研究人员制造出混合大脑：让一个物种的神经元帮助另一个物种

研究人员制造出混合大脑：让一个物种的神经元帮助另一个物种大鼠（红色）和小鼠（绿色）神经元的混合体在混合大脑中形成了环形气味处理中心什么是混合大脑？听起来像是科幻电影情节中的东西--或者是史蒂夫-马丁主演的80年代古怪喜剧--但它实际上是两个物种细胞的结合，发育成一个完整的功能性大脑。因此，杂交脑通过创建"合成"神经回路来恢复受损或退化大脑的功能，对于推动再生神经科学的发展非常重要。在哥伦比亚大学欧文医学中心研究人员领导的一项新研究中，大鼠干细胞在发育初期就被引入到小鼠细胞中，从而产生了利用整合的大鼠细胞嗅觉的小鼠大脑。哥伦比亚大学瓦格罗斯内外科医学院遗传学和发育学教授、该研究的共同通讯作者克里斯汀-鲍德温（KristinBaldwin）说："我们拥有漂亮的培养皿细胞模型和称为器官组织的三维培养物，它们都有各自的优点。但它们都无法让你确定细胞是否真正发挥了最高水平的功能。这项研究开始向我们展示，我们如何扩大大脑的灵活性，使其能够容纳来自人机界面或移植干细胞的其他类型的输入。"大鼠-小鼠嵌合体的制作示意图Throesch等人研究人员将大鼠胚胎干细胞植入小鼠胚泡（受精卵分裂而成的细胞团），然后将胚泡移植到代孕小鼠妈妈的子宫内发育。尽管在进化过程中存在差异（大鼠大脑发育较慢，体积较大），但研究人员观察到，大鼠细胞与小鼠神经元同步生长。在成熟的大鼠-小鼠或嵌合体中，大鼠细胞整合成整个小鼠大脑的神经回路，并与小鼠神经元形成活跃的连接。鲍德温说："几乎在整个小鼠大脑中都能看到大鼠细胞，这让我们相当惊讶。它告诉我们，插入的障碍很少，这表明许多种小鼠神经元都可以被类似的大鼠神经元取代。"接下来是测试大鼠细胞的功能能力，以及它们是否能取代受损的小鼠神经元。研究人员开发了小鼠模型，这些小鼠的嗅觉神经元（OSNs）在基因上有缺陷或被消融，即被破坏，而嗅觉神经元是检测和传递气味信息的神经元。他们发现，大鼠细胞拯救了小鼠大脑。鲍德温说："我们在每个小鼠笼子里都藏了一块饼干，结果非常惊讶地发现，它们能通过大鼠神经元找到饼干。"然而，与OSN被破坏的小鼠相比，OSN被基因沉默（即神经元存在，只是不工作）的小鼠找到饼干的成功率较低。这表明，增加替代神经元并非"即插即用"。如果想获得功能性替代神经元，可能需要清空闲置在那里的功能障碍神经元，这可能是某些神经退行性疾病的情况，也可能是自闭症和精神分裂症等神经发育障碍的情况。研究人员在研究中遇到的一个问题是，大鼠细胞随机分布在不同的小鼠体内，这阻碍了他们将研究扩展到其他神经系统。目前，他们正试图找到驱动插入细胞发育成特定细胞类型的方法，这可能会提供更高的精确度。扫清这一障碍将为创造具有灵长类神经元的混合大脑铺平道路，这将帮助我们更接近了解人类疾病。这项研究发表在《细胞》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1428726.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1428726.htm

