科学家开发出抗击耐药细菌的新型抗生素

科学家开发出抗击耐药细菌的新型抗生素苏黎世大学核磁共振设施负责人、化学家奥利弗-泽尔贝（OliverZerbe）说："不幸的是，新抗生素的研发渠道相当空虚。自从上一种针对以前未使用过的靶分子的抗生素获得批准以来，已经过去了50多年。"在最近发表在《科学进展》（ScienceAdvances）上的一项研究中，泽尔贝现在讨论了一类高效抗生素的开发情况，这类抗生素能以新颖的方式对抗革兰氏阴性细菌。世卫组织将这类细菌列为极度危险的细菌。这类细菌由于具有双层细胞膜，因此抗药性特别强，例如耐碳青霉烯类肠杆菌。除了乌兹赫里大学的团队外，制药公司SpexisAG的研究人员也参与了这项由Innosuisse共同资助的合作研究。研究人员的研究起点是一种名为比他汀的天然肽，昆虫用它来抵御感染。比他汀能破坏革兰氏阴性细菌外膜和内膜之间重要的脂多糖运输桥梁，几年前，现已退休的哈佛大学教授约翰-罗宾逊（JohnRobinson）在一项研究中揭示了这一点。结果，这些代谢物在细胞内积聚，导致细菌死亡。然而，比他汀并不适合用作抗生素药物，原因之一是它的效力较低，而且细菌很快就会对它产生抗药性。因此，研究人员改变了比他汀的化学结构，以增强这种肽的特性。泽尔贝说："要做到这一点，结构分析至关重要。为此，结构分析至关重要。"他的团队合成了细菌转运桥的各个组成部分，然后利用核磁共振（NMR）观察比他汀与转运桥结合的位置和方式，以及如何破坏转运桥。利用这些信息，SpexisAG公司的研究人员计划进行必要的化学修饰，以增强多肽的抗菌效果。除其他外，还进一步进行了突变，以提高分子的稳定性。合成肽随后在感染细菌的小鼠身上进行了测试，结果非常出色。泽尔贝说："事实证明，这种新型抗生素非常有效，尤其是在治疗肺部感染方面。它们对耐碳青霉烯类肠杆菌也非常有效，而大多数其他抗生素在这方面都失效了"。此外，新开发的肽类药物对肾脏没有毒性或危害，而且在血液中长期保持稳定--所有这些特性都是获得药物批准的必要条件。不过，在开始首次人体试验之前，还需要进一步的临床前研究。在选择最有前景的多肽进行研究时，研究人员确保它们也能有效对抗那些已经对比萨丁产生抗药性的细菌。泽尔贝说："我们相信，这将大大减缓抗菌药耐药性的产生。我们现在有望获得一类新的抗生素，这种抗生素对抗药性细菌也同样有效"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1372775.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1372775.htm

科学家发现新抗生素类别 可有效对抗耐药细菌

科学家发现新抗生素类别可有效对抗耐药细菌抗生素是现代医学的基础，在上个世纪极大地改善了全世界人民的生活质量。如今，我们往往认为抗生素是理所当然的，并严重依赖抗生素来治疗或预防细菌感染，例如，在癌症治疗、侵入性手术和移植过程中，以及在母亲和早产儿身上，抗生素可以降低感染风险。然而，全球抗生素耐药性的增加日益威胁着抗生素的有效性。为了确保未来能够获得有效的抗生素，开发不存在抗药性的新型疗法至关重要。乌普萨拉大学的研究人员最近在《美国国家科学院院刊》（ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUSA）上发表了他们的研究成果，介绍了作为多国联合体的一部分而开发的一类新型抗生素。他们描述的这类化合物以一种名为LpxH的蛋白质为靶标，这种蛋白质是革兰氏阴性细菌合成其最外层保护层（即脂多糖）的途径。并非所有细菌都会产生这一层，但那些会产生这一层的细菌包括世界卫生组织确定为最需要开发新型疗法的生物，其中包括已经对现有抗生素产生抗药性的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。研究人员能够证明，这种新型抗生素对耐多药细菌具有很强的活性，并能治疗小鼠模型中的血液感染，从而证明了这种抗生素的前景。重要的是，由于这一类化合物是全新的，而LpxH蛋白尚未被用作抗生素的靶点，因此这一类化合物不会产生抗药性。这与目前临床开发中的许多"同类"抗生素形成了鲜明对比。虽然目前的研究结果很有希望，但在这类化合物进入临床试验之前，还需要做大量的工作。DOI:10.1073/pnas.2317274121编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1428294.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1428294.htm

