域。当他们在小鼠体内使用 mRNA 编码的纳米颗粒时，也观察到了类似的反应。研究人员还发现，同样的免疫原产生的B细胞能成熟产生另一种名为LN01的gp41定向bNAb。最后，他们在实验室对人类血液样本进行分析后发现，10E8类bNAb前体自然存在于没有感染艾滋病病毒的人体内，而且他们的免疫原能与具有10E8类特征的人类幼稚B细胞结合并将其分离出来。这些观察结果表明，小鼠和猕猴的免疫数据很有希望转化为人类的免疫数据。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

斯克里普斯研究所的科学家们率先研制出可对抗致命镇静剂的疫苗

斯克里普斯研究所的科学家们率先研制出可对抗致命镇静剂的疫苗 斯克里普斯研究所的化学生物学家开发出了一种初步的"概念验证"疫苗，有可能为首次有效治疗人类服用过量甲苯噻嗪铺平道路。美国食品和药物管理局批准用于动物的镇静剂和镇痛剂甲苯噻嗪会对人体产生严重的副作用。最近，它被非法混入芬太尼、海洛因等阿片类药物以及可卡因中。这导致用药过量致死的人数大幅增加。现在，斯克里普斯研究所的化学生物学家开发出了一种疫苗，可以阻断甲苯噻嗪的毒性作用。最近发表在《化学通讯》（Chemical Communications）杂志上的一篇论文介绍了这种疫苗通过训练免疫系统来攻击这种药物。"我们能够证明，疫苗可以逆转啮齿动物中甲苯噻嗪过量的症状，"该研究的资深作者、斯克里普斯研究中心化学教授 Kim D. Janda 博士说。 "目前除了支持性护理之外，还没有治疗甲苯噻嗪中毒的方法，因此，我们相信我们的研究工作和我们提供的数据将为人类的有效治疗铺平道路。"甲苯噻嗪与芬太尼合用导致的致命药物过量迅速增加，促使白宫国家药物管制政策办公室宣布这种合用药物对美国构成新的威胁。甲苯噻嗪中毒的表现与阿片类药物过量类似，会导致呼吸和中枢神经系统抑制，并且会增强阿片类药物的效果。然而，通常用于逆转阿片类药物影响的纳洛酮并不能解决甲苯噻嗪的影响，这凸显了采取有效措施治疗甲苯噻嗪引起的急性中毒的必要性。研究人员怀疑，甲苯噻嗪是通过减少流向大脑和身体其他部位的血液而起作用的。这种药物还会导致皮肤损伤和伤口无法愈合，通常位于前臂和小腿，在某些情况下可能需要截肢，因此被称为"僵尸药"。虽然目前还没有治疗方法，但有针对性的疫苗或许能提供一种解决方案。疫苗会促使免疫系统产生抗体来抵御入侵者。抗体可以针对病毒、细菌和毒素。然而，有时分子太小，无法启动免疫反应，例如甲氧苄啶。因此，为了规避这个问题，研究人员利用扬达首创的设计原理创造了一种疫苗，该原理依赖于将药物分子（称为合剂）与较大的载体分子（蛋白质）和佐剂配对。在这项研究中，科学家们将一种甲苯噻嗪合剂与多种不同类型的蛋白质结合在一起，看看哪种组合能产生针对它的强大免疫反应。研究小组测试了三种疫苗配方（根据所涉及的蛋白质，分别称为TT、KLH和CRM197），观察哪种疫苗鸡尾酒能在啮齿动物受到甲苯噻嗪挑战后提供帮助。10分钟后，三种疫苗中的一种（TT）明显增加了注射了甲苯噻嗪的小鼠的运动能力，而三种疫苗中的两种（TT和KLH）则改善了呼吸。科学家们还研究了这些疫苗如何限制甲苯噻嗪的血脑屏障（BBB）渗透，这是一种仔细检查药物渗透的过滤机制。注射甲苯噻嗪后，它会立即进入大脑与受体结合。抗体通常无法通过血脑屏障；然而，三种疫苗中的两种（TT 和 KLH）显示出强大的能力，可以阻止甲苯噻嗪到达大脑中的受体，从而限制其有害影响。这项研究已经申请了临时专利。未来，他的团队将在这项工作的基础上创造出一种双功能抗体，可以同时逆转芬太尼和甲苯噻嗪的毒性，而纳洛酮却无法做到这一点。"单克隆抗体治疗可与疫苗同时使用，为阿片类药物使用障碍以及阿片类-甲苯噻嗪类药物过量提供直接和长期的保护，"Janda 说。"这一策略可以对阿片类药物的流行产生重大影响"。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