科学家发现帮助瘫痪病人重新行走的神经元

科学家发现帮助瘫痪病人重新行走的神经元一个小型装置被植入病人的脊髓附近，利用电脉冲刺激控制腿部运动的神经元。在过去十年中，研究人员对该技术进行了大量改进，显示出稳步提高的效果，帮助以前完全瘫痪的病人移动他们的腿，站立，甚至使用拐杖和框架等辅助工具行走。在一个名为NeuroRestore的研究中心的新临床试验中，九名患者恢复了行走能力，而且他们的运动功能改善甚至在康复过程结束后仍然持续。最重要的是，即使在电刺激设备关闭后，他们仍然可以行走，这是以前的研究中无法达到的一个里程碑。这表明用于行走的神经纤维发生了某种程度的重组，因此科学家们在小鼠和分子模型中调查了具体机制，以了解这种情况是否以及如何发生。九名瘫痪病人在接受硬膜外电刺激治疗后重新获得了行走的能该团队创建了脊髓的三维"地图"，直至单个神经元，并观察哪些神经元被电刺激所激活。他们将范围缩小到一个特定的神经元家族，这些神经元表达一种叫做Vsx2的基因。耐人寻味的是，这些神经元通常对健康人的行走并不重要，但它们似乎对受伤后重组神经纤维以修复运动功能至关重要。为了测试这一想法，研究小组随后使用了一种新版本的硬膜外植入物，它不仅刺激了脊髓，而且专门停用了Vsx2神经元。在对小鼠的测试中，那些有脊柱损伤的小鼠立即停止了行走，但健康的小鼠仍然可以正常行走。该团队表示，这项实验验证了Vsx2神经元作为硬膜外电刺激治疗瘫痪的目标。这最终可能会导致更有效的疗法，让人们重新行动。这项研究发表在《自然》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332361.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332361.htm

将大脑免疫细胞转化为神经元有助于中风后的康复

将大脑免疫细胞转化为神经元有助于中风后的康复中风或其他脑血管疾病导致脑部血流不畅后，神经元要么受损，要么死亡，造成特有的生理和心理缺陷。现在，日本九州大学的研究人员将大脑的主要免疫细胞小胶质细胞转化为神经元，从而恢复了受中风影响的小鼠的运动功能。该研究的通讯作者中岛健一说："当我们被割伤或骨折时，我们的皮肤和骨骼细胞可以复制，从而治愈我们的身体。但我们大脑中的神经元却不容易再生，因此损伤往往是永久性的。因此，我们需要找到新的方法来安置失去的神经元。"研究人员从之前的研究中得知，在健康小鼠的大脑中，小胶质细胞可以被诱导发育成神经元。中风后，负责清除受损或死亡脑细胞的小胶质细胞向受伤部位移动并迅速复制。该研究的第一作者入江隆说："小胶质细胞数量丰富，而且正好位于我们需要它们的地方，因此它们是理想的转化目标。"研究人员通过暂时阻断右侧大脑中动脉诱导小鼠中风，大脑中动脉是大脑中的主要血管，通常与人类中风有关。一周后，研究人员观察到小鼠的运动功能出现障碍，纹状体中的神经元明显减少，而纹状体是大脑中参与决策、行动规划和运动控制的区域。他们使用慢病毒--一种用作病毒载体的亚类逆转录病毒--将DNA插入中风损伤部位的小胶质细胞。DNA中含有产生NeuroD1的指令，NeuroD1是一种诱导神经元转换的蛋白质。在随后的几周里，这些细胞发育成了神经元。在小胶质细胞中产生NeuroD1蛋白可诱导它们发育成神经元（红色），减少神经元缺失区域（暗斑）。DNA植入三周后，小鼠的运动功能得到改善。到八周时，新诱导的神经元已成功融入大脑回路。当研究人员移除新神经元时，运动功能的改善消失了，这证实了新神经元对小鼠的康复做出了直接贡献。中岛说："这些结果很有希望。下一步是测试NeuroD1是否也能有效地将人类小胶质细胞转化为神经元，并确认我们将基因插入小胶质细胞的方法是安全的。"由于小鼠是在中风后的急性期接受治疗的，此时小胶质细胞已经迁移到损伤部位，因此研究人员下一步计划观察他们是否能在后期阶段让小鼠产生康复效果。该研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1391667.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1391667.htm

