研究人员将癌细胞转化为危害较小的细胞类型

研究人员将癌细胞转化为危害较小的细胞类型巴塞尔大学和巴塞尔大学医院的研究人员已经探索了人工使乳腺癌细胞成熟（或更准确地说，分化）的前景，作为将它们转化为更正常的一种细胞的策略。分化是一种治疗策略，已被有效地用于治疗血源性癌症，但尚未被用于实体肿瘤。然而，由MohamedBentires-Alj教授领导的一个研究小组在《肿瘤基因》杂志上提出了令人鼓舞的新发现。研究人员利用分化技术成功地治疗了一种被称为三阴性乳腺癌的特别具有侵略性的癌。作为生物医学系的小组负责人，Bentires-Alj说："研究表明，我们可以将乳腺癌细胞转化为停止生长的有害细胞。"雌激素作为一种信号分子在细胞中运作，通过附着在其同源受体--雌激素受体上，诱发一系列广泛的生物效应。正常乳腺中表达雌激素受体的细胞是成熟的专门的乳腺细胞，不会增殖。相反，在一部分乳腺癌中，表达雌激素受体的细胞会显著增殖。这些乳腺癌被称为雌激素受体阳性乳腺癌，约占所有乳腺癌病例的75%。由于它们易受雌激素影响，可以用抗雌激素疗法治疗，对患者而言非常有效。然而，三阴性乳腺癌亚型对雌激素或抗雌激素不敏感。这种类型的癌症主要发生在绝经前的妇女身上，往往缺乏有效的治疗方案。该研究的主要作者MilicaVulin博士说："我们最初的想法是诱导雌激素受体的表达，以便将三阴性乳腺癌转化为雌激素受体阳性乳腺癌，因为对这种亚型有更有效的治疗选择。"研究小组与诺华公司合作，测试了9500多种化合物在实现这一目标方面的功效。他们发现，显示出最有希望的结果的化合物是一种被称为"波洛类激酶1（PLK1）"的基本细胞周期蛋白的抑制剂。抑制这种蛋白质会导致雌激素受体的预期表达增加。令研究人员惊讶的是，这不仅仅是将三阴性乳腺癌细胞转化为一种更易于管理的癌细胞类型。它将它们转化为与正常细胞相似的细胞。Bentires-Alj说："了解定义癌症的细胞和分子机制，以及这些机制与正常细胞有何不同，对于开发新的创新疗法至关重要。该结果为治疗三阴性乳腺癌开辟了一条新途径。这项研究中使用的化合物已经在临床试验中，用于治疗其他癌症类型，包括血癌、肺癌和胰腺癌。这强调了在临床和治疗乳腺癌方面测试这些化合物的可能性。"特别是在免疫疗法大行其道的时代，有人认为"类似正常"的细胞可以被免疫系统清除，而"癌症"细胞可以逃避免疫细胞的杀伤。在未来，分化疗法是否能与免疫疗法相结合还有待确定。"我们正在追求这样的策略，只有时间和资源阻碍我们取得进一步的进展，"研究人员总结道。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1334931.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1334931.htm

