麻省理工学院的AI突破：对抗MRSA的新型抗生素先锋

麻省理工学院的AI突破：对抗MRSA的新型抗生素先锋 利用一种被称为深度学习的人工智能，麻省理工学院的研究人员发现了一类化合物，这种化合物可以杀死一种耐药细菌，这种细菌每年导致美国一万多人死亡。在最近发表于《自然》（Nature）的一项研究中，研究人员发现这些化合物可以杀死在实验室培养皿中生长的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），以及在两种 MRSA 感染小鼠模型中生长的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。这些化合物对人体细胞的毒性也很低，因此特别适合作为候选药物。这项新研究的一个关键创新点是，研究人员还弄清了深度学习模型在预测抗生素效力时使用了哪些信息。这些知识可以帮助研究人员设计出更多的药物，它们可能比模型识别出的药物效果更好。"我们的洞察力在于，我们可以看到模型学习到了什么，从而预测出某些分子会成为很好的抗生素。"麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）和生物工程系的特米尔医学工程与科学教授詹姆斯-柯林斯（James Collins）说："我们的工作提供了一个框架，从化学结构的角度来看，它既省时、省资源，又具有机理上的洞察力。"这项研究是麻省理工学院"抗生素-人工智能项目"（Antibiotics-AI Project）的一部分，该项目由柯林斯领导。该项目是麻省理工学院抗生素-人工智能项目的一部分。该项目由柯林斯领导，其任务是在七年内发现针对七种致命细菌的新型抗生素。用人工智能应对 MRSA在美国，每年有超过 8 万人感染 MRSA，它通常会引起皮肤感染或肺炎。严重病例可导致败血症，这是一种可能致命的血液感染。在过去几年里，柯林斯和他在麻省理工学院阿卜杜勒-拉蒂夫-贾米尔健康机器学习诊所（Jameel Clinic）的同事们开始利用深度学习尝试寻找新的抗生素。他们的工作已经产生了针对鲍曼不动杆菌（一种常见于医院的细菌）和许多其他耐药细菌的潜在药物。这些化合物是利用深度学习模型确定的，该模型可以学习识别与抗菌活性相关的化学结构。然后，这些模型会筛选数百万种其他化合物，预测哪些化合物可能具有较强的抗菌活性。事实证明，这类搜索富有成效，但这种方法的一个局限是，模型是"黑盒子"，也就是说，无法知道模型是根据什么特征进行预测的。如果科学家们知道模型是如何做出预测的，他们就能更容易地找出或设计出更多的抗生素。黄说："我们在这项研究中要做的就是打开黑盒子。这些模型由大量模拟神经连接的计算组成，没有人真正知道这底下发生了什么"。提高人工智能的预测准确性首先，研究人员使用大幅扩展的数据集训练了一个深度学习模型。他们通过测试约 3.9 万种化合物对 MRSA 的抗生素活性生成了这些训练数据，然后将这些数据以及化合物的化学结构信息输入模型。Wong说："基本上可以将任何分子表示为化学结构，还可以告诉模型该化学结构是否具有抗菌性。这个模型是在许多这样的例子中训练出来的。如果你给它任何新的分子、新的原子和化学键排列，它就能告诉你该化合物被预测为抗菌的概率。"为了弄清该模型是如何做出预测的，研究人员采用了一种被称为蒙特卡洛树搜索的算法，这种算法已被用来帮助使其他深度学习模型（如AlphaGo）更易于解释。这种搜索算法不仅能让模型对每种分子的抗菌活性做出估计，还能预测该分子的哪些亚结构可能会产生这种活性。人工智能驱动的药物发现过程为了进一步缩小候选药物的范围，研究人员又训练了三个深度学习模型，以预测化合物是否对三种不同类型的人体细胞有毒。通过将这些信息与抗菌活性预测相结合，研究人员发现了既能杀死微生物，又能对人体产生最小不良影响的化合物。利用这组模型，研究人员筛选了大约 1200 万种化合物，所有这些化合物都可以在市场上买到。根据分子中的化学子结构，模型从这些化合物中识别出了五种不同类别的化合物，这些化合物预计对 MRSA 具有活性。有希望的成果和未来方向研究人员购买了大约 280 种化合物，并对它们进行了针对在实验室培养皿中生长的 MRSA 的测试，从而确定了同一类中的两种似乎非常有希望成为候选抗生素的化合物。在两种小鼠模型（一种是 MRSA 皮肤感染模型，另一种是 MRSA 全身感染模型）的测试中，每种化合物都能将 MRSA 的数量减少 10 倍。实验发现，这些化合物似乎通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。许多关键的细胞功能都需要这种梯度，包括产生 ATP（细胞用来储存能量的分子）的能力。柯林斯实验室在 2020 年发现的一种候选抗生素Halicin似乎也是通过类似的机制发挥作用的，但它对革兰氏阴性细菌（细胞壁较薄的细菌）具有特异性。MRSA 是一种革兰氏阳性细菌，细胞壁较厚。Wong说："我们有相当有力的证据表明，这种新的结构类药物通过选择性地消散细菌中的质子动力，对革兰氏阳性病原体具有活性。这些分子选择性地攻击细菌细胞膜，而不会对人类细胞膜造成实质性损害。我们大幅增强的深度学习方法使我们能够预测这一类新结构的抗生素，并发现它对人类细胞没有毒性。"研究人员与Phare Bio 分享了他们的研究成果，Phare Bio 是柯林斯等人创办的非营利组织，也是抗生素人工智能项目的一部分。该非营利组织目前计划对这些化合物的化学特性和潜在临床用途进行更详细的分析。与此同时，柯林斯的实验室正在根据新研究的结果设计更多的候选药物，并利用这些模型寻找能杀死其他类型细菌的化合物。Wong说："我们已经在利用基于化学子结构的类似方法来重新设计化合物，当然，我们也可以随时采用这种方法来发现针对不同病原体的新型抗生素。"编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：