MIT研究人员发现40赫兹的振动可减轻阿尔茨海默病的症状

MIT研究人员发现40赫兹的振动可减轻阿尔茨海默病的症状有证据表明，对40赫兹伽马频率的大脑节奏进行非侵入性感官刺激可以减少阿尔茨海默病的病理和症状，多个研究小组已经在小鼠和人类身上证明了这一点，现在又扩展到了触觉刺激。麻省理工学院科学家的一项新研究显示，阿尔茨海默氏症模型小鼠每天接触40赫兹振动一小时，持续数周，与未接受治疗的对照组相比，大脑健康和运动功能得到改善。麻省理工学院的研究小组并不是第一个表明伽马频率的触觉刺激可以影响大脑活动和改善运动功能的研究，但他们是第一个表明这种刺激还可以降低阿尔茨海默氏症标志性蛋白磷酸化tau的水平，使神经元不至于死亡或失去突触回路连接，并减少神经DNA的损伤。该研究的通讯作者、麻省理工学院Picower学习与记忆研究所和老龄化大脑计划主任、脑与认知科学系（BCS）Picower教授蔡丽慧说："这项工作展示了我们可以用来增加大脑中伽马功率的第三种感官模式。我们非常高兴地看到40赫兹的触觉刺激有利于运动能力，这一点在其他方式中还没有显示出来。观察触觉刺激是否能使运动功能受损的人类受试者受益，这将是非常有趣的。"论文中一个放大的细节显示，在接受40赫兹触觉刺激的TauP301S模型小鼠中，初级体感皮质神经元的磷酸化tau（品红色）减少了（右）。左边是未经处理的对照组的图像。资料来源：TsaiLab/MITPicowerInstituteHo-JunSuk、NicoleBuie、GuojieXu和AritBanerjee是《老龄化神经科学前沿》中这项研究的主要作者，麻省理工学院Y.EvaTan神经技术教授EdBoyden是该论文的共同第一作者。博伊登是皮克沃研究所的附属成员，也被任命为BCS以及生物工程系和媒体艺术与科学系、麦戈文大脑研究所和K.LisaYangCenerforBionics的成员。在2016年开始的一系列论文中，由Tsai实验室领导的合作已经证明，光的闪烁和/或40赫兹的声音刺激（这项技术被称为GENUS，即使用感官刺激的伽马调控），可以降低淀粉样蛋白-β和tau蛋白的水平，防止神经元死亡，保存突触，甚至在各种阿尔茨海默病小鼠模型中维持学习和记忆。最近，在试点临床研究中，该团队表明，40赫兹的光和声刺激是安全的，并成功地增加了大脑活动和连接性，并似乎在一小批患有早期阿尔茨海默病的人类志愿者中产生了明显的临床效益。其他小组已经复制并证实了40赫兹感官刺激的健康益处，麻省理工学院的一家衍生公司CognitoTherapeutics已经启动了光和声刺激作为阿尔茨海默氏症治疗的第三阶段临床试验。这项新研究测试了全身40赫兹触觉刺激是否在两种常用的阿尔茨海默氏症神经变性小鼠模型中产生了有意义的益处，即TauP301S小鼠和CK-p25小鼠，前者再现了该疾病的tau病理学，后者再现了人类疾病中的突触损失和DNA损伤。研究小组重点分析了大脑的两个区域：处理触觉的初级体感皮层（SSp），以及大脑产生身体运动指令的初级运动皮层（MOp）。为了产生振动刺激，研究人员将小鼠笼子放在播放40赫兹声音的扬声器上，使笼子振动。未受刺激的对照组小鼠被关在同一房间的笼子里，这样所有的小鼠都能听到相同的40赫兹声音。因此，在受刺激小鼠和对照小鼠之间测得的差异是通过增加触觉刺激来实现的。首先，研究人员证实，40赫兹的振动使健康（即非阿尔茨海默氏症）小鼠的大脑神经活动发生了变化。通过c-fos蛋白的表达来衡量，SSp的活动增加了2倍，MOp的活动增加了3倍多，后者的增加具有统计学意义。研究人员知道40赫兹的触觉刺激可以增加神经活动后，他们评估了这两种小鼠模型对疾病的影响。为了确保男女都有代表，研究小组使用了雄性P301S小鼠和雌性CK-p25小鼠。与未受刺激的对照组相比，受刺激三周的P301S小鼠在两个脑区都显示出神经元的显著保留。受刺激的小鼠还显示出SSp中tau的两项指标明显减少，并在MOp中表现出类似的趋势。CK-p25小鼠接受了六周的振动刺激。与未受振动的对照组小鼠相比，这些小鼠在两个脑区都显示出较高的突触蛋白标记物水平。他们还显示出DNA损伤水平的降低。最后，研究小组评估了接触振动的小鼠与未接触的小鼠的运动能力。他们发现，两种小鼠模型都能够在一个旋转杆上停留的时间明显更长。P301S小鼠挂在铁丝网上的时间也明显长于对照组小鼠，而CK-p25小鼠显示了一个积极的趋势，尽管并不显著。作者总结说："目前的研究以及我们以前使用视觉或听觉GENUS的研究表明，有可能使用非侵入性的感官刺激作为一种新的治疗策略，以改善神经退行性疾病的病理状况并提高行为表现，"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1360809.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1360809.htm

