科学家开发出抗击耐药细菌的新型抗生素

科学家开发出抗击耐药细菌的新型抗生素苏黎世大学核磁共振设施负责人、化学家奥利弗-泽尔贝（OliverZerbe）说："不幸的是，新抗生素的研发渠道相当空虚。自从上一种针对以前未使用过的靶分子的抗生素获得批准以来，已经过去了50多年。"在最近发表在《科学进展》（ScienceAdvances）上的一项研究中，泽尔贝现在讨论了一类高效抗生素的开发情况，这类抗生素能以新颖的方式对抗革兰氏阴性细菌。世卫组织将这类细菌列为极度危险的细菌。这类细菌由于具有双层细胞膜，因此抗药性特别强，例如耐碳青霉烯类肠杆菌。除了乌兹赫里大学的团队外，制药公司SpexisAG的研究人员也参与了这项由Innosuisse共同资助的合作研究。研究人员的研究起点是一种名为比他汀的天然肽，昆虫用它来抵御感染。比他汀能破坏革兰氏阴性细菌外膜和内膜之间重要的脂多糖运输桥梁，几年前，现已退休的哈佛大学教授约翰-罗宾逊（JohnRobinson）在一项研究中揭示了这一点。结果，这些代谢物在细胞内积聚，导致细菌死亡。然而，比他汀并不适合用作抗生素药物，原因之一是它的效力较低，而且细菌很快就会对它产生抗药性。因此，研究人员改变了比他汀的化学结构，以增强这种肽的特性。泽尔贝说："要做到这一点，结构分析至关重要。为此，结构分析至关重要。"他的团队合成了细菌转运桥的各个组成部分，然后利用核磁共振（NMR）观察比他汀与转运桥结合的位置和方式，以及如何破坏转运桥。利用这些信息，SpexisAG公司的研究人员计划进行必要的化学修饰，以增强多肽的抗菌效果。除其他外，还进一步进行了突变，以提高分子的稳定性。合成肽随后在感染细菌的小鼠身上进行了测试，结果非常出色。泽尔贝说："事实证明，这种新型抗生素非常有效，尤其是在治疗肺部感染方面。它们对耐碳青霉烯类肠杆菌也非常有效，而大多数其他抗生素在这方面都失效了"。此外，新开发的肽类药物对肾脏没有毒性或危害，而且在血液中长期保持稳定--所有这些特性都是获得药物批准的必要条件。不过，在开始首次人体试验之前，还需要进一步的临床前研究。在选择最有前景的多肽进行研究时，研究人员确保它们也能有效对抗那些已经对比萨丁产生抗药性的细菌。泽尔贝说："我们相信，这将大大减缓抗菌药耐药性的产生。我们现在有望获得一类新的抗生素，这种抗生素对抗药性细菌也同样有效"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1372775.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1372775.htm

新研究揭示了耐抗生素的细菌的分子"超能力"

新研究揭示了耐抗生素的细菌的分子"超能力"艰难梭状芽孢杆菌的插图，具有丰富的鞭毛。科学家们在艰难梭菌中发现了一种增强其抗生素抗性的双重机制，这可能为针对抗性细菌的更有效的治疗策略铺平道路。来自抗生素耐药菌的威胁是众所周知的，因为它很严重。去年，《柳叶刀》杂志报道，2019年估计有127万人死于无法用现有药物治疗的细菌感染。为了应对这一威胁，了解基础的分子机制是至关重要的。在抗生素治疗期间，正常的肠道菌群被扰乱，这为耐抗生素的细菌病原体提供了机会，否则这些细菌会通过与"良好"的肠道细菌竞争而被抑制。最有问题的细菌种类之一是艰难梭状芽孢杆菌，即C.diff。它存在于我们的肠道中，对抗生素治疗有抵抗力，并能引起严重的腹泻感染。这种细菌产生孢子的能力意味着它很容易传播，因此在医疗环境中造成问题，导致死亡率增加和治疗时间延长。VasiliHauryliuk说："在这种情况下，抗生素不是在拯救你，而是在促进二次细菌感染。众所周知，在使用一种叫做克林霉素的抗生素治疗后，感染C.diff的风险会增加，但其原因不明。"筑波大学助理教授、该研究背后的研究人员之一ObanaNozomu说："我们的研究显示，一种新型蛋白质传达了对克林霉素所属的抗生素类的抗性。"瑞典、日本、英国、美国、爱沙尼亚和德国的研究人员在一次国际合作中对C.diff的抗药性机制进行了调查，这项研究的结果已经发表在《核酸研究》上。当研究人员确定了一个负责抗性的新型蛋白质。该蛋白在核糖体上工作--核糖体是生产细菌中蛋白质的分子工厂，使细菌具有能力。核糖体是抗生素的主要目标之一：如果不能合成蛋白质，细菌就不会生长、复制并导致感染。"这种新发现的蛋白质将抗生素分子从核糖体中踢出来。我们还看到，它与另一个抗性因子结合。第二个因素对核糖体进行化学修饰，使抗生素分子与它结合得不那么紧密。"隆德大学高级讲师、这篇文章的共同作者GemmaC.Atkinson说："超强的抗性是两种机制、两种因素结合的结果，这样一来，细菌就拥有了对抗抗生素的'超级力量'。"研究人员使用低温电子显微镜，以便在分子水平上研究对抗生素的抗性机制。这一知识为对抗抗药性和细菌引起的感染的新治疗策略开辟了道路。"几年前，哈佛大学的AndrewG.Myers实验室已经开发了新一代核糖体结合抗生素，被称为伊博霉素。这是一种非常有效的药物，可以击倒'普通'的C.diff细菌。然而，这项研究的结果显示，具有这两种抗性因素的C.diff菌株，不幸的是，对这种抗生素也有抗性。这意味着有必要设计出结合得更紧密的抗生素分子，以克服这种抗性。"VasiliHauryliuk说："我们现在与迈尔斯小组在这个方向上进行合作。"这项研究还发现，某些针对核糖体的抗生素会诱发抗性因子的产生。这也可能为设计新的抗生素分子提供线索，因为如果不合成抗性因子就不能诱发抗性。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1360221.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1360221.htm