研究人员发现抗生素耐药性的新因素 挑战传统观点

研究人员发现抗生素耐药性的新因素 挑战传统观点 这一发现挑战了抗生素耐药性主要是由于过度使用抗生素的传统观点，凸显了"隐性饥饿"在这一全球健康问题中的作用。这项研究强调，需要采取全面的解决方案来解决营养不良问题及其对抗生素耐药性的影响。这项研究的重点是了解维生素 A、B12、叶酸、铁和锌等关键微量营养素含量不足对消化道内多种细菌、病毒、真菌和其他微生物的影响。他们发现，这些缺陷导致小鼠肠道微生物群发生重大变化，最明显的是已知为机会性病原体的细菌和真菌数量急剧增加。重要的是，微量营养素缺乏的小鼠还表现出与抗生素耐药性有关的基因富集度更高。"在有关全球抗生素耐药性的讨论中，微量营养素缺乏一直是一个被忽视的因素，"UBC医学遗传学系、儿科系和不列颠哥伦比亚省儿童医院研究所博士后研究员Paula Littlejohn博士说。"这是一个重大发现，因为它表明营养缺乏会使肠道环境更有利于抗生素耐药性的产生，而这正是全球健康的一个主要问题。"作为一种防御机制，细菌天然拥有这些基因。某些情况下，如抗生素压力或营养压力，会导致这些机制的增加。这就构成了一种威胁，可能会使许多强效抗生素失效，导致未来普通感染变得致命。抗生素耐药性通常被归咎于抗生素的过度使用和滥用，但利特尔约翰博士和她在加拿大卑诗大学的同事们的研究表明，微量营养素缺乏的"隐性饥饿"是另一个重要因素。利特尔约翰博士说："全球约有3.4亿五岁以下儿童患有多种微量营养素缺乏症，这不仅会影响他们的生长，还会显著改变他们的肠道微生物群。我们的研究结果尤其令人担忧，因为这些儿童经常因营养不良相关疾病而服用抗生素。具有讽刺意味的是，由于潜在的微量营养素缺乏，他们的肠道微生物组可能会产生抗生素耐药性。"这项研究为了解生命早期微量营养素缺乏的深远影响提供了重要见解。研究强调，需要采取综合战略来解决营养不良问题及其对健康的连锁反应。解决微量营养素缺乏问题不仅仅是为了克服营养不良，它也可能是对抗全球抗生素耐药性祸害的关键一步。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家发现新抗生素类别 可有效对抗耐药细菌