研究人员首次发现癌细胞抵抗化疗的机制

研究人员首次发现癌细胞抵抗化疗的机制研究人员首次观察到癌细胞如何通过破坏微管（绿色）来抵抗旨在阻止细胞分裂的化疗。但癌细胞非常狡猾，它们已经开发出了确保治疗并非总是有效的方法。现在，新南威尔士大学悉尼分校的研究人员首次观察到了癌细胞抵抗化疗效果的一种机制。该研究的通讯作者彼得-冈宁（PeterGunning）说："抗微管化疗通常会将机械臂分解成多个枢纽，将染色体拉向多个方向，而不是正常的两个方向。由此产生的混乱阻碍了染色体向两个子细胞的正常分离，并诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡"。研究人员发现，癌细胞利用一种巧妙的技术继续分裂，从而避免了化疗的影响。冈宁说："我们发现，癌细胞利用细胞边缘（称为细胞皮质）提供的机械力来克服常用化疗的影响，因为化疗会阻碍细胞在分裂过程中分离染色体的能力。"当微管发生断裂时，癌细胞会激活一个信号，使"臂"伸向细胞边缘，拉动细胞皮层，使断裂的微管重新组合在一起。这使得臂能够稳定下来，并产生必要的力量，以物理方式抓住染色体并将其拉入每个子细胞，确保癌细胞的繁殖。研究人员在注意到一种用于治疗神经母细胞瘤（一种儿童癌症）的特定微管靶向药物增强了化疗效果后，怀疑这种机制的存在。但是，在他们之前的研究中，成像技术还不够先进，无法证实他们的猜测。"我们需要对癌细胞进行细胞分裂时的良好成像，以便实时观察染色体、微管和细胞结构发生了什么变化，"冈宁说。"这让我们相当惊讶，因为我们没想到癌细胞的这种机制会以这种方式被用来克服癌症疗法，但我们可以看到它在我们眼前发生。"大剂量化疗通常能有效阻止癌细胞分裂。然而，在剂量较低的情况下--比如说，当病人出现化疗毒性而需要减少剂量时，细胞就可以利用这种天生的生存机制，研究人员认为这是细胞生物学的一个基本组成部分。冈宁说："我们认为这是一种后备机制，它的进化使任何细胞都能克服少量的微管破坏，并确保其能够存活。恰巧癌细胞利用它避开了抗微管化疗"。研究人员正致力于开发与当前化疗药物联合使用的药物，以关闭抗药性机制。"通过攻击癌细胞建立的力量生成机制，我们希望能够让癌症疗法更有效地发挥作用，"冈宁说。"实际上，我们已经成立了一家公司，能够开发出攻击这种救援机制所需的药物，使抗微管化疗能够更有效地发挥作用，并有望改善患者的预后。"这项研究发表在《当代生物学》（CurrentBiology）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1391933.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1391933.htm

利用癌细胞的突变 研究人员设计出了抗癌能力超过100倍的T细胞

利用癌细胞的突变研究人员设计出了抗癌能力超过100倍的T细胞利用癌症自身的策略实现治疗的突破现在，加州大学旧金山分校和西北医学中心的科学家们可能已经找到了绕过这些限制的方法，即借用癌症本身的一些技巧。通过研究导致淋巴瘤的恶性T细胞的突变，他们找到了一种能赋予工程T细胞特殊效力的突变。研究小组将这种独特突变的基因植入正常人的T细胞，使其杀死癌细胞的能力提高了100多倍。这些T细胞在数月内一直在抑制肿瘤的生长，没有显示出中毒的迹象。目前的免疫疗法只对血液和骨髓中的癌症有效，而这种新方法却能杀死小鼠皮肤、肺和胃组织中的实体瘤。研究小组已经开始着手在人体内测试这种新方法。这项研究的合著者、微生物学和免疫学副教授科勒-罗伊巴尔（KoleRoybal）博士说，这一突破的灵感来自武术中的借力打力的原理。他说："我们利用赋予癌细胞持久力的突变，设计出了一种我们称之为'柔道T细胞疗法'的疗法，它能在肿瘤创造的恶劣环境中生存和发展。"该研究报告于2月7日发表在《自然》杂志上。隐藏在众目睽睽之下的解决方案事实证明，免疫学很难对付大多数癌症，因为实体瘤会创造一个专注于自我维持的环境，为了自身的利益而重新分配氧气和营养等资源。通常，癌症肿瘤会劫持人体的免疫系统，使其防御而非攻击癌症。这不仅损害了普通T细胞靶向癌细胞的能力，也削弱了免疫疗法中使用的工程T细胞的有效性，因为工程T细胞很快就会疲于应对肿瘤的防御。为了让免疫疗法在这些条件下发挥作用，"我们需要赋予健康的T细胞超出其自然能力的能力，"Roybal说，他同时也是格拉德斯通基因组免疫学研究所的成员。加州大学旧金山分校和西北大学的研究小组利用淋巴瘤患者的这种T细胞，筛选出71种突变，最终分离出一种既有效又无毒的突变，并对其进行了一系列严格的安全性测试。癌症治疗的新视野西北大学范伯格医学院医学皮肤病学、生物化学和分子遗传学副教授、医学博士JaehyukChoi说："这种方法比我们以前见过的任何方法都更有效。我们的发现使T细胞有能力杀死多种癌症类型，并有可能为预后不良的患者提供治疗，"他指出，由于细胞疗法在患者体内存活和生长，它们可以提供长期的抗癌免疫力。"在帕克癌症免疫疗法研究所（ParkerInstituteforCancerImmunotherapy）和风险投资公司Venrock的合作下，Roybal和Choi成立了一家新公司MoonlightBio，以实现他们"借力打力"法的潜力。他们的第一个项目是开发一种肺癌疗法，希望在未来几年内开始在人体内进行试验。"我们认为这是一个起点，"Roybal说。"关于如何增强这些细胞并使其适应不同类型的疾病，我们可以从大自然中学到很多东西"。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1420671.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1420671.htm