科学家解码新型高效抗生素Clovibactin

科学家解码新型高效抗生素Clovibactin细菌病原体耐药性的增加令人担忧。普通药物对传染病失效的风险越来越大。因此，全球科学家都在寻找新的强效化合物。波恩大学、德国感染研究中心（DZIF）、乌得勒支大学（荷兰）、波士顿东北大学（美国）和剑桥NovoBiotic制药公司（美国）的研究人员现已发现并破译了一种新型抗生素的作用模式。Clovibactin提取自一种土壤细菌。这种抗生素在攻击细菌细胞壁方面非常有效，其中包括许多具有多重抗药性的"超级细菌"。相关研究成果最近发表在著名的《细胞》杂志上。波恩大学药物微生物学研究所和波恩大学医院的TanjaSchneider教授博士说："我们迫切需要新的抗生素，以便在对抗耐药性细菌的竞争中保持领先。"她补充说，近几十年来，市场上出现的抗细菌病原体的新物质并不多。(左起）AnnikaKrüger、TanjaSchneider教授、StefaniaDeBenedetti博士和FabianGrein博士。图片来源：GregorHübl/UniBonn"与目前使用的抗生素相比，Clovibactin是一种新型抗生素。"跨地区合作研究中心"抗生素细胞MAP"的共同发起人，同时也是跨学科研究领域"生命与健康"和卓越研究集群"免疫感觉2"的成员说。药物微生物学研究所与德国感染研究中心合作，专门研究候选抗生素的作用模式。土壤细菌Eleftheriaterraesubspeciescarolina的名字中介绍了它的原产地：它是从美国北卡罗来纳州的土壤样本中分离出来的，并产生新的抗生素化合物clovibactin，以保护自己免受竞争细菌的侵害。TanjaSchneider解释说："这种新型抗生素通过阻断重要的构建基块，同时攻击细菌细胞壁的多个部位。它能以非同寻常的强度与这些构建模块特异性结合，并通过破坏细菌的细胞膜杀死它们。"来自不同学科和国家的研究小组通力合作，终于揭开了它的神秘面纱。由美国波士顿东北大学抗菌药发现中心的KimLewis教授和美国剑桥NovoBiotic制药公司领导的研究小组利用iCHip设备发现了Clovibactin。这样就可以在实验室中培养细菌，而这些细菌以前被认为是不可培养的，更无法用于开发新的抗生素。NovoBioticPharmaceuticals,LLC公司总裁DallasHughes博士说："我们发现了这种令人兴奋的新抗生素，进一步验证了iCHip培养技术可以从以前无法培养的微生物中发现新的治疗化合物。该公司已证明Clovibactin具有很好的抗广谱细菌病原体的活性，并在临床前研究中成功治疗了小鼠。"药物微生物研究所的TanjaSchneider教授和她的团队。图片来源：GregorHübl/UniBonn塔尼娅-施奈德领导的研究人员阐明了这种新型抗生素的作用模式。波恩大学的研究人员证明，Clovibactin能选择性地、高度特异性地与细菌细胞壁成分的焦磷酸基团结合。荷兰乌得勒支大学化学系的MarkusWeingarth教授研究小组揭示了这种相互作用的确切形式。研究人员利用固态核磁共振光谱，在与细菌细胞内相似的条件下，破译了Clovibactin与细菌目标结构脂质II复合物的结构。这些研究表明，Clovibactin能抓住焦磷酸基团。这也是"Clovibactin"名称的由来，"Clovibactin"源于希腊语"Klouvi"（笼子），因为它像笼子一样包围着目标结构。Clovibactin主要作用于革兰氏阳性细菌。这些细菌包括"医院病原体"，如MRSA细菌，也包括影响全球数百万人的广泛传播的结核病病原体。TanjaSchneider说："我们非常确信，细菌不会这么快就对Clovibactin产生抗药性。这是因为病原体无法轻易改变细胞壁结构单元来破坏抗生素--因此它们的致命弱点依然存在。"但Clovibactin可以做得更多。在与目标结构对接后，它会形成超分子丝状结构，紧紧包裹并进一步破坏细菌的目标结构。遇到Clovibactin的细菌还会受到刺激，释放出某些酶，即所谓的自溶酶，然后不受控制地溶解自己的细胞膜。TanjaSchneider说："这些不同机制的结合是抗药性异常顽强的原因。这表明，作为新抗生素候选者的细菌的自然多样性中仍然存在潜力。"马库斯-魏因加思教授说："如果没有合作伙伴之间的跨学科合作，就不可能成功迈出对抗抗药性的重要一步。研究小组现在计划利用其研究成果进一步提高Clovibactin的有效性。但距离新抗生素上市还有很长的路要走。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1392973.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1392973.htm