科学家发现新抗生素类别 可有效对抗耐药细菌 抗生素是现代医学的基础，在上个世纪极大地改善了全世界人民的生活质量。如今，我们往往认为抗生素是理所当然的，并严重依赖抗生素来治疗或预防细菌感染，例如，在癌症治疗、侵入性手术和移植过程中，以及在母亲和早产儿身上，抗生素可以降低感染风险。然而，全球抗生素耐药性的增加日益威胁着抗生素的有效性。为了确保未来能够获得有效的抗生素，开发不存在抗药性的新型疗法至关重要。乌普萨拉大学的研究人员最近在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA）上发表了他们的研究成果，介绍了作为多国联合体的一部分而开发的一类新型抗生素。他们描述的这类化合物以一种名为LpxH的蛋白质为靶标，这种蛋白质是革兰氏阴性细菌合成其最外层保护层（即脂多糖）的途径。并非所有细菌都会产生这一层，但那些会产生这一层的细菌包括世界卫生组织确定为最需要开发新型疗法的生物，其中包括已经对现有抗生素产生抗药性的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。研究人员能够证明，这种新型抗生素对耐多药细菌具有很强的活性，并能治疗小鼠模型中的血液感染，从而证明了这种抗生素的前景。重要的是，由于这一类化合物是全新的，而 LpxH 蛋白尚未被用作抗生素的靶点，因此这一类化合物不会产生抗药性。这与目前临床开发中的许多"同类"抗生素形成了鲜明对比。虽然目前的研究结果很有希望，但在这类化合物进入临床试验之前，还需要做大量的工作。DOI: 10.1073/pnas.2317274121编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

研究：常规干预措施可减少抗生素耐药性相关死亡

研究：常规干预措施可减少抗生素耐药性相关死亡 一项新研究显示，抗生素耐药性问题正在严重威胁全球健康，但通过常规干预措施，即可避免大量与之相关的死亡，尤其在中低收入国家。 新华社报道，美国、南非、新加坡、孟加拉国和印度等多国研究人员组成的团队近日在英国《柳叶刀》（The Lancet）周刊网发表了这项新研究。医疗统计显示，每年全球估计有770万人死于细菌感染，其中495万例死亡与细菌对抗生素产生耐药性（antimicrobial resistance）有关。 研究人员通过数学模型分析表明，如果改善中低收入国家医疗卫生机构预防和控制感染的水平，每年即可防止至少33万7000例与抗生素耐药性相关的死亡。 如果确保普遍获得高质量的水、环境卫生和个人卫生服务，每年又可避免约24万7800例抗生素耐药性相关死亡。此外，通过加强疫苗接种，每年有望减少18万1500例此类死亡。 研究人员说，上述常规干预措施不仅可以避免中低收入国家因抗生素耐药性而导致的大量死亡，还有助于减少抗生素使用，并保持其有效性。 这项研究也表明，通过常规干预措施，可以实现到2030年将全球抗生素耐药性所致死亡减少10%的目标。 2024年5月26日 3:44 PM

中国研究人员的最新进展为研制抗超级细菌抗生素创造了条件

中国研究人员的最新进展为研制抗超级细菌抗生素创造了条件 对多种药物产生抗药性的细菌感染是一项重大的世界性挑战，现有的抗生素都无法治疗这种感染。来自中国的一个研究小组在《展望化学》（Angewandte Chemie）杂志上发表了一种创新抗生素的新策略，旨在抗击这些耐药细菌。这种方法利用蛋白质成分与荧光脂链相结合来开发药物。抗生素的处方往往过于随意。在许多国家，抗生素不经处方就被分发，并在工厂化养殖中使用：预防感染和提高性能。因此，抗药性在不断增加，对储备抗生素的抗药性也在增加。开发创新型替代品至关重要。我们可以从微生物本身吸取一些教训。脂蛋白是带有脂肪酸链的小分子蛋白质，细菌在与微生物竞争者的斗争中广泛使用这种蛋白质。许多脂蛋白已被批准用作药物。活性脂蛋白的共同点包括带正电荷和两亲结构，即它们有排斥脂肪的部分，也有排斥水的部分。这使它们能够与细菌膜结合，并穿透细菌膜进入内部。上海华东师范大学程义云领导的研究小组旨在通过用氟原子取代脂链中的氢原子来放大这种效应。这使得脂链同时具有憎水性（疏水性）和憎脂性（疏脂性）。它们特别低的表面能加强了与细胞膜的结合，而它们的疏脂性则破坏了膜的内聚力。研究小组利用氟化碳氢化合物和肽链合成了一个氟化脂肽谱系（物质库）。为了将两部分连接起来，他们使用了氨基酸半胱氨酸，通过二硫桥将它们结合在一起。研究人员通过测试这些分子对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的活性，对这些分子进行了筛选。MRSA 是一种广泛存在的高危菌株，几乎对所有抗生素都有抗药性。他们发现最有效的化合物是"R6F"，这是一种由六个精氨酸单位和由八个碳原子和十三个氟原子组成的脂质链构成的多氟脂肪肽。为了提高生物相容性，R6F 被包裹在磷脂纳米颗粒中。在小鼠模型中，R6F 纳米粒子对 MRSA 引起的败血症和慢性伤口感染非常有效。没有观察到任何毒副作用。纳米粒子似乎以多种方式攻击细菌：它们抑制重要细胞壁成分的合成，促进细胞壁的崩溃；它们还刺穿细胞膜并破坏其稳定性；破坏呼吸链和新陈代谢；增加氧化应激，同时破坏细菌的抗氧化防御系统。这些作用结合在一起，就能杀死细菌其他细菌和 MRSA。似乎不会产生抗药性。这些见解为开发治疗多重耐药细菌的高效荧光多肽药物提供了起点。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