科学家创造新分子 利用细胞中的弱点杀死难以治疗的癌细胞

科学家创造新分子利用细胞中的弱点杀死难以治疗的癌细胞得克萨斯大学达拉斯分校的一名研究人员创造的一种新分子通过利用细胞中的一个弱点杀死了各种难以治疗的癌细胞，包括三阴性乳腺癌的癌细胞，而这个弱点以前并不是现有药物的目标。这项研究是利用分离的细胞、人类癌症组织和小鼠生长的人类癌症进行的，最近发表在《自然-癌症》上。作为该研究的共同通讯作者和得克萨斯大学达拉斯分校自然科学和数学学院的化学和生物化学副教授，Jung-MoAhn博士在其职业生涯的十多年里一直致力于开发针对细胞中蛋白质-蛋白质相互作用的小分子药物。他曾使用一种称为基于结构的合理药物设计的方法，创造了治疗耐药性前列腺癌和乳腺癌的潜在候选化合物。在目前的工作中，Ahn和他的同事测试了他合成的一种名为ERX-41的新型化合物对乳腺癌细胞的影响，包括那些含有雌激素受体（ER）和不含有的乳腺癌细胞。虽然对ER阳性乳腺癌患者有有效的治疗方法，但对三阴性乳腺癌（TNBC）患者却没有什么治疗选择，TNBC缺乏雌激素、孕激素和人表皮生长因子受体-2（HER2）的受体。TNBC通常影响40岁以下的女性，并且比其他类型的乳腺癌有更差的结果。Ahn说：“ERX-41化合物没有杀死健康细胞，但它消灭了肿瘤细胞，而不管癌细胞是否有雌激素受体。事实上，它杀死三阴性乳腺癌细胞的效果比杀死ER阳性细胞的效果更好。”“这在当时让我们感到困惑。我们知道它一定是针对TNBC细胞中雌激素受体以外的东西，但我们不知道那是什么。”为了研究ERX-41分子，Ahn与合作者合作，包括共同通讯作者GaneshRaj博士，UT西南医学中心HaroldC.Simmons综合癌症中心的泌尿学和药理学教授，以及UTHealthSanAntonio的产科和妇科教授RatnaVadlamudi博士。Ahn的生物有机/药物化学实验室的前UTD研究科学家Tae-KyungLee博士参与了该化合物的合成工作。研究人员发现，ERX-41与一种叫做溶酶体酸性脂肪酶A（LIPA）的细胞蛋白结合。LIPA存在于一种叫做内质网的细胞结构中，这是一种处理和折叠蛋白质的细胞器。Ahn说：“为了让肿瘤细胞快速生长，它必须产生大量的蛋白质，而这对内质网造成了压力。癌细胞明显地过度产生LIPA，比健康细胞多得多。通过与LIPA结合，ERX-41阻碍了内质网的蛋白质处理，内质网变得臃肿，导致细胞死亡。”该研究小组还在健康小鼠中测试了这种化合物，并观察到没有不良影响。“我们花了几年时间来追寻到底是哪种蛋白质受到了ERX-41的影响。这是最困难的部分。我们追逐了许多死胡同，但我们没有放弃，”Ahn说。“三阴性乳腺癌特别隐蔽--它针对的是年轻的女性；它具有侵略性，而且对治疗具有抗性。我真的很高兴我们发现了一些有可能为这些病人带来重大改变的东西。”研究人员将这种化合物喂给患有人类形式的癌性肿瘤的小鼠，肿瘤变小了。事实证明，该分子还能有效地杀死从切除肿瘤的病人身上收集的人体组织中的癌细胞。他们还发现，ERX-41对其他内质网压力升高的癌症类型有效，包括难以治疗的胰腺癌和卵巢癌以及...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1309299.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1309299.htm