研究：深度睡眠或缓解阿尔茨海默病导致的记忆丧失

研究：深度睡眠或缓解阿尔茨海默病导致的记忆丧失美国一项新研究发现，深度睡眠能防止阿尔茨海默病相关蛋白质损害大脑，可能有助缓解病情导致的记忆丧失。新华社报道，深度睡眠，又称非快速眼动慢波睡眠。此前一些研究显示，深度睡眠对健康成年人的学习和记忆能力有益。阿尔茨海默病病理指标相同的患者，认知能力受损的程度可以相差很大，深度睡眠有可能是大脑对抗损伤的机制之一。美国加利福尼亚大学伯克利分校的研究人员在新一期英国《BMC医学》杂志上发表论文说，他们的新试验为上述理论提供了佐证。研究人员在论文中说，共62名健康老年人参与了这项研究，他们都没有痴呆症状，但一部分人脑部存在明显的β淀粉样蛋白沉积。这种沉积被认为是阿尔茨海默病的关键因素，会引发脑部一系列异常反应，导致神经元受损。研究人员监测受试者睡眠过程中的脑波，并在他们睡醒后进行记忆测试。结果发现，对于脑部存在β淀粉样蛋白沉积的受试者，深度睡眠时间较长的人测试成绩更好；如果脑部没有这种蛋白沉积，深度睡眠时间就对成绩没有影响。教育、运动、社交等途径积累的“认知储备”可帮助大脑对抗损伤，保持认知能力，但对阿尔茨海默病患者来说，大多数认知储备因素很难改变，缺乏干预空间。研究人员认为，深度睡眠是一个相对容易干预的因素，新发现意味着改善睡眠就有可能缓解病情。

