研究人员制造出混合大脑：让一个物种的神经元帮助另一个物种

研究人员制造出混合大脑：让一个物种的神经元帮助另一个物种 大鼠（红色）和小鼠（绿色）神经元的混合体在混合大脑中形成了环形气味处理中心什么是混合大脑？听起来像是科幻电影情节中的东西或者是史蒂夫-马丁主演的80年代古怪喜剧但它实际上是两个物种细胞的结合，发育成一个完整的功能性大脑。因此，杂交脑通过创建"合成"神经回路来恢复受损或退化大脑的功能，对于推动再生神经科学的发展非常重要。在哥伦比亚大学欧文医学中心研究人员领导的一项新研究中，大鼠干细胞在发育初期就被引入到小鼠细胞中，从而产生了利用整合的大鼠细胞嗅觉的小鼠大脑。哥伦比亚大学瓦格罗斯内外科医学院遗传学和发育学教授、该研究的共同通讯作者克里斯汀-鲍德温（Kristin Baldwin）说："我们拥有漂亮的培养皿细胞模型和称为器官组织的三维培养物，它们都有各自的优点。但它们都无法让你确定细胞是否真正发挥了最高水平的功能。这项研究开始向我们展示，我们如何扩大大脑的灵活性，使其能够容纳来自人机界面或移植干细胞的其他类型的输入。"大鼠-小鼠嵌合体的制作示意图 Throesch 等人研究人员将大鼠胚胎干细胞植入小鼠胚泡（受精卵分裂而成的细胞团），然后将胚泡移植到代孕小鼠妈妈的子宫内发育。尽管在进化过程中存在差异（大鼠大脑发育较慢，体积较大），但研究人员观察到，大鼠细胞与小鼠神经元同步生长。在成熟的大鼠-小鼠或嵌合体中，大鼠细胞整合成整个小鼠大脑的神经回路，并与小鼠神经元形成活跃的连接。鲍德温说："几乎在整个小鼠大脑中都能看到大鼠细胞，这让我们相当惊讶。它告诉我们，插入的障碍很少，这表明许多种小鼠神经元都可以被类似的大鼠神经元取代。"接下来是测试大鼠细胞的功能能力，以及它们是否能取代受损的小鼠神经元。研究人员开发了小鼠模型，这些小鼠的嗅觉神经元（OSNs）在基因上有缺陷或被消融，即被破坏，而嗅觉神经元是检测和传递气味信息的神经元。他们发现，大鼠细胞拯救了小鼠大脑。鲍德温说："我们在每个小鼠笼子里都藏了一块饼干，结果非常惊讶地发现，它们能通过大鼠神经元找到饼干。"然而，与OSN被破坏的小鼠相比，OSN被基因沉默（即神经元存在，只是不工作）的小鼠找到饼干的成功率较低。这表明，增加替代神经元并非"即插即用"。如果想获得功能性替代神经元，可能需要清空闲置在那里的功能障碍神经元，这可能是某些神经退行性疾病的情况，也可能是自闭症和精神分裂症等神经发育障碍的情况。研究人员在研究中遇到的一个问题是，大鼠细胞随机分布在不同的小鼠体内，这阻碍了他们将研究扩展到其他神经系统。目前，他们正试图找到驱动插入细胞发育成特定细胞类型的方法，这可能会提供更高的精确度。扫清这一障碍将为创造具有灵长类神经元的混合大脑铺平道路，这将帮助我们更接近了解人类疾病。这项研究发表在《细胞》杂志上。 ... PC版： 手机版：

科学家意外制造出六足小鼠胚胎

科学家意外制造出六足小鼠胚胎 研究人员在小鼠发育早期关闭一个基因，最终意外地得到了六足哺乳动物胚胎，并取代了其外生殖器。大多数四肢动物的外生殖器和后肢都是从相同的原始结构发育而来的。 本次实验中被关闭的 Tgfbr1 基因参与了一条信号通路，为正在形成的身体提供从躯干到尾部的方向。这条通路为正在发育的胚胎细胞提供了“创造后肢”或“外生殖器”的指令。与对照小鼠相比，团队仔细观察了突变小鼠腿部组织中的 DNA，并发现染色质发生了重塑，控制细胞 DNA 访问的蛋白质已转换为“腿部”结构，而不是“生殖器”结构。该项研究发表在《自然通讯》杂志上。