DNA诱饵在突破性疫苗方法中战胜病毒

DNA诱饵在突破性疫苗方法中战胜病毒 这种疫苗已在小鼠身上进行了试验，它由一个 DNA 支架组成，支架上有许多病毒抗原的拷贝。这种疫苗被称为微粒疫苗，模仿病毒的结构。以前大多数微粒疫苗的研究工作都依赖于蛋白质支架，但这些疫苗中使用的蛋白质往往会产生不必要的免疫反应，从而分散免疫系统对目标的注意力。在小鼠研究中，研究人员发现 DNA 支架不会诱发免疫反应，从而使免疫系统能够将抗体反应集中在目标抗原上。麻省理工学院生物工程学教授马克-巴特（Mark Bathe）说："我们在这项工作中发现，DNA 不会诱发抗体，以免分散对相关蛋白质的注意力。可以想象的是， B 细胞和免疫系统正在接受目标抗原的全面训练，而这正是你想要的让免疫系统激光聚焦于感兴趣的抗原。"研究人员说，这种能强烈刺激 B 细胞（产生抗体的细胞）的方法能让人们更容易开发出针对艾滋病、流感以及 SARS-CoV-2 等难以针对的病毒的疫苗。与受到其它类型疫苗刺激的 T 细胞不同，这些 B 细胞可以持续数十年，提供长期保护。哈佛大学医学院副教授、拉贡研究所首席研究员丹尼尔-凌伍德说："我们有兴趣探索是否能让免疫系统产生更高水平的免疫力，以抵御流感、艾滋病毒和SARS-CoV-2等传统疫苗方法所抵御的病原体。这种将针对目标抗原的反应与平台本身脱钩的想法是一种潜在的强大免疫学技巧，现在我们可以利用它来帮助这些免疫学靶向决策朝着更有针对性的方向发展"。Bathe、Lingwood和哈佛大学医学院副教授、拉贡研究所首席研究员亚伦-施密特（Aaron Schmidt）是这篇论文的资深作者，论文今天（1月30日）发表在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上。论文的主要作者包括麻省理工学院前博士后艾克-克里斯蒂安-瓦姆霍夫、拉贡研究所博士后拉兰斯-隆萨、哈佛大学前研究生贾里德-费尔德曼、麻省理工学院研究生格兰特-克纳普和哈佛大学前研究生布莱克-豪瑟。微粒疫苗通常由一种蛋白质纳米粒子组成，其结构与病毒相似，可携带许多病毒抗原拷贝。这种高密度的抗原能产生比传统疫苗更强的免疫反应，因为人体认为它与真正的病毒相似。目前已开发出针对乙型肝炎和人类乳头瘤病毒等少数病原体的微粒疫苗，而针对 SARS-CoV-2 的微粒疫苗也已获准在韩国使用。这些疫苗尤其擅长激活 B 细胞，使其产生针对疫苗抗原的特异性抗体。Bathe说："免疫学领域的许多人都对微粒疫苗非常感兴趣，因为它们能产生强大的体液免疫，也就是基于抗体的免疫，它有别于基于T细胞的免疫，而mRNA疫苗似乎能更强烈地激发T细胞免疫。"不过，这种疫苗的一个潜在缺点是，用于支架的蛋白质通常会刺激人体产生针对支架的抗体。