细菌迅速适应 新型抗生素也失去效力

细菌迅速适应新型抗生素也失去效力众所周知，阿比西丁能高效杀死细菌，包括超级细菌大肠杆菌（E.coli）和金黄色葡萄球菌（S.aureus或"GoldenStaph"），这种相对较新的抗生素被誉为抗生素耐药性问题的答案。然而，柏林自由大学（FreieUniversitätBerlin）研究人员的一项新研究发现，尽管这种抗生素很新，但常见的问题细菌已经通过基因扩增机制对阿霉素产生了抗药性。阿比西丁的作用模式与其他抗生素不同。它被称为肽抗生素，能抑制DNA回旋酶，这是帮助细菌进行DNA复制的重要酶。DNA回旋酶存在于细菌中，但不存在于人类中，因此它是一个很好的靶点。研究人员使用了一套广泛的工具来研究细菌对阿比西丁产生抗药性的机制，包括RNA测序、蛋白质分析、X射线晶体学和分子建模。他们发现，两种常见的人类感染相关细菌--鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌--在接触浓度越来越高的涕灭威药物后产生了抗药性。他们发现，产生抗药性的原因是细菌细胞中STM3175基因的拷贝数增加了，随着细胞的繁殖，该基因的拷贝数在连续几代中不断扩大，产生了高达1000倍的抗药性。该基因编码一种能与阿比西丁相互作用的蛋白质，保护细菌免受抗生素的杀灭。研究人员还发现，相同的抗药性机制在无害细菌和致病细菌中都很普遍，包括可导致危及生命的伤口感染的弧菌和可导致肺炎和手术后血液感染的铜绿假单胞菌。抗生素耐药性是公共医疗保健领域日益关注的问题，据世界卫生组织（WHO）称，它是全球健康、粮食安全和发展面临的最大威胁之一。据《柳叶刀》杂志2019年的一篇文章报道，当年有127万人死于细菌抗生素耐药性。目前的研究让人们更好地了解了细菌对抗生素产生耐药性的内在机制；不幸的是，这项研究涉及的是一种相对较新的药物，这种药物被吹捧为解决上述耐药性的手段。不过，这项研究的发现可以为开发基于阿比西丁的抗生素疗法提供参考。该研究发表在《PLOSBiology》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376913.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376913.htm