研究人员在实验室中培育出了与真实睾丸非常相似的器官组织

研究人员在实验室中培育出了与真实睾丸非常相似的器官组织 器官组织是实验室培育的三维微型器官，主要来源于干细胞，它开辟了模拟器官模型的新途径，包括研究疾病状态和测试治疗药物。在过去十年中，我们已经看到了微型大脑、心脏、肺、胃和结肠，它们的复杂性和功能都在不断提高。不过，目前还没有模拟睾丸的类器官。以色列巴伊兰大学（Bar-Ilan University）的研究人员改变了这一现状，他们从新生小鼠细胞中培育出了睾丸（这是单个睾丸的意思）器官组织，并生成了与真实睾丸相似的结构。该研究的通讯作者尼赞-戈宁（Nitzan Gonen）说："人工睾丸是一种很有前景的睾丸发育和功能基础研究模型，它可以转化为治疗性发育障碍和不育症的应用。"睾丸发育功能障碍可导致性发育障碍（DSDs），如今通常被称为双性人，这是一组涉及基因、激素和生殖器官（包括生殖器）的罕见疾病。发育障碍还可能导致男性不育，而人们对其背后的遗传和环境机制知之甚少。研究人员从新生小鼠睾丸而非胚胎睾丸入手。与新生睾丸相比，胚胎睾丸的可用睾丸细胞更少。研究中使用的小鼠经过基因工程改造，研究人员可以跟踪 Sertoli 细胞的存在和状态，Sertoli 细胞对睾丸的形成、精子的产生和发育（精子形成）至关重要。研究人员从四至七天大的小鼠身上采集了整个睾丸；将未成熟的睾丸细胞离解成单细胞，并在含有睾丸中正常存在的因子的培养基上重新组合。研究人员使用3D培养系统来支持更好的睾丸类器官形成和维护。到了第二天，细胞已经形成了清晰的器官样组织，并在九周的时间里继续增大，直至崩溃。睾丸由两个主要部分组成：睾丸索（后来成为产生精子的曲细精管）和间质区（曲细精管的机械支撑区和睾酮产生区）。两者都含有特定类型的细胞。21天后，器官组织包含了所有主要的睾丸细胞类型，包括Sertoli细胞，其组织方式与真正的睾丸非常相似。Sertoli细胞形成了许多类似于精曲小管的管状结构。胚胎细胞培育出的有机体图像，显示第 14 天时管状结构的形成尽管使用从新生小鼠身上采集的新生细胞制造睾丸器官组织相对方便，但研究人员还是尝试使用胚胎细胞，因为胚胎细胞需要从怀孕的雌性小鼠身上采集。他们的想法是这样的：新生儿细胞的用途有限，因为许多与睾丸发育和功能障碍有关的疾病都发生在胚胎阶段。利用同样的技术，他们成功地从胚胎小鼠细胞中培育出了睾丸器官组织，其管状结构比新生儿细胞培育的器官组织更加清晰。当研究人员尝试使用成年睾丸细胞时，却无法形成类器官。虽然睾丸器官组织未能产生精子，但有迹象表明这是有可能的。精子形成是一个漫长的过程，精子干细胞经过减数分裂（细胞分裂）形成精母细胞，再发育成成熟的精子。研究人员发现，器官组织中减数分裂标记的低水平表达似乎与时间有关，主要是在第21天到42天之间，这可能表明在器官组织培养的后期阶段存在少量完全成熟的精子。器官组织与真实的睾丸非常相似，这意味着它们可以用来促进我们对性别决定机制的了解，并为男性不育症提供解决方案。今后，研究人员计划利用人体样本生产类器官。例如，用人体细胞制造的睾丸类器官可以帮助正在接受癌症治疗的儿童，因为癌症会损害他们产生功能性精子的能力。他们设想收获未成熟的精子细胞，然后将其冷冻起来，用于制造可育精子的类器官。这项研究发表在《国际生物科学杂志》上。 ... PC版： 手机版：