巴特说，这会分散免疫系统的注意力，使其无法如愿启动强有力的反应。他说："中和 SARS-CoV-2 病毒需要一种疫苗以产生针对病毒尖峰蛋白受体结合域部分的抗体。当在基于蛋白质的微粒上显示这种抗体时，免疫系统不仅能识别受体结合域蛋白质，还能识别与试图引起的免疫反应无关的所有其他蛋白质。"另一个潜在的缺点是，如果同一个人接种了不止一种由相同蛋白支架携带的疫苗，例如接种了 SARS-CoV-2 疫苗，然后又接种了流感疫苗，那么他们的免疫系统很可能会立即对蛋白支架产生反应，因为他们已经做好了对蛋白支架产生反应的准备。这可能会削弱对第二种疫苗所含抗原的免疫反应。Bathe说："如果想应用这种基于蛋白质的微粒来免疫不同的病毒（如流感），那么免疫系统就会沉迷于它已经看到并产生免疫反应的底层蛋白质支架。这可能会降低机体对实际抗原的抗体反应质量。"作为一种替代方法，Bathe 的实验室一直在开发使用 DNA 折纸制作的支架，这种方法可以精确控制合成 DNA 的结构，并允许研究人员在特定位置附着各种分子，如病毒抗原。在2020 年的一项研究中，巴特和麻省理工学院生物工程及材料科学与工程教授达雷尔-欧文（Darrell Irvine）发现，携带 30 个艾滋病毒抗原拷贝的 DNA 支架可以在实验室培育的 B 细胞中产生强烈的抗体反应。这种结构是激活 B 细胞的最佳选择，因为它与纳米级病毒的结构非常相似，而纳米级病毒的表面会显示许多病毒蛋白的拷贝。Lingwood说："这种方法建立在B细胞抗原识别的基本原理基础之上，即如果对抗原进行阵列显示，就能促进B细胞的反应，提高抗体输出的数量和质量。"在新的研究中，研究人员换用了由 SARS-CoV-2 原始菌株中尖峰蛋白的受体结合蛋白组成的抗原。在给小鼠注射疫苗时，他们发现小鼠对尖峰蛋白产生了高水平的抗体，但对DNA支架却没有产生任何抗体。与此相反，以一种名为铁蛋白的支架蛋白为基础、涂有 SARS-CoV-2 抗原的疫苗产生了许多针对铁蛋白和 SARS-CoV-2 的抗体。"DNA 纳米粒子本身没有免疫原性，"Lingwood 说。"使用基于蛋白质的平台会对平台和感兴趣的抗原产生同样高滴度的抗体反应，这会使重复使用该平台变得复杂，因为身体会对它产生高亲和力的免疫记忆"。减少这些脱靶效应还有助于科学家们实现开发一种疫苗的目标，这种疫苗可以诱导针对任何变异的 SARS-CoV-2 甚至所有冠状病毒的广泛中和抗体，而冠状病毒是包括 SARS-CoV-2 以及导致 SARS 和 MERS 的病毒在内的病毒亚属。为此，研究人员正在探索一种附有多种不同病毒抗原的 DNA 支架能否诱导出针对 SARS-CoV-2 和相关病毒的广泛中和抗体。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