科学家发现应对抗生素耐药性细菌的新武器

科学家发现应对抗生素耐药性细菌的新武器耐抗生素病原体的一个例子是肺炎克雷伯氏菌，这是一种在医院里常见的细菌，以其毒性著称。如果没有有效的治疗方案，我们可能会看到肺炎和沙门氏菌等疾病的重新出现，这些疾病曾经很容易用抗生素治疗。日内瓦大学（UNIGE）的研究人员发现，乙去氧尿啶（edoxudine），一种在20世纪60年代开发的抗疱疹分子，可以破坏克雷伯氏菌的保护性表面，使其更容易被免疫细胞所消灭。研究人员的发现最近发表在PLOSONE杂志上。肺炎克雷伯氏菌是一种可以引起呼吸道、尿道和身体其他部位严重感染的细菌。肺炎克雷伯氏菌导致许多呼吸道、肠道和泌尿道感染。由于它对大多数常见的抗生素有抗药性，而且毒力很强，它的一些菌株对40%到50%的受感染者来说是致命的。现在迫切需要开发新的治疗分子来对付它。它是医院获得性感染的一个常见原因，对免疫系统较弱的人特别危险。肺炎克雷伯氏菌对许多抗生素具有抗药性，使其难以治疗。领导这项研究的UNIGE医学院细胞生理和代谢系教授PierreCosson解释说："自20世纪30年代以来，医学一直依赖抗生素来摆脱致病细菌。但其他方法也是可能的，其中包括试图削弱细菌的防御系统，使它们无法再逃避免疫系统。这一途径似乎更有希望，因为肺炎克雷伯氏菌的毒性主要源于其逃避免疫细胞攻击的能力。"为了确定细菌是否被削弱，UNIGE的科学家们使用了一个具有令人惊讶的特点的实验模型：变形虫Dictyostelium。这种单细胞生物通过捕捉和摄取细菌为食，使用与免疫细胞用来杀死病原体的机制相同。"我们对这种变形虫进行了基因改造，以便它能够告诉我们它所遇到的细菌是否具有毒性。皮埃尔-科森解释说："这个非常简单的系统然后使我们能够测试数以千计的分子，并确定那些能够降低细菌毒性的分子。"削弱细菌而不杀死它们开发一种药物是一个漫长而昂贵的过程，没有结果的保证。因此，UNIGE的科学家们选择了一种更快、更安全的策略：审查现有药物以确定可能的新治疗适应症。研究小组评估了已经上市的数百种药物对肺炎克雷伯氏菌的影响，这些药物有广泛的治疗适应症。一种为防治疱疹而开发的药物被证明是特别有希望的。通过改变保护细菌不受外部环境影响的表面层，这种药理学产品使其变得脆弱。研究人员说："与抗生素不同，乙去氧尿啶不会杀死细菌，这限制了产生抗药性的风险，这是这种抗病毒策略的一个主要优势。"尽管这种治疗方法在人类身上的有效性还有待证实，但这项研究的结果令人鼓舞：乙去氧尿啶甚至对肺炎克雷伯氏菌的最强毒株也有作用，而且其浓度比治疗疱疹的浓度低。皮埃尔-科森总结说："充分削弱细菌而不杀死它们是一种微妙的策略，但从短期和长期来看，它可能被证明是一种胜利。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1338061.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1338061.htm

科学家发现新抗生素类别 可有效对抗耐药细菌

科学家发现新抗生素类别可有效对抗耐药细菌抗生素是现代医学的基础，在上个世纪极大地改善了全世界人民的生活质量。如今，我们往往认为抗生素是理所当然的，并严重依赖抗生素来治疗或预防细菌感染，例如，在癌症治疗、侵入性手术和移植过程中，以及在母亲和早产儿身上，抗生素可以降低感染风险。然而，全球抗生素耐药性的增加日益威胁着抗生素的有效性。为了确保未来能够获得有效的抗生素，开发不存在抗药性的新型疗法至关重要。乌普萨拉大学的研究人员最近在《美国国家科学院院刊》（ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUSA）上发表了他们的研究成果，介绍了作为多国联合体的一部分而开发的一类新型抗生素。他们描述的这类化合物以一种名为LpxH的蛋白质为靶标，这种蛋白质是革兰氏阴性细菌合成其最外层保护层（即脂多糖）的途径。并非所有细菌都会产生这一层，但那些会产生这一层的细菌包括世界卫生组织确定为最需要开发新型疗法的生物，其中包括已经对现有抗生素产生抗药性的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。研究人员能够证明，这种新型抗生素对耐多药细菌具有很强的活性，并能治疗小鼠模型中的血液感染，从而证明了这种抗生素的前景。重要的是，由于这一类化合物是全新的，而LpxH蛋白尚未被用作抗生素的靶点，因此这一类化合物不会产生抗药性。这与目前临床开发中的许多"同类"抗生素形成了鲜明对比。虽然目前的研究结果很有希望，但在这类化合物进入临床试验之前，还需要做大量的工作。DOI:10.1073/pnas.2317274121编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1428294.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1428294.htm