研究人员通过窥视细胞的微小运作揭示免疫系统蛋白如何相互作用

研究人员通过窥视细胞的微小运作揭示免疫系统蛋白如何相互作用研究人员通过窥视细胞的微小运作，揭示了免疫系统蛋白如何相互作用，以产生免疫反应。图片来源：JagannathMaharana/ITKanpur这项工作有可能为一系列疾病的创新治疗铺平道路，包括严重的COVID-19、类风湿性关节炎、神经退行性疾病和癌症。补体级联是我们免疫反应的核心，它是在检测到潜在威胁时激活的一系列事件。这一过程会产生蛋白信使C3a和C5a，进而激活细胞上的特定受体，引发一系列内部信号。这些受体（尤其是难以捉摸的C5aR1）的确切机制一直是个谜。研究人员利用先进的低温电子显微镜（cryo-EM）技术，捕捉到了这些受体的详细活动图像。这些图像揭示了受体如何与分子相互作用、激活时如何改变形状以及如何在细胞内传递信号。该研究的主要作者、南加州大学多恩西弗文学、艺术和科学学院生物科学、化学以及定量和计算生物学助理教授科尼利厄斯-加提在谈到研究结果时指出："这项研究为我们提供了对免疫系统中一个重要受体家族的重要而全面的见解。"这项研究的启示为开发针对这些受体治疗各种疾病的药物提供了潜在的途径，南加州大学低温电子显微镜设施负责人加蒂补充说，该设施可供全球研究人员使用。随着全球社会继续与影响数百万人的疾病作斗争，了解免疫系统的细微差别变得越来越重要。10月17日发表在《细胞》（Cell）杂志上的这项研究有助于加深对这一问题的理解，为今后旨在利用人体天然防御功能的研究奠定了基础。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1392867.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1392867.htm

研究人员将新生儿心脏干细胞用于治疗克罗恩病

研究人员将新生儿心脏干细胞用于治疗克罗恩病不同类型的干细胞，包括造血干细胞（发育成血细胞）、间充质干细胞（制造和修复软骨、骨骼和骨髓脂肪）和诱导多能干细胞，已被用于临床试验和医学治疗。芝加哥安-罗伯特-卢瑞儿童医院（AnnandRobertH.LurieChildren'sHospitalofChicago）的研究人员在一项新研究中，从废弃的心脏组织中提取了新生儿间充质干细胞（nMSCs），并将其用作治疗肠炎的新型疗法。该研究的通讯作者阿伦-夏尔马（ArunSharma）说："新生儿心源性间充质干细胞已被用于修复受伤心脏的临床试验，但这是首次在炎症性肠道疾病模型中研究这些有效细胞。我们的研究结果令人鼓舞，无疑为治疗慢性炎症性肠病提供了一个新平台。"先前的研究表明，从一个人身上提取的间充质干细胞（MSCs）用于另一个人（异体干细胞）是治疗某些免疫疾病的安全、有效的方法。但研究也表明，从老年患者身上提取的间充质干细胞与从年轻人身上提取的细胞相比，分化能力较弱。因此，研究人员使用了新生儿细胞或从出生后四周内的新生儿身上提取的细胞。在对患有先天性心脏病的新生儿进行心脏手术时，胸腺（位于心脏前上方并制造白细胞的器官）的一部分会被切除并丢弃，被丢弃的组织是间充质干细胞的良好来源。在目前的研究中，研究人员将这些源自心脏的nMSCs直接注射到小鼠小肠中类似克罗恩病的炎症病灶中。他们发现，注射后病灶炎症明显减轻，并促进了肠粘膜的伤口愈合。克罗恩病等慢性炎症性肠病通常采用皮质类固醇抗炎药、抗微生物药、免疫抑制剂和抗体疗法等综合疗法进行治疗。然而，联合用药会产生副作用，有些患者还会产生抗药性。研究人员说，他们的新疗法可以从侧面解决这些问题。由于nMSCs是直接注入肠道的，因此目前的治疗需要手术。研究人员的下一步工作是开发一种通过静脉注射干细胞的方法。在这种治疗方法进入临床试验之前，还需要进行更多的动物实验。夏尔马说："最终，我们的目标是在克罗恩病的症状和体征出现之前，利用这种细胞类型进行治疗，同时也作为一种预防措施。我们还可能将这种方法应用于其他炎症性疾病。潜力是巨大的，我们很高兴能继续前进。"这项研究发表在《先进治疗学》（AdvancedTherapeutics）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1374025.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1374025.htm