麻省理工学院神经科学家发现逆转阿尔茨海默病的方法

麻省理工学院神经科学家发现逆转阿尔茨海默病的方法麻省理工学院Picower学习和记忆研究所所长、该研究的资深作者Li-HueiTsai说："我们发现，这种肽的效果非常显著。我们看到了在减少神经变性和神经炎症反应方面的奇妙效果，甚至还能挽救行为缺陷。"随着进一步的测试，研究人员希望该肽最终能被用作治疗阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症患者，这些患者有CDK5过度活化。该肽不会干扰CDK1，这是一种与CDK5结构相似的基本酶，而且它与其他用于临床的肽类药物大小相似。Picower研究所的研究科学家Ping-ChiehPao是该论文的主要作者，该论文于4月12日发表在《美国国家科学院院刊》上。在用新肽治疗的小鼠的大脑中（右面两个面板），右上方看到的Tau蛋白（被染成紫色）少了很多。左边的图像显示了用该肽的杂乱版本治疗的小鼠的神经元。在底部的两个面板中，细胞核中的DNA被染成蓝色，显示Tau水平的变化不是由细胞群的显著变化引起的。Tsai在其职业生涯早期就一直在研究CDK5在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的作用。作为一名博士后，她发现并克隆了CDK5基因，该基因编码了一种被称为细胞周期蛋白依赖性激酶的酶。其他大多数细胞周期蛋白依赖性激酶都参与控制细胞分裂，但CDK5却不是。相反，它在中枢神经系统的发展中起着重要作用，也有助于调节突触功能。CDK5被一个与之相互作用的较小的蛋白质激活，该蛋白质被称为P35。当P35与CDK5结合时，该酶的结构发生变化，使其能够磷酸化--在其目标上添加一个磷酸盐分子。然而，在阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病中，P35被裂解成一个较小的蛋白质，称为P25，它也能与CDK5结合，但比P35的半衰期更长。当与P25结合时，CDK5在细胞中变得更加活跃。P25还允许CDK5对其通常目标以外的分子进行磷酸化，包括Tau蛋白。过度磷酸化的Tau蛋白形成神经纤维缠结，这是阿尔茨海默病的特征之一。在以前的工作中，Tsai的实验室已经表明，转基因小鼠被设计为表达P25，会出现严重的神经变性。在人类中，P25与几种疾病有关，不仅包括阿尔茨海默氏症，还包括帕金森病和额颞叶痴呆症。制药公司曾试图用小分子药物来靶向P25，但这些药物往往会产生副作用，因为它们也会干扰其他细胞周期蛋白依赖性激酶，所以没有一种药物在病人身上进行测试。麻省理工学院的团队决定采取一种不同的方法来靶向P25，即使用一种肽而不是小分子药物。他们设计的肽的序列与CDK5的一段称为T环的序列相同，这是CDK5与P25结合的关键结构。整个多肽只有12个氨基酸长--比大多数现有的多肽药物略长，后者是5到10个氨基酸长。Tsai说："从肽类药物的角度来看，通常越小越好。"我们的多肽几乎在这个理想的分子大小之内。"戏剧性的效果在实验室培养皿中的神经元测试中，研究人员发现，用该肽治疗导致CDK5活性的适度降低。这些测试还表明，该肽并不抑制正常的CDK5-P35复合物，也不影响其他细胞周期蛋白依赖性激酶。当研究人员在CDK5过度活跃的阿尔茨海默病小鼠模型中测试该肽时，他们看到了无数的有益影响，包括减少DNA损伤、神经炎症和神经元损失。这些效果在小鼠研究中比在培养细胞的测试中要明显得多。肽治疗还在不同的阿尔茨海默氏症小鼠模型中产生了巨大的改善，该模型有一个导致神经纤维缠结的Tau蛋白突变形式。治疗后，这些小鼠显示Tau病症和神经元损失都有所减少。除了大脑中的这些影响外，研究人员还观察到行为上的改善。在一项需要学习浏览水迷宫的任务中，用该肽治疗的小鼠比用对照肽（用于抑制CDK5-P25的多肽的干扰版本）治疗的小鼠表现得更好，水迷宫依赖于空间记忆。在这些小鼠研究中，研究人员注射了该肽，并发现它能够穿过血脑屏障，到达海马体和大脑其他部位的神经元。研究人员还分析了用该肽治疗后小鼠神经元中发生的基因表达变化。他们观察到的变化包括大约20个基因的表达增加，这些基因通常由一个叫做MEF2的基因调节器家族激活。Tsai的实验室之前已经表明，MEF2激活的这些基因可以赋予有Tau缠结的人的大脑对认知障碍的恢复力，她假设这种肽治疗可能有类似的效果。斯克里普斯研究中心的神经科学教授斯图尔特-利普顿（StuartLipton）说："如果证明这种肽抑制剂对目标有选择性，并且相对没有临床副作用，那么最终可能会导致对神经退行性疾病的新的治疗，范围包括阿尔茨海默病、前颞叶痴呆症和帕金森病。"Tsai现在计划在其他涉及P25相关神经退行性疾病的小鼠模型中做进一步研究，如额颞叶痴呆症、HIV诱导的痴呆症和糖尿病相关的认知障碍。她说："很难准确地说哪种疾病会最受益，所以我认为还需要做更多的工作。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1354615.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1354615.htm