解码小鼠的思维：索尔克研究所具有里程碑意义的表观基因组大脑图谱

解码小鼠的思维：索尔克研究所具有里程碑意义的表观基因组大脑图谱 这些工作由美国国立卫生研究院的"通过推进创新神经技术进行大脑研究计划"（BRAINInitiative）负责协调，该计划的最终目标是为哺乳动物的大脑绘制一幅全新的动态图像。索尔克教授、遗传学国际理事会主席、霍华德-休斯医学研究所研究员约瑟夫-埃克（Joseph Ecker）说："通过这项工作，我们不仅获得了关于哪些细胞构成了小鼠大脑的大量信息，还了解了这些细胞内的基因是如何被调控的，以及这些基因是如何驱动细胞功能的。当利用这个基于表观基因组的细胞图谱，开始研究已知会导致人类疾病的基因变异时，就会对哪些细胞类型在疾病中可能最脆弱有了新的认识"。美国国立卫生研究院大脑计划于 2014 年启动，已为研究人员提供了 30 多亿美元的资金，用于开发变革性技术并将其应用于脑科学。2021年，得到"脑神经启示录计划"（BRAIN Initiative）支持的研究人员包括索尔克（Salk）的团队公布了小鼠大脑图谱的初稿，该图谱开创了描述神经元特征的新工具，并将这些工具应用于小鼠大脑的小切片。今年早些时候，许多相同的技术被用于绘制最初的人脑图谱。在最新的工作中，研究人员扩大了研究细胞的数量和小鼠大脑的区域，并使用了过去几年才出现的新的单细胞技术。左上图：解剖小鼠大脑的三维效果图，根据解剖的脑区划分为不同的部分；左下图：小鼠大脑的三维效果图，根据解剖的脑区划分为不同颜色的部分（黄色、蓝色、水蓝色、绿色、粉色、橙色、棕色、红色）。右上角：小鼠大脑的垂直切片，不同颜色（橙色、绿色、蓝色、水蓝色、红色、紫色）代表不同细胞类型，代表特定细胞类型在该切片中的空间位置；右下角：小鼠大脑的垂直切片，不同颜色（橙色、绿色、蓝色、水蓝色、红色、紫色）代表不同细胞类型，代表特定细胞类型在该切片中的空间位置：多色圆圈（黄色、蓝色、水蓝色、绿色、粉红色、橙色、棕色、红色）代表根据表观基因组剖析在小鼠整个大脑中发现的细胞类型的数量和多样性。资料来源：索尔克研究所全脑分析和公众可及性两篇新论文的资深作者爱德华-卡拉韦教授说："这是整个大脑的研究，以前从未有过。观察整个大脑会产生一些想法和原理，而这些想法和原理是你每次观察一个部分所无法了解的"。为了帮助其他研究小鼠大脑的研究人员，新数据通过一个在线平台公开发布，不仅可以通过数据库进行搜索，还可以使用人工智能工具 ChatGPT 进行查询。索尔克研究教授玛格丽塔-贝伦斯（Margarita Behrens）补充说："将小鼠作为模式生物的人非常多，这为他们在涉及小鼠大脑的研究中提供了一个非常强大的新工具。"这期《自然》特刊共刊登了 10 篇美国国立卫生研究院大脑计划（NIH BRAIN Initiative）的文章，其中 4 篇由索尔克研究人员合著，描述了小鼠大脑的细胞及其连接。这四篇论文中的亮点包括单细胞 DNA 甲基化图谱为了确定小鼠大脑中的所有细胞类型，索尔克研究人员采用了一次分析一个脑细胞的尖端技术。这些单细胞方法既研究细胞内DNA的三维结构，也研究DNA上附着的甲基化学基团的模式这是基因受细胞控制的两种不同方式。2019年，埃克的实验室小组开创了同时进行这两项测量的方法，这让研究人员不仅能研究出不同细胞类型中哪些基因程序被激活，还能研究出这些程序是如何开启和关闭的。研究小组发现了基因在不同细胞类型中通过不同方式被激活的例子，就像用两个不同的开关打开或关闭电灯一样。了解了这些重叠的分子回路，研究人员就能更容易地开发出干预脑部疾病的新方法。埃克实验室的博士后研究员、本文第一作者刘汉清说："如果你能了解这些细胞类型中所有重要的调控元素，你也就能开始了解细胞的发育轨迹，这对了解自闭症和精神分裂症等神经发育疾病至关重要。"研究人员还对大脑的哪些区域含有哪些细胞类型有了新的发现。在对这些细胞类型进行编目时，他们还发现脑干和中脑的细胞类型远远多于大得多的大脑皮层这表明大脑的这些较小部分可能进化出了更多的功能。单细胞染色质图另一种间接确定DNA结构以及细胞正在积极利用哪段遗传物质的方法是测试哪些DNA可以被其他分子结合。加州大学圣地亚哥分校的任兵（Bing Ren）领导的研究人员（包括索尔克的埃克和贝伦斯）利用这种称为染色质可及性的方法，绘制了来自117只小鼠的230万个脑细胞的DNA结构图。然后，研究小组利用人工智能，根据这些染色质可及性模式，预测DNA的哪些部分是细胞状态的总体调控因子。他们发现的许多调控元件都位于DNA片段中，而这些DNA片段已经与人类脑部疾病有牵连；关于哪些细胞类型使用哪些调控元件的新知识有助于确定哪些细胞与哪些疾病有牵连。神经元投射和连接在贝伦斯、卡拉韦和埃克共同撰写的另一篇论文中，研究人员绘制了整个小鼠大脑神经元之间的连接图。然后，他们分析了这些图谱与细胞内甲基化模式的对比。这让他们发现了哪些基因负责引导神经元到达大脑的哪些区域。埃克实验室的博士后研究员、该论文的共同第一作者周景天（音译）说："我们发现了某些规则，这些规则根据细胞的DNA甲基化模式决定细胞投射到哪里。"神经元之间的连接对其功能至关重要，而这套新规则可能有助于研究人员研究疾病中出现问题的原因。比较小鼠、猴子和人类的运动皮层运动皮层是哺乳动物大脑中参与计划和执行自主肢体运动的部分。贝伦斯、埃克和任领导的研究人员研究了来自人类、小鼠和非人灵长类运动皮层的 20 多万个细胞的甲基化模式和 DNA 结构，以更好地了解运动皮层细胞在人类进化过程中的变化。他们能够确定特定调控蛋白的进化与基因表达模式进化之间的相关性。他们还发现，近 80% 的人类特有的调控元件是可转座元件DNA 的移动小段，可以很容易地改变在基因组中的位置。"我认为，总的来说，这一整套研究为其他人未来的研究提供了蓝图，"索尔克分子神经生物学文森特-科茨讲座教授卡拉韦说。"研究特定细胞类型的人现在可以查看我们的数据，了解这些细胞的所有连接方式以及它们的所有调控方式。这是一种资源，可以让人们提出自己的问题"。编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：