研究发现超过四分之一的抗生素处方用于对其无效的病症

研究发现超过四分之一的抗生素处方用于对其无效的病症 世界卫生组织（WHO）报告称，滥用和过度使用抗菌药（杀灭细菌、寄生虫、病毒和真菌的药物总称）是产生耐药性病原体的主要原因。密歇根大学（U-M）、西北大学和波士顿医学中心的研究人员在一项新的研究中考察了 2017 年至 2021 年冠状病毒流行高峰期美国医生开抗生素处方的习惯，发现了一些令人担忧的现状。"我们的研究表明，大流行期间不适当抗生素处方的减少只是暂时的，"领衔作者、麻省大学医学院儿科系儿科医生兼医疗保健研究员 Kao-Ping Chua 说。研究人员分析了为 37566581 名美国儿童和成人开具的抗生素处方，其中 51% 为女性。对于每张处方，研究人员都查看了患者在抗生素处方开出当天或开出前三天内的任何新诊断。如果诊断结果不能证明使用抗生素是合理的，就会被归类为不适当。他们的发现很有说服力：在五年的研究期间，全国共开出了 6060 万张抗生素处方。在此期间，抗生素处方不当的病症比例从 25.5% 上升到 27.1%。2019 年 12 月，1.7% 的患者因不当原因使用抗生素。到 2020 年 4 月，这一比例下降到 0.9%，到 2021 年 12 月又恢复到 1.7%。在 2020 年 3 月至 2021 年 12 月期间，在被认为不适合使用抗生素治疗的诊断中，"接触并怀疑接触过 COVID-19"是最常见的两个原因之一。抗生素能杀死细菌，但杀不死 SARS-CoV-2 病毒，因为它是一种病毒。此外，在 2021 年下半年开出的所有不当处方抗生素中，15% 是用于治疗 COVID-19 感染的。在研究期间，28% 到 32% 的抗生素处方没有提供诊断，因此无法判断是否合适。研究人员说，这可能是因为患者是在预约时拿到处方的，而处方并没有记入他们的保险账单，或者是对过去处方的补充。在研究的所有患者中，45% 的人在五年的研究期间至少接受过一次抗生素治疗，13% 的人接受过四次或四次以上的抗生素治疗。Chau说："我们的研究结果凸显了质量改进措施的持续重要性，这些措施的重点是防止不必要的抗生素处方和抗菌药耐药性，每年有48000名美国人因此丧生。"值得重申的是抗菌药耐药性的危险。并非所有抗生素对所有类型的细菌都有效。因此，当一种细菌对通常可以杀死它的抗生素产生耐药性而导致危及生命的感染时，治疗方案就会受到严重限制，并导致严重的发病率和死亡率。此外，虽然科学家和研究人员一直在寻找，但发现新抗生素的情况很少发生，所以基本上我们只能使用现有的抗生素。遏制抗菌药耐药性的最佳方法是首先预防感染。这包括保持良好的卫生习惯和感染预防与控制程序，以及接种疫苗，直接阻断导致感染的病原体的传播，减少病原体变异为耐药形式的机会。切记严格按照处方服用抗生素，并且一定要服满整个疗程（不要漏服）。不要把抗生素留到下次生病时再用，不要服用为别人开的抗生素。也不要因感染病毒而服用抗生素。这项研究发表在《临床传染病》杂志上。 ... PC版： 手机版：