俄罗斯科学家透露：癌症疫苗有望在三年内研制成功

俄罗斯科学家透露：癌症疫苗有望在三年内研制成功 不过，Lazarev没有详细说明可能很快面世的这种疫苗具体针对哪种类型的癌症，也没有说明疫苗的具体作用方式。癌症疫苗是一种针对癌症预防或治疗的生物制剂。与传统的疫苗不同，传统疫苗通过激活免疫系统来预防传染病，而癌症疫苗则旨在通过激活免疫系统来识别和消灭肿瘤细胞。目前，癌症疫苗的研究处于不同的阶段，有些已经被批准用于特定类型的癌症的治疗，而其他的仍在临床试验中。去年，英国政府与德国生物新技术公司BioNTech签署了一项协议，启动提供“个性化癌症治疗”临床试验。丹麦科技生物公司Evaxion1月份宣布，公司将针对新型肿瘤抗原开发定制癌症疫苗。莫德纳和默沙东也在开发实验性癌症疫苗。这些疫苗可能会使用各种不同的机制，包括利用肿瘤相关抗原来激活免疫系统，或者使用病毒载体来递送基因以产生抗原并激活免疫反应。但对肿瘤新抗原的研究开发此前一直面临法律方面的限制，直到最近俄罗斯监管机构才放宽了政策。Lazarev指出，在监管压力有所缓解后，俄罗斯国内的私人投资者也将被这项技术所吸引。此外，他没有提出任何医疗或技术方面的挑战，而是强调了癌症疫苗开发面临的法律限制。需要注意的是，尽管癌症疫苗在理论上具有巨大的潜力，但在临床应用中仍然面临着挑战。癌症是一种非常复杂的疾病，每种类型的癌症都有其独特的特征和挑战，因此研发出有效的癌症疫苗需要长期的研究和临床试验。Lazarev表示：“我不知道制定相关法规的速度有多快，可能需要一年时间才能解决所有监管问题。不过我们有工具，有生产设备，我认为组织起来并不难。”不过，Lazarev强调，虽然研发和生产方面是可行的，但价格方面肯定不会便宜，因为只有专门的癌症研究机构，如莫斯科的Blokhin癌症中心或FMBA的大脑和神经技术中心几个少数机构可以满足生产要求。就在上个月，俄罗斯总统普京也表示，俄罗斯就要研制出癌症疫苗了，作为个人治疗方法投入使用已经是指日可待。普京称：“我们已经非常接近研制出癌症疫苗和新一代免疫调节药物，我希望它们很快就能被有效地作用于个体治疗中。” ... PC版： 手机版：

模拟病毒的DNA粒子可提供无免疫副作用的疫苗

模拟病毒的DNA粒子可提供无免疫副作用的疫苗 DNA 粒子制成的疫苗递送平台避免了使用蛋白质粒子时出现的脱靶效应 巴特实验室/麻省理工学院微粒疫苗通常是由携带许多病毒抗原拷贝的蛋白型病毒微粒支架制成。由于它们模拟天然病毒，因此与传统疫苗相比，这些疫苗能产生更强的免疫反应。它们能激活 B 细胞，使其产生针对所传递抗原的特异性抗体。不过，微粒疫苗的一个潜在缺点是，蛋白质支架会刺激产生针对它和它所携带的抗原（也是一种蛋白质）的抗体，从而降低免疫系统对抗原的反应强度。此外，由于机体会产生针对蛋白质平台的抗体，这就限制了它今后作为疫苗载体的使用，即使是用于不同的病毒。现在，麻省理工学院的研究人员开发出了一种基于 DNA 的支架，可以避免这一问题，确保免疫系统只对抗原而不是平台做出反应。该研究的通讯作者之一丹尼尔-凌伍德说："DNA纳米粒子本身没有免疫原性。如果使用基于蛋白质的平台，你会对平台和感兴趣的抗原产生同样高级别的抗体反应，这会使重复使用该平台变得复杂，因为机体会对它产生高亲和力的免疫记忆"。为了制作支架，研究人员采用了他们以前使用过的"DNA折纸"技术，即折叠DNA，使其模仿病毒的结构。这种技术可以在特定位置附着各种分子，如病毒抗原。将 SARS-CoV-2 穗状病毒蛋白的受体结合部分附着在 DNA 支架上后，他们在小鼠身上进行了测试。他们发现，小鼠并没有像使用蛋白质支架时那样对支架产生抗体，只是对SARS-CoV-2产生了抗体。另一位通讯作者马克-巴特（Mark Bathe）说："我们在这项研究中发现，DNA不会诱发抗体，从而分散对相关蛋白质的注意力。你可以想象，你的 B 细胞和免疫系统正在接受目标抗原的全面训练，而这正是你想要的让你的免疫系统激光聚焦于感兴趣的抗原。"与其他类型疫苗刺激的 T 细胞不同，B 细胞可以持续数十年，提供长期保护。Bathe说："免疫学领域的许多人都对微粒疫苗非常感兴趣，因为它们能产生强大的体液免疫，也就是基于抗体的免疫，它有别于基于T细胞的免疫，而mRNA疫苗似乎能更强烈地激发T细胞免疫。"研究结果表明，DNA 支架是基于蛋白质的平台的有效替代品，但不会产生脱靶效应，研究人员目前正在探索是否可以利用它同时传递不同的病毒抗原，以提供对一系列病毒的保护。Lingwood说："我们有兴趣探索是否能让免疫系统产生更高水平的免疫力，以抵御流感、艾滋病毒和SARS-CoV-2等传统疫苗方法所抵御的病原体。这项研究发表在《自然通讯》杂志上。 ... PC版： 手机版：