科学家开发出突破性新型抗生素“Cresomycin” 可躲避细菌抗药性

科学家开发出突破性新型抗生素“Cresomycin”可躲避细菌抗药性UIC生物科学副教授尤里-波利卡诺夫（YuryPolikanov）的研究小组与哈佛大学的同事建立了长期研究合作关系，最新发现了这种前景广阔的新型抗生素。UIC的科学家们提供了对细胞机制和结构的重要见解，帮助哈佛大学的研究人员设计和合成新药。在开发这种新型抗生素的过程中，该研究小组重点研究了许多抗生素是如何与一个共同的细胞目标--核糖体相互作用的，以及耐药细菌是如何改造它们的核糖体来保护自己的。波利卡诺夫说："半数以上的抗生素都是通过干扰病原菌的蛋白质生物合成来抑制其生长的，这是一个由核糖体催化的复杂过程。抗生素与细菌核糖体结合，破坏了这种蛋白质制造过程，导致细菌入侵者死亡。"但是，许多细菌物种进化出了简单的防御措施来抵御这种攻击。其中一种防御方法是，它们在核糖体上添加一个由一个碳原子和三个氢原子组成的甲基，从而干扰抗生素的活性。科学家们推测，这种防御只是细菌在物理上阻塞了药物与核糖体结合的部位，"就像在椅子上放了个大头针"，波利卡诺夫说。但他们发现了一个更复杂的状况，他们在最近发表于《自然-化学生物学》（NatureChemicalBiology）的一篇论文中对此进行了描述。研究人员通过使用一种名为X射线晶体学的方法，以近乎原子级的精度观察抗药性核糖体，他们发现了两种防御策略。他们发现，甲基不仅能物理阻断结合位点，还能改变核糖体内部"内脏"的形状，进一步破坏抗生素的活性。克服细菌防御随后，波利卡诺夫的实验室利用X射线晶体学研究了某些药物是如何规避这种常见的细菌抗药性的，其中包括2021年由UIC/哈佛大学合作发表在《自然》杂志上的一种药物。波利卡诺夫说："通过确定抗生素与两种抗药性核糖体相互作用的实际结构，我们看到了现有结构数据或计算机建模无法预测的东西。看到一次总比听到一千次要好，我们的结构对于设计这种前景广阔的新型抗生素以及了解它如何设法摆脱最常见类型的抗药性非常重要。"新抗生素"Cresomycin"是人工合成的。它经过预先组织，可以避开甲基基团的干扰，强力附着在核糖体上，破坏核糖体的功能。这一过程包括将药物锁定为预先优化的形状，以便与核糖体结合，从而帮助它绕过细菌的防御。它只是与核糖体结合，就好像它并不关心是否存在这种甲基化，如此一来能轻松克服几种最常见的耐药性。Cresomycin的巨大潜力在哈佛大学进行的动物实验中，这种药物能防止金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌等常见致病菌耐多药菌株的感染。基于这些令人鼓舞的结果，下一步将对Cresomycin在人体中的有效性和安全性进行评估。即使在这一早期阶段，这一过程也证明了结构生物学在设计下一代抗生素和其他救命药物中的关键作用。波利卡诺夫说："如果没有这些结构，我们就无法了解这些药物是如何与经过修饰的耐药性核糖体结合并发挥作用的。我们确定的结构让我们从根本上了解了这些药物逃避耐药性的分子机制。"编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1419863.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1419863.htm