Nature: 用确定的化学混合物诱导小鼠全能干细胞

Nature: 用确定的化学混合物诱导小鼠全能干细胞 注：该文章尚未经过编辑 摘要：在小鼠中，只有来自2细胞胚胎的子宫和胚泡是真正的全能干细胞（TotiSCs），能够产生胚胎和胚胎外组织的所有分化细胞，并形成整个生物体。然而，在没有生殖细胞的情况下，是否以及如何在体外建立代表生命之初的TotiSCs，仍然是一个挑战。在此，我们展示了通过三种小分子，即TTNPB、1-Azakenpaullone和WS6的组合，从小鼠多能干细胞（PSCs）中诱导并长期维持ToniSCs。这些细胞，我们命名为ciTotiSCs（化学诱导的全能干细胞），在转录组、表观基因组和代谢组水平上与小鼠全能2C胚胎期细胞相似。此外，ciTotiSCs表现出双向发育的潜力，能够在体外和畸胎瘤中产生胚胎和胚外细胞。此外，在注射到8细胞的胚胎后，ciTotiSCs对胚胎和胚胎外系都有很高的贡献。我们对TotiSCs的诱导和维持的化学方法提供了一个明确的体外系统，以操纵和了解全能状态，从非种系创造生命。

日本在太空培育出老鼠胚胎 人类未来有望在太空繁殖

日本在太空培育出老鼠胚胎 人类未来有望在太空繁殖 日本科研人员成功在国际空间站培育出能正常发育的老鼠胚胎，为人类未来在太空繁衍后代带来希望。 法新社上星期天（10月29日）报道，日本山梨大学先进生物科技中心教授若山照彦，以及日本宇宙航空研究开发机构（Japan Aerospace Exploration Agency）团队等研究人员，于2021年8月透过火箭将冷冻老鼠胚胎运至国际空间站。 太空人使用特别设计的设备解冻了这些处于早期阶段的胚胎，并在空间站内培育了四天。研究员说：“这些在微重力环境下培育的胚胎正常发育到囊胚期（blastocyst），囊胚细胞发育成胎儿和胎盘。” 据悉，在胚胎发育早期，受精卵先发育成囊胚，再由囊胚发育成外、中、内三个胚层。外胚层最终发育成机体的神经、皮肤等组织，中胚层发育成心脏、血液、肌肉和骨骼等组织，内胚层则发育成肺、肝、胰腺和肠等内脏器官。外、中、内三胚层的形成过程直接影响胎鼠能否顺利从母体诞生。 这项研究已于上星期六（28日）刊登《iScience》科学杂志上。研究指出，这项实验已“清楚证明重力（对培育胚胎）没有显著影响”。 科研人员在对送回地球实验室的囊胚样本进行分析后，也未发现去氧核糖核酸（DNA）和基因的状态有任何重大变化。 山梨大学及日本国家研究机构理化学研究所（Riken）发联合声明说，这是“史上首个显示哺乳动物可能可以在太空繁殖的研究”，也是全球第一个完全在国际空间站微重力环境下培育哺乳动物早期胚胎的实验。 声明还说，未来还须将在空间站培育的囊胚胚胎植入老鼠体内，以进一步检视老鼠能否生殖，确保囊胚是正常的。这些研究项目对未来的太空探索及殖民任务或具有重要意义。 2023年10月30日 3:56 PM