MRSA疫苗取得突破：科学家找到一种有望对抗致命超级病菌的方法

MRSA疫苗取得突破：科学家找到一种有望对抗致命超级病菌的方法 研究人员通过靶向免疫抑制分子 IL-10，提高了疫苗的效力，从而在抗击 MRSA 的斗争中取得了重大进展。他们的研究结果表明，中和IL-10可以增强免疫反应，帮助清除动物模型中的细菌。金黄色 葡萄球菌 是社区和医院获得性细菌感染的主要病因之一，每年全球有超过 100 万人死于这种细菌。不幸的是，抗生素对这种细菌的疗效越来越差，在高收入国家，抗生素耐药型 MRSA 导致的死亡人数最多。因此，科学家们非常关注如何找到解决方案，以扭转金黄色葡萄球菌相关感染的局面。其中一个极具吸引力的方案就是疫苗，尽管近年来在这方面取得了一些进展，但仍存在一些重大障碍。其中一个障碍似乎是金黄色葡萄球菌能够通过开启免疫系统中存在的一种天然断裂点来抑制免疫反应，这种天然断裂点是一种被称为白细胞介素-10（IL-10）的重要免疫抑制分子，其作用是减轻体内炎症。金黄色葡萄球菌（芥末色）缠绕在人类白细胞（红色）中的数字化彩色扫描电子显微镜图像。图片来源：美国国家卫生研究院关于金黄色葡萄球菌的有趣之处在于，除了是一种致命的病原体外，这种细菌还生活在我们体内或身上，但不会造成危害。然而，在这些无症状的相互作用过程中，这种细菌会影响免疫反应这意味着当注射金黄色葡萄球菌疫苗时，免疫系统很难做出适当的反应。在今天（7月8日）发表在权威期刊《JCI Insight》上的研究成果中，研究人员在动物模型中发现，如果用疫苗免疫受试者，使其免疫系统对感染做出反应，同时产生中和IL-10的抗体，免疫反应（通过特化T细胞）就会得到改善，细菌清除率也会在随后的感染中得到提高。金黄色葡萄球菌是一种常见的细菌，可在许多人的皮肤和鼻子中发现。虽然金黄色葡萄球菌通常无害，但如果它通过割伤或其他伤口进入人体，就会引起一系列轻微到严重的感染。感染包括疖子和脓疱疮等皮肤问题，以及肺炎、血液感染和心内膜炎等更严重的问题。金黄色葡萄球菌尤其令人担忧的一点是它对抗生素产生抗药性的能力，特别是 MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），它很难治疗，并以引起严重的医院感染而闻名。研究小组由都柏林圣三一学院生物化学与免疫学学院免疫学教授雷切尔-麦克劳林（Rachel McLoughlin）领导。都柏林圣三一学院生物化学与免疫学学院免疫学教授雷切尔说："综合来看，我们的研究成果为一种新型战略提供了巨大的前景，这种战略可以提高以抑制金黄色葡萄球菌 感染为目的而开发的疫苗的功效。"我们的工作还有力地表明，以前接触过这种细菌可能会造成一种情况，即我们的免疫系统不再将其视为威胁，从而由于这种免疫抑制状态的产生而无法对疫苗做出适当的反应。这再次强调了为什么使用有助于中和IL-10的东西进行免疫接种为有效预防金黄色葡萄球菌带来了新的希望"。编译自/ScitechDaily ... PC版： 手机版：