科学家发现应对抗生素耐药性细菌的新武器

科学家发现应对抗生素耐药性细菌的新武器耐抗生素病原体的一个例子是肺炎克雷伯氏菌，这是一种在医院里常见的细菌，以其毒性著称。如果没有有效的治疗方案，我们可能会看到肺炎和沙门氏菌等疾病的重新出现，这些疾病曾经很容易用抗生素治疗。日内瓦大学（UNIGE）的研究人员发现，乙去氧尿啶（edoxudine），一种在20世纪60年代开发的抗疱疹分子，可以破坏克雷伯氏菌的保护性表面，使其更容易被免疫细胞所消灭。研究人员的发现最近发表在PLOSONE杂志上。肺炎克雷伯氏菌是一种可以引起呼吸道、尿道和身体其他部位严重感染的细菌。肺炎克雷伯氏菌导致许多呼吸道、肠道和泌尿道感染。由于它对大多数常见的抗生素有抗药性，而且毒力很强，它的一些菌株对40%到50%的受感染者来说是致命的。现在迫切需要开发新的治疗分子来对付它。它是医院获得性感染的一个常见原因，对免疫系统较弱的人特别危险。肺炎克雷伯氏菌对许多抗生素具有抗药性，使其难以治疗。领导这项研究的UNIGE医学院细胞生理和代谢系教授PierreCosson解释说："自20世纪30年代以来，医学一直依赖抗生素来摆脱致病细菌。但其他方法也是可能的，其中包括试图削弱细菌的防御系统，使它们无法再逃避免疫系统。这一途径似乎更有希望，因为肺炎克雷伯氏菌的毒性主要源于其逃避免疫细胞攻击的能力。"为了确定细菌是否被削弱，UNIGE的科学家们使用了一个具有令人惊讶的特点的实验模型：变形虫Dictyostelium。这种单细胞生物通过捕捉和摄取细菌为食，使用与免疫细胞用来杀死病原体的机制相同。"我们对这种变形虫进行了基因改造，以便它能够告诉我们它所遇到的细菌是否具有毒性。皮埃尔-科森解释说："这个非常简单的系统然后使我们能够测试数以千计的分子，并确定那些能够降低细菌毒性的分子。"削弱细菌而不杀死它们开发一种药物是一个漫长而昂贵的过程，没有结果的保证。因此，UNIGE的科学家们选择了一种更快、更安全的策略：审查现有药物以确定可能的新治疗适应症。研究小组评估了已经上市的数百种药物对肺炎克雷伯氏菌的影响，这些药物有广泛的治疗适应症。一种为防治疱疹而开发的药物被证明是特别有希望的。通过改变保护细菌不受外部环境影响的表面层，这种药理学产品使其变得脆弱。研究人员说："与抗生素不同，乙去氧尿啶不会杀死细菌，这限制了产生抗药性的风险，这是这种抗病毒策略的一个主要优势。"尽管这种治疗方法在人类身上的有效性还有待证实，但这项研究的结果令人鼓舞：乙去氧尿啶甚至对肺炎克雷伯氏菌的最强毒株也有作用，而且其浓度比治疗疱疹的浓度低。皮埃尔-科森总结说："充分削弱细菌而不杀死它们是一种微妙的策略，但从短期和长期来看，它可能被证明是一种胜利。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1338061.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1338061.htm

"分子楔子"使超级细菌再次易受抗生素攻击

"分子楔子"使超级细菌再次易受抗生素攻击在人类历史的大部分时间里，细菌感染是生活中常见的一部分，而且往往是致命的。但在20世纪初，科学家们发现了一类新的抗菌药物，首先是青霉素。这些抗生素帮助科学家和医生比以往任何时候都更安全、更有效地进行手术，并降低了肺结核等感染的致命性。当然，事情并没有那么美好。细菌具有很强的适应能力，对我们投掷的每一种药物都能迅速进化出防御能力，因此我们不得不不断开发新的药物。随着时间的推移，我们已经耗尽了我们的武器库，以至于现在出现了"超级细菌"，它们对我们的每一种抗生素都具有完全的抗药性，而新抗生素的生产线正在枯竭。这威胁着我们的未来，曾经司空见惯的感染可能再次变得致命。现在，科学家们展示了一种对抗细菌最有效防御策略之一的新方法。一些物种已经进化出了外排泵--细菌膜上的蛋白质可以冲走试图进入细胞的抗生素分子。迄今为止，这对超级细菌来说一直很有效，但研究小组现在发现了能有效抑制这些外排泵的分子。科学家们发现，这些抑制剂就像一个"分子楔子"，将自己楔入细菌的内外细胞膜之间。这就阻止了泵的蛋白质部分因药物的存在而相互发送信号，从而让抗生素在细胞内发挥作用。研究小组说，这些分子可以与现有的抗生素一起使用，使药物再次发挥效力。这项研究的主要作者海伦-兹古尔斯卡娅（HelenZgurskaya）说："我们已经生活在一个后抗生素时代，除非在临床上找到解决抗生素耐药性的新办法，否则情况会变得更糟。"我们的发现将促进新疗法的开发，帮助缓解迫在眉睫的危机。"这项研究发表在《自然通讯》（NatureCommunications）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1374363.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1374363.htm

科学家使用 AI 发现对抗超级细菌的新抗生素

利用AI技术，加拿大和美国研究人员发现了一种新抗生素，可对抗耐药性极强的“超级细菌”Acinetobacterbaumannii(鲍曼不动杆菌)。研究人员利用AI技术从数千种化合物中快速筛选出能有效对抗鲍曼不动杆菌的抗生素abaucin。鲍曼不动杆菌常见于医院环境，可长期存活于门把手、医疗器材等物体表面，可能引起肺炎、脑膜炎或伤口感染，可能导致患者死亡。研究人员说，用传统方法筛选针对鲍曼不动杆菌的抗生素费时费钱，研究范围有限，而“使用人工智能技术，我们可以快速探索化学空间的广大区域，显著增加发现全新抗生素的机会”。()()频道：@TestFlightCN